专利名称：壬二酸乳膏及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及的是外用膏剂壬二酸乳膏及其制备方法。
背景技术：
痤疮是青年人和中年人的常见皮肤病。该病虽一般无碍于患者的整体健康，但由于好发于额面等部位，如不及时治疗就会留下有损于容貌的瘢痕，故而常常给患者带来沉重的精神负担。
壬二酸是一种自然存在的饱和二羧酸。
结构式HOOC-(CH2)7-COOH化学名1，7-庚烯二羧酸实验式C9H16O41983年Nazzaro-perro等在壬二酸制剂治疗其他皮肤病时偶然发现该药对痤疮的治疗作用。其后他们有计划地用15％壬二酸乳膏治疗痤疮患者100例，证实疗效果然明显。这份报告在欧洲地区引起了广泛注意。1986年Bladon等，1989年Cunliffe等先后用德国Schering药厂提供的20％壬二酸乳膏，以口服四环素或赋形剂作对照，对用壬二酸治疗痤疮的效果作用进一步的考核，均认为疗效显著而不良反应轻微(Br J Dermatol 1986；114493及Acta DermatolVenereol 1989；Suppl 14331)。
1991年Fittion等对用壬二酸治疗痤的综合评价为轻度至中等程度的炎症性痤疮，经过20％壬二酸每日2次，5～6个月的治疗，65～80％的患者可以取得良好至极好级的疗效。中等至严重程度的痤疮，也有60％患者取得良好至极好的疗效。这种成绩约可与局部应用0.05％维甲酸乳膏，或5％过氧化苯甲酚凝胶，或2％红霉素乳膏，或口服四环素0。5～1。0/日的疗效相比拟，而局部或全身性的不良反应则远较轻微(Drugs 1991；41780)。
至于壬二酸治疗痤疮时的奏效机制，一般认为可能与该药清除患部痤疮丙酸杆菌等病原体、抑制毛囊上皮增生角化及减少粉刺形成等作用有关(Ucta Dermatol Venerelo1989；Suppl 145314与Acta Dermatol Venerol1989Suppl 14320)。
九十年代初德国Schering药厂首先生产20％壬二酸乳膏，作为治疗痤疮的专用药物供应欧洲市场，商品名Sdinoren三十一版Martin dale theExtra PHarmacopoeia(1996)收载壬二酸及其20％乳膏剂，说明其适应证为痤疮。
1995年德国Schering药厂向我国申清进口Skinoren(中文译名思丽安)，已经卫生部批准，注册证号X950550。
1995年美国Allergan药厂也相继生产20％壬二酸乳膏剂，商品名Azelex。最近报道是2001年5月美国上市的Finevin(该品已收载于PhysiciansDesk Reference厂商Berlex Laboratories)。其主要成份组成为有效成分本品每克含壬二酸0.2克(20％，w/w)辅料鲸蜡硬脂醇辛酸酯(cetearyl octanoate)、甘油(glycerin)、甘油硬脂酸酯(glyceryl stearate)、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、鲸蜡醇十六酸酯(cetylpalmitate)、可可甘油酯(cocoglycerides)、PEG-5甘油硬脂酸酯(PEG-5 glcerylstearate)、丙烯二醇(propylene glycol)和纯水、以苯甲酸作防腐剂。但其制备工艺未见有披露。
由于壬二酸在水中溶解度较小(20时约溶解0.24g/100克水)，易溶于沸水，有专利报道，壬二酸以溶解状态制得的软膏，其壬二酸浓度极限为10％，超过这一浓度乳膏稳定性即被破坏。且其所用辅料较为特殊，国内较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高浓度的乳剂型基质的壬二酸乳膏。
本发明的另一个的目的是提供一种制备该高浓度的乳剂型基质的壬二酸乳膏的方法。
本发明是通过下述技术方案予以实施的。
本发明的壬二酸乳膏的它的原料组份和重量配比可以是壬二酸 16-22份乳剂型基质 72-82份附加剂 2-6份所述的乳剂型基质为十六至十八醇、白凡士林、液体石蜡、水、脂肪酸甘油酯中的二种以上组合物，所述的辅助剂为十二烷基硫酸钠、丙二醇、3-环糊精、苯甲酸。
本发明的壬二酸乳膏的它的原料组份和重量配比也可以是壬二酸 16-22份十六至十八醇 4-9份脂肪酸甘油酯 1-4份白凡士林 3-6份液体石蜡 2-5份十二烷基硫酸钠 1-3份丙二醇 15-25份水 加至100份β-环糊精 1-4份苯甲酸 1-2份另外本发明的壬二酸乳膏制备方法它主要包括下列工艺步骤的(1)将壬二酸微粉化，过200目及以上筛；(2)取油相辅料混合加热至约75℃-95℃，搅拌均匀；(3)将水相辅料混合，加热至约75℃-95℃，搅拌均匀；(4)将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至40℃-55℃；(5)加入微粉化的壬二酸研磨均匀，冷至室温灌装即得。
而上述的步骤(2)中的油相辅料可以是十六至十八醇、脂肪酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡等，加热温度也可以为加热至80℃-90℃；上述的步骤(3)中的水相辅料可以是为丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸等，加热温度也可以为加热至80℃-90℃；上述步骤(4)药剂中逐渐的冷却温度区间也可以是逐渐冷却至40℃-45℃。
本发明的壬二酸乳膏经过多次的实验研究，优先了基质料和附加剂种类和与主药及其各种基质材料与附加剂的配比量，工艺步骤、以及各种冷却温度的区间，使壬二酸的溶解度达到了较高水平，并且增加了药物的稳定性，主药经微粉化处理达到200目以上的细度，更均匀分散在基质中，形成均质的固体分散体，缩短了皮肤吸收所需的时间，大大加快了发挥疗效的速度，提高了生物利用度。工艺流程及控制参数合理，具有控制容易、质量稳定，生产效率高的特点。
下面的临床应用研究及结论进一步说明了本发明滴丸剂型的有益效果。
试验共入选121例14-35岁寻常型痤疮患者。其中61例试验组患者外用20％壬二酸乳膏，60例对照组患者外用5％过氧化苯甲酸乳膏。结果试验组有效率70.5％，对照组有效率60.0％。两组疗效无显著性差异(？＝0.8849 P＞0.05 Ridit分析)。试验组用药前后皮损积分比较，有高度显著性差异(t＝8.86 P＜0.01，t检验＝对照组用药前后应损积分比较，有高度显著性差异(t＝11.41，P＜0.01，t检验＝。两组局部不良反应比较，无显著性差异(p’＝0.4498 P＞0.05 Fisher直接机率法)两组均未发现全身不良反应。结论20％壬二酸乳过治疗寻常型痤疮疗效确切，使用安全。
典型病例(编号121A)患者，沈玲丽，女性，17岁，家住半山石塘村。1999年6月23日来院就诊。
面部皮肤丘疹、脓疮反复发作1年，皮疹表现为额部、面颊部、下颌部皮肤粟米大小红色丘疹22个，头额部脓疮3个，白头粉刺12个，黑头粉刺6个，诊断为寻常型痤疮，分类II级。就疹前1月内未使用任何口服及外用药治疗。予20％壬二酸乳膏外用治疗，涂皮损处，早、晚各用1次。2周后复诊，面部丘疹减少，计数为14个，脓疱消退，黑头粉刺3个，白头粉刺为5个。继续用药至4周复诊，丘疹为5个，黑头粉刺全部消退，白头粉刺5个。至6周复诊，丘疹全部消退，白头粉刺还有4个。炎性损害减少100％，本例患者疗效评价为治愈。用药期间未出现局部及全身不良反应。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述各实施例仅用于说明本发明，但对本发明并没有限制。
实施例一称取主辅料壬二酸200g、十六醇60g、单甘酯30g、白凡士林45g、液状石蜡30g、十二烷基硫酸钠20g、丙二醇200g、β-环糊精25g、苯甲酸15g、水配加至1000g。将壬二酸粉碎成微粉化，过200目筛。取十六醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡混合加热至约80℃，搅拌均匀；将丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸混合，加热至约80℃，搅拌均匀，将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至约50℃加入壬二酸研磨均匀，冷至室温，半成品检验合格，灌装即得。
实施例二称取主辅料壬二酸160g、十八醇40g、硬脂酸甘油酯10g、白凡士林30g、液状石蜡20g、十二烷基硫酸钠10g、丙二醇150g、β-环糊精10g、苯甲酸10g、水配加至1000g。将壬二酸粉碎成微粉化，过300目筛。取十八醇、硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡混合加热至约90℃，搅拌均匀；将丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸混合，加热至约90℃，搅拌均匀，将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至约40℃加入壬二酸研磨均匀，冷至室温，半成品检验合格，灌装即得。
实施例三称取主辅料壬二酸220g、十六醇90g、单甘酯40g、白凡士林60g、液状石蜡50g、十二烷基硫酸钠30g、丙二醇250g、β-环糊精40g、苯甲酸20g、水配加至1000g。将壬二酸粉碎成微粉化，过300目筛。取十六醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡混合加热至约75℃，搅拌均匀；将丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸混合，加热至约75℃，搅拌均匀，将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至约45℃加入壬二酸研磨均匀，冷至室温，半成品检验合格，灌装即得。
实施例四称取主辅料壬二酸200g、十八醇55g、硬脂酸甘油酯16g、白凡士林40g、液状石蜡36g、十二烷基硫酸钠15g、丙二醇200g、β-环糊精15g、苯甲酸18g、水配加至1000g。将壬二酸粉碎成微粉化，过300目筛。取十八醇、硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡混合加热至约78℃，搅拌均匀；将丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸混合，加热至约78℃，搅拌均匀，将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至约48℃加入壬二酸研磨均匀，冷至室温，半成品检验合格，灌装即得。
权利要求
1.一种壬二酸乳膏，其特征在于它是由下列原料的组份和重量配比所制成的壬二酸 16-22份乳剂型基质 72-82份附加剂 2-6份所述的乳剂型基质为十六至十八醇、白凡士林、液体石蜡、水、脂肪酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、丙二醇中的二种以上组合物，所述的辅助剂为β-环糊精、苯甲酸。
2.如权利要求1所述的壬二酸乳膏，其特征在于它是由下列原料的组份和重量配比所制成的壬二酸 16-22份十六至十八醇 4-9份脂肪酸甘油酯 1-4份白凡士林 3-6份液体石蜡 2-5份十二烷基硫酸钠 1-3份丙二醇 15-25份水 加至100β-环糊精1-4份苯甲酸 1-2份
3.根据权利要求1或2所述的壬二酸乳膏的制备方法，其特征在于包括下列工艺步骤(1)将壬二酸微粉化，过200目筛；(2)取油相辅料混合加热至约75℃-95℃，搅拌均匀；(3)将水相辅料混合加热至约75℃-95℃，搅拌均匀；(4)将水相溶液加入到油相中，不断搅拌乳化并逐渐冷却至40℃-50℃；(1)加入微粉化的壬二酸均质，冷至室温灌装即得。
4.根据权利要求3所述的壬二酸乳膏的制备方法，其特征在于步骤(2)中的油相辅料为十六至十八醇、脂肪酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡等。
5.根据权利要求3或4所述的壬二酸乳膏的制备方法，其特征在于步骤(3)中的水相辅料为丙二醇、十二烷基硫酸钠、水、β-环糊精、苯甲酸等。
6.根据权利要求3或4或5所述的壬二酸乳膏的制备方法，其特征在于步骤(2)、(3)中的加热温度加热至80℃-90℃
7.根据权利要求6所述的壬二酸乳膏的制备方法，其特征在于步骤(4)药剂逐渐冷却至40℃-45℃；
全文摘要
本发明涉及的是外用膏剂壬二酸乳膏及其制备方法。其配方为壬二酸16－22％、乳剂型基质72－82％、附加剂2－6％。经将壬二酸微粉化过筛；取油相辅料混合加热拌匀；将水相辅料混合，加热拌匀后；再将水相溶液加入到油相中，不断搅拌并逐渐冷却至55℃以下；加入微粉化的壬二酸均质，冷至室温灌装制得。本发明的壬二酸乳膏所优先的基质辅料和附加剂种类以及与主药、基质材料、附加剂的配比量，工艺步骤、以及各种冷却温度的区间，使壬二酸的溶解度达到了较高水平，并且增加了药物的稳定性，主药经微粉化处理，分散在基质中更均匀，超细主药，缩短了皮肤吸收所需的时间，加快了发挥疗效的速度。工艺流程及控制参数合理，控制容易、质量稳定，生产效率高。
文档编号A61K9/06GK1611212SQ20031010910
公开日2005年5月4日 申请日期2003年12月5日 优先权日2003年12月5日
发明者汪敏燕, 朱纲, 李卫兵, 黄正标 申请人:浙江康恩贝集团养颜堂制药有限公司