专利名称:口服药用组合物的制造方法
本发明涉及含鹅胆酸或脱氧胆酸，或者这两种酸的盐的口服药用组合物。其任意一种可单独使用或与增效剂如甘油酯结合使用，以提高治疗物质在胃肠道中的吸收。
通常，在几种不同的施用药物方法中选用一种来施用治疗物质，主要是口服、经肠道和非肠道给药。理想的是根据需要可按上述任意一种形式给药。然而，实际上许多药物包括一些抗菌素，不易或不完全被胃肠道吸收，在多数场合下，这些药物以口服剂量形式会严重限制或不能发挥其疗效。就某些治疗物质来说，如用于治疗粘膜炎的硫药物，吸收差可能是其优点，因为延长了药物在炎症表面组织的作用时间。但是对于多数抗菌素和其它药物来说，通过胃或肠吸收进入血液是所要求的性能，在某些情况下，如从片剂、丸剂或胶囊给药，提供了更大的方便和生理优点。
本发明从一个方面提供了口服药用组合物，包括(a)有疗效的物质，在有效量的吸收促进剂(b)的参加下改进其生物利用度，(b)选自鹅胆酸、脱氧胆酸和其药物上可接受的盐类的药剂之其中一种或几种的吸收促进剂(ⅰ)，它可单独使用或与(ⅱ)一起使用，(ⅱ)是组分(b)(ⅰ)的一种增效剂，以及(c)用于这些组分的药物上可接受的赋形剂。
作为本发明组合物中组分(b)(ⅱ)使用的组分(b)(ⅰ)的增效剂，一般是脂肪酸的酯，包括但不限于甘油和蔗糖酯。组分(b)(ⅱ)最好是中链的酯，例如C至C的脂肪酸。尤其有利于本发明的是单酯、双酯和三酯，如中链脂肪酸的甘油酯。
本发明的另一方面是治疗方法，包括给热血动物口服上述容易吸收的有效量的药用组合物。
根据以下更充分的研究，本发明可用于有疗效的广谱物质，这类药物通常不经口服给药，因为胃肠道吸收不良，也可用作通常的口服治疗物质，但是为此则要求改进口服效能。值得一提的是称作β-内酰胺抗菌素的这一族或类的物质，实施例中采用大量这类抗菌素来说明本发明的实际意义。胰岛素也作为说明的例证。
使用标准的或常规的方法和技术，本发明的组合物可制成固体、半固体或液体等各种口服剂量的任意形式，如丸剂、片剂、胶囊、粉剂、颗粒或小珠粒。
还可根据治疗要求配制本组合物，或为在胃肠道早释或缓释而改进口服剂量形式。举例来说，如果要求有效组分在肠的上部或下部释放，而不是在胃内释放，则本组合物可以用丸剂、片剂、胶囊或其它适宜的任何输送系统形式给药。
为此考虑将所述的吸收促进剂用于本发明的各种治疗物质，一般用于在这些吸收促进剂的存在下口服更有效的任意的治疗物质。可用于本发明实施的治疗物质可选自如类视色素、肽、多肽、无机营养物(例如铁、钙、钾、锌等的盐类)、蛋白质(例如胰岛素)、抗菌素(尤其是β-内酰胺)和维生素。
用作本发明实施的治疗物质中最佳物质是β-内酰胺抗菌素、特别是具有中心结构的β-内酰胺环的化合物，这种结构为
可以在其环的各种位置上被取代和/或与本身可被取代或未被取代的其他环系统稠合。已知β-内酰胺抗菌素的某些实例包括青霉素、头孢霉素和单环β-内酰胺。
尤其优良的β-内酰胺抗菌素是下述通式的那些化合物，
式中R1是氢或任选地被取代的烷基，R2是SO-3M+，其中M+是质子或阳离子，R3是酰氨基或羟烷基，或R1和R2与β-内酰胺(氮杂环丁酮)环结合在一起成为
式中X是S、O、SO、SO2或CH2，Y是
其中带-COOE基团的碳原子与β-内酰胺环的氮原子结合，Z是氢、卤素、烷氧基或CH2-T，T表示氢、烷基-COO-、吡啶鎓、羧酰氨吡啶鎓、氨基吡啶鎓、氨基甲酰基氧、叠氮基、氰基、羟基、可以被取代的-S-苯基或-S-het基，het是任选地被取代的五元或六元杂环，E是氢、药物上可用的酯基或生成盐的阳离子。
特别好的β-内酰胺抗菌素及其在药物上可接受的盐类、酯类和水合物包括头孢三嗪噻肟(ceftriaxone)，在美国专利4，327，210号中举例说明的一种头孢菌素;carumonam，在欧洲专利EP73063号中举例说明的一种单环β-内酰胺;氧哌嗪青霉素(Piperacillin)，在美国专利4，122，090号中举例说明的一种青霉素;头孢羟唑(Cefamandol)，在美国专利3，641，021号中举例说明的一种头孢菌素;磺唑氨苄青霉素(mezlocillin)，在美国专利3，974，142号中举例说明的一种青霉素;头孢唑啉，在美国专利3，516，997中举例说明的一种头孢菌素。本文把上述所有公开内容包括进去作为参考，还包括头孢噻吩(cefoxitin)、amdinocillin、羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)、aztreonam、头孢氨噻(cefotaxlme)、头孢氨噻肟唑(cefmenoxine)、氨苄青霉素、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢磺吡苄(cefsulodine)和沙纳霉素(thienamycin)。所有上述抗菌素在现有技术中都是已知的。
用于本发明的主要吸收促进剂是所提到的鹅胆酸或脱氧胆酸，或这些酸在药物上可接受的优选的盐。这些酸是容易得到的物料。可通过该两种酸与具有在药理学上无毒的碱以及药物上可接受的阳离子起反应来制备这些盐。通常，能与羧酸生成盐的任何碱在被热血动物吸收时，其药物性能不会产生不利的生理作用的，都被认为是在本发明范围内的。具体说来，这些适宜的碱包括碱金属和碱土金属氢氧化物，或碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾等等;氨;伯胺、仲胺和叔胺，例如单烷基胺、二烷基胺、三烷基胺;含氮杂环胺，如哌啶;以及碱性氨基酸，例如赖氨酸等。如此生成的药物上可接受的盐与相应的鹅胆酸或脱氧胆酸有相当的功能，对于应用于治疗的盐的范围，熟悉本领域的人会理解，限制本发明所包括的各种盐的标准，仅仅在用于生成盐的碱是没有毒性并在生理上和药物上是可以接受的。
上述促进剂最好与能更进一步协同促进吸收的另一种促进剂共同使用(虽非必需)，并且最好是C8至C12脂肪酸的单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，或者两种或多种这种甘油酯的混合物。其中最好的是含较多数量的即多于50%(重量)C8至C12饱和脂肪酸的单酸甘油酯和较少数量的C8至C12饱和脂肪酸的甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。合适的材料可从美国俄亥俄州哥伦比stokely-Van Camp公司买到，商品名称为“CAPMUL”的产品系列。
组合物中吸收促进剂(b)(ⅰ)和(b)(ⅱ)所要求的有效量的变化取决于这样一些因素，即如所采用的具体治疗物质、病情严重程度及接受治疗者的年令等等，这些都是熟练的专业人员所理解的。
一般来说，对于口服抗菌素组合物，每单位组合物剂量所用的每种吸收促进剂，择优用约5至1000毫克，尤以约50至500毫克为佳。这些组合物每单位剂量一般含β-内酰胺抗菌素的量约为25至2500毫克，更常用约100至1500毫克。
根据本发明，含胰岛素的口服组合物，在每单位剂量中，一般在采用每一吸收促进剂约5至1000毫克，尤常用约50至500毫克时，胰岛素的用量约0.1至20000单位，但更常用的约为1至100单位。
本文所用的“单位剂量”，在通常意义下指的是对患者以上述规定量的药物单独应用或服用。
可溶解或易分散上述组分的任何在药物上可接受的固体、半固体或液体载体都可作为赋形剂。例如可可奶油、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和Suppocire
半合成碱(Gattefosse Corp.，Elmsford，NY)。有利于这种用途的是C12至C18天然饱和脂肪酸的甘油三酯混合物，最好是具有偶数碳原子(C12、C14、C16等)的植物脂肪酸。尤其适宜的是具有商名为“WITEPSOL”的DynamitNobel的药物碱，它的一些适用的实例列举如下WITEPSOL E75(熔点 37-39℃，OH 值 220-230)WITEPSOL E76(熔点 37-39℃，OH 值 30-40)WITEPSOL E79(熔点 36-38℃，OH 值 25-35)WITEPSOL E85(熔点 42-44℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H5(熔点 34-36℃，OH 峰值 5)WITEPSOL H12(熔点 32-33.5℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H15(熔点 33.5-35.5℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H19(熔点 33.5℃，OH 值 20-30)WITEPSOL S52(熔点 32-33.5℃，OH 值 50-65)WITEPSOL S55(熔点 33.5-35.5℃，OH 值 50-65)WITEPSOL S58(熔点 32-33.5℃，OH 值 60-70)WITESPOL W25(熔点 33.5-35.5℃，OH 值 20-30)WITESPOL W31(熔点 35-37℃，OH 值 25-35)WITESPOL W35(熔点 33.5-35.5℃，OH 值 40-50)WITEPSOL W45(熔点 33.5-35.5℃，OH 值 40-50)通常用于药物载体材料的组分(C)的常规量，是在该用量范围内能合理地和安全地用药。
在极其详细地叙述本发明β-内酰胺抗菌素的同时，还着重考虑本发明对其它治疗上有用物质的使用，无论它们是天然产生的或是半合成或全合成的。因此如本文所表达和证明的，依靠所述的本发明的方法，可促进生物相容蛋白质的胰岛素的胃肠吸收，而在通常情况下，胰岛素只是非肠道使用才能得到令人满意的效果。
治疗物质如β-内酰胺抗菌素和一种或两种吸收促进剂共同使用的较好方法是以包有肠溶衣体的形式，即作为包有肠溶衣的固体剂量形式。赋形剂可以固体形式或液体形式并可充填在硬壳胶囊或软壳胶囊中，或者液体赋形剂吸附在适宜的载体上，制成不流动的粉末，然后充填在胶囊中，另外可压成丸剂和片剂。其它剂量形式包括无肠溶衣包裹的输送体系，即胶囊或片剂，其中抗菌素和吸收促进剂是本身包有肠溶衣的，如以微胶囊小珠形式，装在硬壳或软壳胶囊中，或者压成片剂。另外可能的剂量形式包括有抗菌素或其它治疗物质或者与吸收促进剂混合的药物的肠溶包衣的微胶囊或小珠形式，而在后面这种吸收促进剂可包在肠溶衣胶囊或无肠溶衣胶囊中。
在上述方法中肠溶衣材料的使用是为了使β-内酰胺抗菌素或其它易敏治疗物质不受胃液的影响，从而使治疗物质和吸收促进剂输送到肠内而达到最佳状态。
用已知的美国专利的方法可测定具体的肠溶衣材料的效能。仅作为例示，适宜用于本发明的用途的肠溶衣材料包括如下乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯;
聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯;
甲基丙烯酸;
甲基丙烯酸酯类;
按熟悉本领域的专业人员已知的方法(其中一些在下文进一步说明)，这些肠溶衣材料可与或不与成型剂一起使用，成型剂例如有乙酰甘油酯或邻苯二甲酸二乙基酯。
所用肠溶衣的百分比通常以胶囊或片剂的总重量计，约为1至10%(重量)或更多，约2至8%(重量)则最理想。适宜的肠溶衣配方的实例如下所述。
肠溶衣配方组分 %重量/重量溶液A羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP) 5.0甘油三乙酸酯 0.5二氯甲烷 47.25变性酒精 47.25
溶液BHPMCP 10.0二氧化钛 0.2二甲基聚硅氧烷 0.05丙酮 44.875变性酒精 44.875溶液C乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP) 8.5邻苯二甲酸二乙酯 1.5二氧化钛 0.2丙酮 44.9变性酒精 44.9溶液D聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯 5.0乙酰甘油酯 0.8二氯甲烷 47.1变性酒精 47.1溶液E甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯 8.0(Eudragit S or L，Rohm Pharma，GMBH，Wetterstadt，West Germany)丙酮 46.0无水酒精 46.0成型剂 适量此外本发明组合物可配制成含有常用量的添加剂或补充组分，它们可选自药物组合物的常规材料。实例包括增稠剂，如硅酸(例如商品名“Aerosil”的产品);皂土类;胶态白土;羧甲基纤维素;改性蒙脱土，如蒙脱土的烷基铵盐(例如称作“Bentone”的商品);有机增稠剂和结构成型剂，如饱和的高级脂肪酸和含12至20个碳原子的醇(例如硬脂酸或棕榈酸，或者硬脂醇或十六烷醇);蜡;鲸蜡;饱和或不饱和高脂肪酸的单酸甘油酯，如硬脂酸、棕榈酸或油酸;胶凝剂，如硬脂酸铝;分散剂，如阴离子、非离子或阳离子表面活化剂;乳化剂，如卵磷脂等。
本组合物还可含药物上可接受的辅药，例如用于压片的粘合剂或润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂、防腐剂、着色剂和缓冲剂，可选自为此用途的已知材料。
利用体内试验测定本发明口服药物制剂的吸收增量。
首先，体内试验方案如下接受试验的两类对象(人和鼠)，都采用口服和经肠给药的方式施以β-内酰胺抗菌素。对于口服，用蒸馏水或赋形剂如Witepsol H15单独制备或与CAPMUL MCM90和吸收促进剂一起制备该抗菌素，所述吸收促进剂如鹅胆酸钠(NaCDC)或其酸形式即鹅胆酸，或脱氧胆酸钠(NaDC)或其酸形式即脱氧胆酸。以同样方法制备该肠溶抗菌素，该混合物溶于十二指肠区。
按这些方式给药后，从人手臂和鼠尾脉抽血，并且立即离心测定用各种配方制备的抗菌素血浆含量，在Nunc平板上用生物检定法分析鼠的含抗菌素血样，用盐水洗涤在抗菌素琼脂＃1斜面上生长过夜的大肠杆菌(E.Coli)1346，得到Bausch和Lomb Spectronic 20(650毫微米)上测得带有90%透射比的悬浮液，将16毫升生成的悬浮液加到600毫升熔化的抗菌素琼脂＃1中，将200毫升接种琼脂注入每个Nunc平板(243×243×18毫米)，将琼脂井穿孔后，从琼脂板中除去，因此可将20微升样品加入每个井中。就头孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)来说，在测定前先用乙腈将样品脱朊。
由I.H.Patel等人在Chemotherapy 27期(增刊1)47-56(1981)49页“人体中头孢三嗪噻肟的静脉多剂量药物动力学”中介绍了用高效液相色谱分析法分析人体中含抗菌素血样。本文参考了该篇文献。
根据抗菌素在水中的规定剂量或者与结合使用的促进剂一起，每毫升血中含微克抗菌素的数据和人与鼠中百分生物利用度表示列于下表(表1)。
该表说明当这些抗菌素是在鹅胆酸钠中而不是在水中制备时，可得到非常高含量的头孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)、头孢羟唑(Cefamandole)、Carumonam、amdinocillin羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)和沙纳霉素(thienamycin)，如表所示，由于使用脱氧胆酸钠增加了头孢三嗪噻肟的含量。该表还说明通过使用CAPMUL MCM90协同地促进头孢三嗪噻肟的吸收。
表1血中抗菌素含量编号 配方 对象 生物利用度 头孢三嗪噻肟峰值(微克/毫升)1)＊头孢三嗪噻肟(1.5克) 人 小于1 1.55(Ceftriaxone)Witepsol H15(2.95克)2)头孢三嗪噻肟(1.5克) 人 约5 10.7(Ceftriaxone)WaCDC (2.95克)Witepsol H15(2.95克)3)头孢三嗪噻肟(1.0克) 人 约10 12.8(Ceftriaxone)NaCDC (0.25克)CAPMUL MCM 90(0.75克)Witepsol H15(1.8克)
4)＊头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 3.4 2.0(Ceftriaxone)水 (0.5毫升)5)头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 28.1 23.5(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)6)＊头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 4.5 2.5(Ceftriaxone)Witepsol H15(14毫克)7)头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 28.0 27.0(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)Witepsol H15(11.5毫克)8)头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 4.5 5.6(Ceftriaxone)CAPMUL MCM 90(10微升)水 (0.5毫升)9)头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 43.0 46.0(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)CAPMUL MCM 90(10微升)水 (0.5毫升)10)头孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 23.7 22.7(Ceftriaxone)NaDC (2.5毫克)
水 (0.5毫升)11)＊头孢羟唑 (5毫克) 鼠 7.0 1.3(Cefamandole)水 (0.5毫升)12)头孢羟唑 (5毫克) 鼠 39.5 11.3(Cefamandole)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)13)＊Carumonam (5毫克) 鼠 0.0 0.0水 (0.5毫升)14)Carumonam (5毫克) 鼠 15.9 2.0NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)15)＊Amdinocillin(5毫克) 鼠 6.0 0.7水 (0.5毫升)16)Amdinocillin(5毫克) 鼠 37.0 6.8NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)17)＊羟羧氧酰胺菌素(5毫克) 鼠 0.0 0.0(Moxalactam)水 (0.5毫升)18)羟羧氧酰胺菌素(5毫克) 鼠 16.2 3.7(Moxalactam)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)19)＊沙纳霉素 (5毫克) 鼠 0.0 0.0
(Thienamycin)水 (0.5毫升)20)沙纳霉素 (5毫克) 鼠 100.0 52.0(Thienamycin)NaCDC (10.0毫克)水 (0.5毫升)＊对照或比较配方。
此外，利用体内试验测定对根据本发明的口服胰岛素配方的促进吸收。
在本试验方案中，使鼠禁食过夜，麻醉，通过将药注射到十二脂肠内而进行内部施药。在不同的时间间隔通过尾部采血，将血样收集在化学预处理纸(Chemistrip bg，Boehringer Mannheim Diagnostics，Inc.，Baltimore，MD)上，在Accucheck bg血糖探测器(Biodynamics，Baltimore，MD)上读取测定的葡萄糖含量。
施以下列配方胰岛素配方1)水 0.5毫升胰岛素 0单位NaCDC 0毫克2)水 0.5毫升胰岛素 10单位NaCDC 0毫克3)水 0.5毫升胰岛素 10单位NaCDC 2.5毫克4)水 0.5毫升胰岛素 20单位NaCDC 0毫克5)水 0.5毫升胰岛素 20单位NaCDC 2.5毫克在不同时间间隔，按照在水中10或20单位剂量的胰岛素或者与结合使用的促进剂一起得到的鼠的血糖数据〔毫克/分升(毫克%)〕列于下表。
显然，配方中鹅胆酸钠(NaCDC)的存在，导致明显的暂时低血糖，说明由于NaCDC的引入促进胰岛素的吸收。血糖含量随麻醉和外科手术的影响，可期望开始增长。
表2胰岛素在有与没有促进剂存在时对血糖影响(老鼠)的一览表血糖含量，毫克/分升配方No.1 No.2 No.3 No.4 No.5(H2O) 胰岛素10 胰岛素10 胰岛素20 胰岛素20时间(分) +NaCDC +NaCDC在麻醉时 67.5 74.0 74.0 82.5 73.5在注射时 99.0 95.3 106.0 117.0 115.015 83.2 83.0 84.6 94.5 73.030 77.5 80.5 52.0 95.0 47.060 73.0 81.8 57.0 90.0 38.590 81.0 72.5 68.0 80.3 43.8120 71.0 65.5 64.6 82.5 43.5150 69.5 73.0 76.0 92.8 67.8
在上述试验中，药物溶液的制备是通过在室温下随着搅拌将药物溶解于蒸馏水。如果有促进剂，则加入细粒状促进剂，缓慢地连续搅拌至形成极细颗粒的悬浮液。
下文是将本发明口服药物组合物制成软胶囊颗粒状的方法。
分批处理法-软凝胶胶囊(10，000单位)室温下在旋转混合器中掺合10，000克头孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)和2，500克脱氧胆酸钠，在不锈钢分离器和40-50℃温度条件下将17，500克Witepsol H15缓慢加热熔化，将头孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)和脱氧胆酸钠的混合物慢慢地加到熔化的Witepsol中，充分混合成均匀的分散相。把7500克Copmul MCM 90加到这种分散相中，充分混合而形成均匀相，除去生成的分散相中气体，然后升温至400℃，用标准的软胶囊包复机，将分散体分装在10000颗软胶囊中。在一合适的干燥周期后，这些胶囊可用如上所述的标准方法进行肠溶衣包复。
现在说明各种抗菌素和胰岛素的各种具体配方。
实施例1毫克/单位剂量组分 25毫克 500毫克 1000毫克药物，例如头孢三嗪噻肟，(Ceftriaxone)头孢羟唑，头孢唑啉，(Cefamandol)，(Cefazolin)头霉噻吩，Carnmonam，(Cefoxitin)Aztreonam，Amdinocillin羟羧氧酰胺菌素，
(Moxalactam)头孢氨噻，氧哌嗪青霉素，(Cefotaxime)(Piperacillin)磺唑氨苄青霉素，(Mezclocillin)(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基-亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐头孢氨噻肟唑，头孢哌酮，(Cefmenoxime)(Cefoperazone)头孢磺吡苄，沙纳霉素 25毫克 500毫克 1000毫克(Cefsulodine)(Thienamycin)鹅胆酸钠 250毫克 250毫克 250毫克Witepsol H15，适量，加至 1000毫克 2000毫克 3000毫克总量 1000毫克 2000毫克 3000毫克下述实施例说明本发明的口服剂量形式，其中将两种吸收促进添加剂结合使用。在这些情况下，Capmul MCM 90是含约90%单酸甘油酯的C-C饱和脂肪酸甘油酯的混合物。
实施例2毫克/单位剂量组分 25毫克 500毫克 1000毫克药物，例如
头孢三嗪噻肟，(Ceftriaxone)头孢羟唑，头孢唑啉，(Cefamandol)，(Cefazolin)头霉噻吩，Carumonam，(Cefoxitin)Aztreonam，Amdinocillin羟羧氧酰胺菌素，(Moxalactam)头孢氨噻，氧哌嗪青霉素，(Cefotaxime)(Piperacillin)磺唑氨苄青霉素，(Mezclocillin)(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基-亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸钠盐头孢氨噻肟唑，头孢哌酮，(Cefmenoxime)(Cefoperazone)头孢磺吡苄，沙纳霉素 25毫克 500毫克 1000毫克(Cefsulodine)(Thienamycin)鹅胆酸钠 250毫克 250毫克 250毫克Capmul MCM 90 750毫克 750毫克 750毫克
Witepsol H15，适量，加至 2000毫克 3000毫克 4000毫克总量 2000毫克 3000毫克 4000毫克
权利要求
1.一种口服药用组合物的制造方法，包括组分(a)有疗效的物质，在有吸收促进剂参加下改进其生物利用度，(b)有效量的吸收促进剂，该促进剂包括(i)选自鹅胆酸、脱氧胆酸和这些酸在药物上可接受的盐类的第一种组份，单独使用或与(ii)结合使用，(ii)与(b)(i)结合更进一步协同改进吸收的第二种组分，以及(c)一种用于(a)和(b)的药物上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求
1的方法，其中组合物的形式是固体、半固体或液体。
3.根据权利要求
2的方法，其中组合物是带有或不带肠溶衣的固体。
4.根据权利要求
1的方法，其中有疗效物质选自抗菌素，类视色素、肽、多肽、蛋白质、维生素和无机营养物。
5.根据权利要求
4的方法，其中有疗效物质是β-内酰胺抗菌素。
6.根据权利要求
5的方法，其中β-内酰胺抗菌素选自头孢三嗪噻肟(ceftriaxone)、头孢羟唑(cefamandol)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢噻吩(cefoxitin)、carumonam、aztreonam、amdinocillin、羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)、头孢氨噻(cefotaxime)、氧哌嗪青霉素(piperacillin)、磺唑氨苄青霉素(mezlocillin)、头孢氨噻肟唑(cefmenoxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢磺吡苄(cefsulodine)和沙纳霉素(thienamycin)。
7.根据权利要求
1的方法，其中有疗效的物质是蛋白质。
8.根据权利要求
7的方法，其中有疗效的物质是胰岛素。
9.根据权利要求
1的方法，其中组分(b)(ⅰ)是鹅胆酸的盐。
10.根据权利要求
9的方法，其中组分(b)(ⅰ)是鹅胆酸钠。
11.根据权利要求
1的方法，其中组分(b)(ⅰ)是脱氧胆酸的盐。
12.根据权利要求
11的方法，其中组分(b)(ⅰ)是脱氧胆酸钠。
13.根据权利要求
1的方法，其中组分(b)(ⅰ)是脂肪酸的酯。
14.根据权利要求
13的方法，其中组分(b)(ⅱ)是甘油酯或蔗糖酯。
15.根据权利要求
14的方法，其中组分(b)(ⅱ)是中链脂肪酸的单酸甘油酯，或甘油二酯或甘油三酯，或是上述任意的两种或多种化合物的混合物。
16.根据权利要求
15的方法，其中吸收促进剂包括脱氧胆酸钠和C8-C10脂肪酸的甘油酯。
17.基本上如上文所述的本发明。
专利摘要
本文介绍了一种口服剂量形式，包括如抗菌素或胰岛素的治疗物质、用以改进治疗物质生物利用度的吸收促进剂和药物赋形剂。通过所述药物与鹅胆酸或脱氧胆酸，或者最好是这些酸的盐共同配制，显著地改进药物在胃肠道的吸收。如果还采用蔗糖酯或甘油酯作为吸收促进剂部分，则能更进一步改进药物在胃肠道的吸收。这种改进使由于吸收不良而口服无效的药物能够口服给药，还能改进通常是用口服途径给药的药物的正常吸收。
文档编号A61K45/06GK87106855SQ87106855
公开日1988年4月20日 申请日期1987年10月6日
发明者查兰吉·莱·贝尔, 乔尔·安诺斯基 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan