专利名称：盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸地尔硫卓的延迟释放再缓释的剂型，即盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂。
背景技术：
盐酸地尔硫卓[化学名顺-(+)-5-[(2-二甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4(5H)-酮盐酸盐]，为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。盐酸地尔硫卓作为一种钙离子拮抗剂，其作用与心肌及血管平滑肌除极时抑制钙离子内流有关，可以使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低；其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。可以有效的扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新碱诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛，通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。盐酸地尔硫卓是一种安全、有效治疗心绞痛高血压的药物，副作用轻微，长期服用无耐药性。
目前在市场上销售的有盐酸地尔硫卓缓释片剂、缓释胶囊，尚未见有盐酸地尔硫卓延迟缓释型剂型。CN1133709公开了盐酸地尔硫卓控释片的制备方法，盐酸地尔硫卓控释片是一单元剂型，具有大剂量突释的可能性，对于患者机体可能会造成极大的危险性，对制剂的安全性方面大有影响，并且盐酸地尔硫卓控释片没有考虑到高血压心绞痛发病的时辰节律性，该剂型只是达到传统意义上的缓释的目的，没有结合疾病发作的节律性和治疗药物的时辰药理学特征，达到定时释药的目的。
发明内容
本发明目的是提供盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸制剂及其制备工艺，旨在提供一种新型择时给药模式，用于心绞痛高血压的择时治疗。
本发明设计具有一定的药理学依据，即是根据近年来时辰药理学的研究结果表明，人在夜晚的的时候心率和血压都处于低谷，因此这段时间心绞痛高血压发作的几率较低，此时血液中基本不需要提供药物，而在清晨醒后几个小时内人的心率和血压都升高，故心绞痛高血压多发生在这段时间，此时若血液中能同步保持一定的血药浓度峰值，则可有效预防和减少心血管疾病的发作，本发明即符合上述时辰节律性，是一种具有新型释药模式的延迟缓释微丸制剂，是一种择时释药系统，该制剂的设计依据是疾病发作的时辰节律性和药物的时辰药理学特性，满足临床上时辰治疗学要求，所以本发明是较为理想的缓控释剂型，将使病人受药后心率和血压全天处于平稳较低的状态，对心绞痛高血压病人的长期治疗具有十分有益的临床意义。
本发明的优点是①在剂型特点上，本发明所制备的盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸制剂，是一种多单元型制剂，剂量分散在多个微型隔室中，即使个别小单元制剂突释或工艺上的缺陷也不会对整个制剂的释放行为有所影响；②更重要的是在剂型的设计思想上，本发明所制备的盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂是依据高血压心绞痛发病的时辰节律性和治疗药物的时辰药理学特征设计的一种新型微丸剂，对于高血压心绞痛患者的治疗具有重要的意义。
本发明的技术主要特点是盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂是由两种或两种以上不同释药规律的盐酸地尔硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬胶囊中或压制成片剂而成。几种微丸的结构相似，由内到外依次为空白丸芯、药物层、溶胀层和控释层，药物的释药行为主要通过溶胀层、添加剂和控释层的材料种类及其增重水平来控制，根据需要选择几种微丸和微丸所用比例，达到治疗目的。溶胀层是以亲水性惰性辅料和少量表面活性剂为主要衣膜材料，控释层主要以水性分散体为材料包衣而成。该盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸主要的释药机理是水分由外层控释层的微孔渗透进入溶胀层，溶胀层吸水膨胀，当内层的膨胀力超过了控释层的临界抗张强度后，控释层破裂触发药物释放出来。
本发明的具体技术方案如下本发明盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸制剂，含有两种或两种以上不同释药行为的微丸，按一定比例混合后填充于硬胶囊中或压制成片剂即成。
根据不同的释药需要可制成两种、三种、四种或四种以上不同微丸，再按一定比例混合后制成。优选含有两种微丸按一定比例混合，两种微丸组成及重量为第一种微丸空白丸芯 35～50％药物层20～35％溶胀层10～20％控释层10～18％第二种微丸空白丸芯30～45％药物层 20～32％溶胀层 9～20％控释层 20～30％第一种微丸与第二种微丸所用比例优选为1∶1～3上述空白丸芯优选蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或几种。
药物层含盐酸地尔硫卓和粘合剂，粘合剂优选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种。
溶胀层含具有溶胀性能或崩解性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料优选羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或几种；所述表面活性剂优选肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
控释层含水不溶性高分子聚合物，优选的是乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。
本发明的盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂，优选下列两种微丸的组分及含量按1∶1～2的比例装入硬胶囊中制成微丸胶囊第一种微丸空白丸芯蔗糖和淀粉/蔗糖和糊精 37～46％药物层 盐酸地尔硫卓 23～31％羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素 1～2％溶胀层 羟丙甲基纤维素E5 10～16％吐温20或十二烷基硫酸钠2～4％控释层 乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂 16～18％第二种微丸空白丸芯蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精34～43％药物层 盐酸地尔硫卓 21～29％羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素 0.5～2％溶胀层 羟丙甲基纤维素E5或低取代羟丙基纤维素 9～15％吐温20或十二烷基硫酸钠1～2％控释层 乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂 20～28％以上均为重量百分比。
本发明的盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂，药物经过一定释药时滞后，药物突释出来达到释药速率峰值并维持若干小时，而后释出药物并持续较长时间。
以下是本发明的盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂的制备方法，包括以下步骤步骤一，将盐酸地尔硫卓溶于含有粘合剂的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯置于流化床中预热，然后将含药溶液喷到空白丸芯上，作为第一层即药物层，制备得到含药丸芯；步骤二，量取溶胀层材料和适量表面活性剂加蒸馏水，溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取步骤一制备得到的含药丸芯，置于流化床中预热，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；步骤三，称取控释层材料，加蒸馏水配制成具有合适固含量的水性分散体，作为控释层包衣液，取步骤二得到的微丸置于流化床中预热，然后将包衣液喷到微丸上，即得最终微丸，将用同样方法制得的不同组成的微丸按一定比例组合装入硬胶囊中或加入粘合剂压制成片，即得。
根据本发明，在多种不同释药规律组合的微丸中优选两种释药行为的盐酸地尔硫卓微丸，其体外释药时滞分别为4-6小时和8-9小时，其中释药时滞为4-6小时的微丸可以在18-19小时内基本释放完全，在体外释药速率-时间曲线中显示7-8小时释药速率可达峰值；而释药时滞为8-9小时的微丸在24小时内药物释放可达80％以上，30小时内可基本释放完全，在体外释药速率-时间曲线中显示投药后10-16小时内可维持较高的释药速率。盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂含有上述两种不同释药行为的微丸，按一定比例组合后释药行为表现为4-6小时时滞后开始释药，达峰值后维持该水平10-16小时，而后平稳释出药物直到投药后24小时。
本发明提供的释药模式，其药理学依据是根据时辰药理学的研究，患者在清晨醒来之后的几个小时内血压和心率都有所升高，很容易触发高血压心绞痛疾病，此时若血液中同步有药物存在则可以有效的预防和减少此类心血管疾病的发作。本品使用时视病情的类型和严重程度制定给药方案，一次最大剂量不超过360mg。
具体实施例方式
实施例1盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸胶囊剂及其制备方法第一种微丸用量(一个剂量)空白丸芯蔗糖和淀粉(1∶1) 115mg药物层盐酸地尔硫卓 90mg羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)5mg溶胀层羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)40.9mg十二烷基硫酸钠 10mg控释层乙基纤维素水性分散体(surelease)34mg第二种微丸空白丸芯蔗糖和淀粉(1∶1) 115mg药物层盐酸地尔硫卓 90mg羟丙甲基纤维素E3(HPMC E3)5mg溶胀层羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5)40.9mg十二烷基硫酸钠 5mg控释层乙基纤维素水性分散体(surelease)78.5mg制备方法如下步骤一，将盐酸地尔硫卓16g溶于含有3％(g/ml)HPMC E3的蒸馏水30ml中，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯20g置于流化床中预热十分钟，然后将含药溶液喷到空白丸心上，作为第一层即药物层，制备得到含药丸芯；步骤二，量取6％(g/ml)HPMC E5 24ml，加蒸馏水12ml，十二烷基硫酸钠180mg，超声溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取步骤一制备得到的含药丸芯5g，置于流化床中预热十分钟，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；步骤三，称取乙基纤维素水性分散体(surelease)，加蒸馏水适量，配制成固含量为8％w/w水性分散体，作为控释层包衣液，置于流化床中预热十分钟，然后将包衣液喷到微丸上，即得第一种微丸。
同法制备第二种微丸，将第一种微丸和第二种微丸按药量比为1∶1装入硬胶囊壳中即得。试验结果
第一种微丸溶出度时间 6小时10小时14小时16小时累积释放百分数 2.2％54.4％84.0％97.6％第二种微丸溶出度时间 8小时16小时20小时24小时累积释放百分数 2.8％57.5％78.6％91.4％混合后微丸溶出度时间 5小时8小时 16小时20小时24小时累积释放百分数 2.4％18.3％65.0％82.8％91.1％实施例2第一种微丸空白丸芯蔗糖和糊精(1∶1) 167mg药物层盐酸地尔硫卓90mg甲基纤维素 2.5mg羟丙甲基纤维素E32.5mg溶胀层羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5) 51.4mg吐温20 12.9mg控释层乙基纤维素水性分散体(surelease) 61.7mg第二种微丸空白丸芯蔗糖和糊精(1∶1) 167mg药物层盐酸地尔硫卓90mg甲基纤维素 2.5mg羟丙甲基纤维素E32.5mg溶胀层羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5) 51.4mg吐温20 6.4mg控释层乙基纤维素水性分散体(surelease) 98.7mg制备方法同实施例1，两种微丸混合的比例为1∶1。
试验结果第一种微丸溶出度时间6小时10小时14小时16小时累积释放百分数 3.9％66.2％95.3％100％第二种微丸溶出度时间8小时16小时20小时24小时累积释放百分数 1.2％57.5％77.8％85.8％
混合后微丸溶出度时间5小时8小时16小时20小时24小时累积释放百分数 3.5％28.6％ 82.7％89.9％97.3％实施例3第一种微丸空白丸芯微晶纤维素 115mg药物层盐酸地尔硫卓 90mg聚维酮 5mg溶胀层羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5) 20mg低取代羟丙基纤维素 20mg吐温80 10mg控释层乙基纤维素水性分散体(surelease) 34mg第二种微丸空白丸芯微晶纤维素 115mg药物层 盐酸地尔硫卓 90mg聚维酮 5mg溶胀层 羟丙甲基纤维素E5(HPMC E5) 20mg低取代羟丙基纤维素 20mg吐温80 5mg控释层 乙基纤维素水性分散体(surelease) 78.5mg制备方法同实施例1，两种微丸混合的比例为3∶4。
第一种微丸溶出度时间6小时10小时14小时16小时累积释放百分数 4.8％61.5％88.0％92.3％第二种微丸溶出度时间8小时16小时20小时24小时累积释放百分数 2.8％59.0％78.5％91.4％混合后微丸溶出度时间5小时8小时 16小时20小时24小时累积释放百分数 2.1％26.7％76.8％88.8％96.8％
权利要求
1.盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸制剂，其特征是含有二至四种不同释药行为的微丸，按一定比例混合后填充于硬胶囊中或压制成片剂而成。
2.权利要求1所述的微丸制剂，含有两种微丸，两种微丸组成及重量为第一种微丸空白丸芯35～50％药物层 20～35％溶胀层 10～20％控释层 10～18％第二种微丸空白丸芯30～45％药物层 20～32％溶胀层 9～20％控释层 20～30％第一种微丸与第二种微丸所用比例为1∶1～3
3.权利要求2所述的微丸制剂，其中空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或几种。
4.权利要求2所述的微丸制剂，其中药物层含盐酸地尔硫卓和粘合剂，粘合剂选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种。
5.权利要求2所述的微丸制剂，其中溶胀层含具有溶胀性能或崩解性能的药用辅料和表面活性剂，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或几种；所述表面活性剂选自肥皂类、硫酸化物、磺酸化物、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸三梨坦、聚三梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
6.权利要求2所述的微丸制剂，其中控释层含水不溶性高分子聚合物。
7.权利要求6所述的微丸制剂，其中水不溶性高分子聚合物是乙基纤维素和/或丙烯酸树脂类聚合物。
8.权利要求1至7中任一项所述的微丸制剂，将下列两种微丸按1∶1～2的比例装入硬胶囊中制成微丸胶囊第一种微丸空白丸芯蔗糖和淀粉/蔗糖和糊精 37～46％药物层 盐酸地尔硫卓 23～31％羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素1～2％溶胀层 羟丙甲基纤维素E5 10～16％吐温20或十二烷基硫酸钠 2～4％控释层 乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂 16～18％第二种微丸空白丸芯蔗糖和淀粉或蔗糖和糊精 34～43％药物层 盐酸地尔硫卓 21～29％羟丙甲基纤维素E3和/或甲基纤维素0.5～2％溶胀层 羟丙甲基纤维素E5或低取代羟丙基纤维素 9～15％吐温20或十二烷基硫酸钠 1～2％控释层 乙基纤维素水性分散体或丙烯酸树脂 20～28％以上均为重量百分比。
9.权利要求1或2所述的微丸制剂，其特征是药物经过一定时滞后，药物突释出来达到释药速率峰值并持续较长时间。
10.权利要求1至9中任一项所述的微丸制剂的制备方法，包括以下步骤步骤一，将盐酸地尔硫卓溶于含有粘合剂的蒸馏水中，溶解后作为含药溶液备用，另称取空白丸芯置于流化床中预热，然后将含药溶液喷到空白丸芯上，作为第一层即药物层，制备得到含药丸芯；步骤二，量取溶胀层材料和表面活性剂加蒸馏水，溶解并使溶液均匀，作为溶胀层包衣液，另称取步骤一制备得到的含药丸芯，置于流化床中预热，然后将溶胀层包衣液喷到含药丸芯上，作为第二层即溶胀层；步骤三，称取控释层材料，加蒸馏水配制成具有合适固含量的水性分散体，作为控释层包衣液，取步骤二得到的微丸置于流化床中预热，然后将包衣液喷到微丸上，即得最终微丸，将用同样方法制得的不同组成的微丸按一定比例组合装入硬胶囊中或加入粘合剂压制成片，即得。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，公开了盐酸地尔硫卓延迟缓释型微丸剂及其制备方法，其特征是由两种或两种以上不同释药行为的盐酸地尔硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬胶囊中或压制成片制得。本发明制剂经给药后，经过4－6小时时滞后开始释药，达峰后维持该水平达10－16小时，而后缓慢释放药物直到服药后24小时。本发明可以防治患者在清晨醒来之后的几个小时内因血压和心率升高而触发的高血压心绞痛疾病。
文档编号A61P9/10GK1546039SQ20031011263
公开日2004年11月17日 申请日期2003年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者朱家壁, 陈盛君 申请人:中国药科大学