尿频或尿失禁的治疗或预防剂以及具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物的制作方法

专利名称：尿频或尿失禁的治疗或预防剂以及具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的尿频或尿失禁的治疗或预防剂以及具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学允许的酸加成盐。
背景技术：
近几年来，随着高龄化社会的到来，有尿频或尿失禁烦恼的患者数有增加的倾向。目前，作为尿频或尿失禁的治疗药主要采用盐酸丙哌维林(フロビベリン)、盐酸羟丁宁及盐酸黄酮哌酯等抗胆碱药。然而，在这些现有药中，作为副作用报告有除口渴外，便秘等消化器官症状、起立性低血压等循环器官症状、尿闭、残尿等。此外，伴随着脑血管障碍或痴呆症的尿频或尿失禁治疗中，以抗胆碱作为主要作用的现有药处方，进一步抑制脑内乙酰胆碱类的作用，从而担心对原疾病症状有不良影响。另一方面，近年来从受到重视的患者生存质量(QOL)提高的观点考虑，尿频或尿失禁作为必须积极治疗的症状而引起注意，强烈要求开发无副作用的尿频或尿失禁的治疗或预防剂。
作为具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，巳公开的有同时用作镇痛药及镇咳药的特公昭41-18824号和特公昭41-18826号记载的化合物，特别是对其用途未作记载的Tetrahedron.50，9757(1994)、Synth.Commun.22，913(1992)、J.Med.Chem.27，1325(1984)等记载的化合物，在这些专利及文献中对治疗或预防尿频或尿失禁的用途未作任何公开。另外，从不含有含氮杂环取代基的而具有吗啡烷结构这点看，与本申请的化合物近似的吗啡，具有抑制排尿反射的作用(J.Pharm.Exp.Ther.254(1984)等)，药物依赖性、便秘等副作用大，不能用作尿频或尿失禁的治疗或预防剂。

发明内容
本发明的目的是提供一种治疗或预防效果高、副作用改善的新型尿频或尿失禁的治疗或预防剂，用于该疾患治疗或预防的方法，用于该疾患的用途及作为该疾患的治疗或预防剂有用的新型化合物。
为了达到上述目的进行悉心研究的结果，发现具有含氮环状取代基的新型吗啡烷衍生物，含这些吗啡烷衍生物的任何一种化合物，具有意想不到的显著的尿频或尿失禁的治疗或预防效果，可长期便于口服并且无药物依赖性、便秘等副作用，完成本发明。
即，本发明提供一种含有以下列通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，还进一步提供用于该疾患的治疗或预防方法、将其用于该疾患的用途 [式中，R1表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数7～13个的芳烷基、碳数3～7个的链烯基、呋喃基烷基(烷基部碳数1～5个)、噻吩基烷基(烷基部碳数1～5个)、或吡啶基烷基(烷基部碳数1～5个)，R2及R3分别表示氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基(alkanoyloxy)，Y、Z独立地表示原子价键或-C(＝O)-，-X-表示构成环结构一部分的碳数为2～7个的碳链(其中，1个或以上的碳原子可用氮、氧或硫原子取代，而碳链上也可以含有不饱和键)，k表示0～8的整数，R4为含氮环状结构上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的环烷基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数7～13个的芳烷基、碳数7～13个的芳烷氧基、碳数1～5个的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或k个R4中在同一个碳原子上或硫原子上结合的2个R4成为一个氧原子的羰基或亚砜基，在同一个碳原子上结合的2个R4成为一个硫原子的硫代羰基，在同一个硫原子上结合的4个R4成为2个为氧原子的磺基，或者k个R4中相邻的碳原子上分别取代的2个R4一起为未取代或用1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环，R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳数1～5个的烷基、碳数1～5个的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳数6～12个的芳基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，R9表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数1～5个的链烯基、碳数7～13个的芳烷基、碳数1～3个的羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，R10、R11相结合成为-O-、-S-或-CH2-，或R10表示氢、R11表示氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数1～5个的链烷酰氧基，p-示0～5的整数，R6表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数3～7个的链烯基、碳数6～12个的芳基、或碳数7～13个的芳烷基，R7、R8分别表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基]。
本说明书中的取代基的含义如下。烷基、及含烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、芳烷氧基的烷基部，可包括直链或支链，既可包括用羟基取代，又可包括不饱和键。芳基、芳烷基、芳烷氧基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基的芳香环部分，可由至少选自下列1个取代基取代碳数1～5个的烷基、碳数1～5个的烷氧基、碳数1～5个的链烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基、以及亚甲基二氧基等。
另外，本发明提供以下列通式(II)表示的具有含氮环状取代基的新型吗啡烷衍生物或药理学上允许的酸加成盐，以这些化合物作为有效成分的医药或医药组合物 。
实施本发明的最佳方案在实施本发明时，采用以通式(I)表示的化合物是优选的。特别是，在以通式(I)表示的化合物中，优选的取代基举出如下。在本说明书中的‘治疗或预防剂’，不仅可用于治疗及预防中的任何一种，而且可用于同时治疗及预防的目的。
Y、Z两者同时为-C(＝O)-、或两者同时为原子价键者是优选的。
当Y、Z两者同时为-C(＝O)-时，作为R1为氢、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数3～7个的链烯基是优选的，其中，氢、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丁烯基乙基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、异戊烯基是优选的。其中，特别是氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊烯基是优选的。作为R2，为氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。其中，特别优选的是氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。作为R3，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。其中，特别优选的是氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。作为-X-，构成环结构的一部分为碳数2～4个的碳链者是优选的，其中，构成环结构一部分为碳数2的碳链者是优选的。k表示0～6的整数者是优选的。作为R4，优选的是，碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、碳数7～13个的芳烷氧基、或者，在2个相邻的碳上取代的R4一起构成的未取代，或由1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环是优选的。其中，甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚内基、丁基、亚丁基、苄基、亚苄基、甲基苄基、甲基亚苄基、氟代苄基、氟代亚苄基、三氟甲氧基苄基、三氟甲氧基亚苄基、苯乙基、亚苯乙基、环己基甲基、环己基亚甲基、苯氧基、氯苯氧基、或形成苯缩合环者是优选的，特别是2个R4一起构成的未取代，或由1个以上，特别是1～4个取代基R5取代的苯缩合环是优选的。苯缩合环未取代的是优选的，但R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳数1～5个的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在这里，p-表示0～5的整数，R6表示氢、碳数1～5个的烷基，R6表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数3～7个的链烯基或碳数6～12个的芳基(特别是苯基)，R7、R8分别表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、或碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)是优选的，特别是除未取代的以外，优选的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酯基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作为R9，优选氢、碳数1～5个的烷基、烯丙基、苄基，氢、甲基是特别优选的。作为R10、R11，优选结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基、甲氧基者，特别是两者结合为-O-是优选的。
另一方面，当Y、Z同时为原子价键时，作为R1，优选氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、呋喃基烷基(烷基部碳数1～5个)、噻吩基烷基(烷基部碳数1～5个)、吡啶基烷基(烷基部碳数1～5个)，其中，氢、甲基、乙基、丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-呋喃基乙基、2-或3-呋喃基丙基、2-或3-硫代苯基甲基、2-或3-硫代苯基乙基、2-或3-硫代苯基丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-，3-或4-吡啶基乙基、2-，3-或4-吡啶基内基是优选的。其中，特别是氢、甲基、苯乙基、呋喃基乙基、硫代苯基乙基、吡啶基乙基是优选的。作为R2，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。这些基团中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基是特别优选的。作为R3，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。这些基团中，氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基是特别优选的。作为-X-，组成环结构一部分的碳数4～6个的碳链，或其中1个或2个碳原子，用氧、硫或氮原子取代者是优选的。其中，组成环结构一部分的碳数5个的碳链，或其中1个碳原子用氧、硫或氮原子取代者是优选的。k为0～6的整数是优选的。作为R4，CONR7R8(式中，R7、R8分别表示氢、甲基、乙基、丙基、苄基)、或在2个相邻的碳上取代的R4一起构成未取代的，或由1个以上特别是4个取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环是优选的。其中，二甲基胺、二乙基胺是优选的，或形成苯缩合环是优选的。另外的R4各自独立地为甲基、乙基、丙基或苄基是优选的，或结合在同一碳原子上的2个R4一起形成具有一个氧原子的羰基是优选的，特别是与羰基相邻的碳原子被氮原子取代、形成酰胺键者是优选的。作为苯缩合环，未取代的是优选的，作为取代基R5，各自独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳数1～5个的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在这里，p表示0～5的整数，R6表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数3～7个的链烯基或碳数6～12个的芳基(特别是苯基)，R7、R8分别表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、或碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)是优选的，特别是除未取代的以外，优选的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酸酯基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作为R9，优选氢、碳数1～5个的烷基、烯丙基、苄基，氢、甲基是特别优选的。作为R10、R11，优选结合为-O-，或R10为氢，R11为羟基、甲氧基者，特别是两者结合为-O-是优选的。
另外，本发明还提供以下列通式(II)表示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，或其药理学上允许的酸加成盐。
当Y’、Z’两者同时为-C(＝O)-时，或两者同时为原子价键时是优选的。
当Y’、Z’两者同时为-C(＝O)-时，作为R1为氢、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数3～7个的链烯基是优选的，其中，氢、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丁烯基乙基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、甲苯基、烯丙基、异戊烯基是优选的。其中，特别是氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊烯基是优选的。作为R2，氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基是优选的。其中，特别优选的是氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。作为R3，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。其中，特别优选的是氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。k’为0～6的整数是优选的。作为-X’-，构成环结构的一部分为碳数2～4个的碳链者是优选的，其中，构成环结构的一部分为碳数2的碳链者是优选的。作为R4’，优选的是，碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、碳数7～13个的芳烷氧基、或者，在2个相邻的碳上取代的R4’一起构成未取代的，或用1个以上特别是1～4个取代基R5取代苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环是优选的。其中，乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、苄基、亚苄基、甲基苄基、甲基亚苄基、氟代苄基、氟代亚苄基、三氟甲氧基苄基、三氟甲氧基亚苄基、苯乙基、亚苯乙基、环己基甲基、环己基亚甲基、苯氧基、氯苯氧基、或形成苯缩合环者是优选的，特别是形成苯缩合环是优选的。苯缩合环未取代者是优选的，但作为取代基R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳数1～5个的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在这里，p表示0～5的整数)，R6表示氢、碳数1～5个的烷基，R6表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数3～7个的链烯基或碳数6～12个的芳基(特别是苯基)，R7、R8各自独立地表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、或碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)是优选的，特别是除未取代的以外，优选的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酸酯基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作为R9，优选氢、碳数1～5个的烷基、烯丙基、苄基，氢、甲基是特别优选的。作为R10、R11，优选结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基、甲氧基者，特别是两者结合为-O-是优选的。
另一方面，当Y’、Z’同时为原子价键时，作为R1，优选氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、呋喃基烷基(烷基部碳数1～5个)、噻吩基烷基(烷基部碳数1～5个)、吡啶基烷基(烷基部碳数1～5个)，其中，氢、甲基、乙基、丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-或3-呋喃基甲基、2-或3-呋喃基乙基、2-或3-呋喃基丙基、2-或3-硫代苯基甲基、2-或3-硫代苯基乙基、2-或3-硫代苯基丙基、2-，3-或4-吡啶基甲基、2-，3-或4-吡啶基乙基、2-，3-或4-吡啶基丙基是优选的。其中，特别是氢、甲基、苯乙基、呋喃基乙基、硫代苯基乙基、吡啶基乙基是优选的。作为R2，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基是优选的，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。这些基团中，氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基是特别优选的。作为R3，优选氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基，其中，氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基、丙酰氧基是优选的。这些基团中，氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基是特别优选的。作为-X’-，组成环结构一部分的碳数为4～6个的碳链，或其中1个或2个碳原子用氧、硫或氮原子取代者是优选的。其中，组成环结构一部分的碳数为5个的碳链，或其中1个碳原子用氧、硫或氮原子取代者是优选的。K’为0～6的整数是优选的。作为R4’，CONR7R8(式中，R7、R8分别表示氢、甲基、乙基、丙基、苄基)、或在2个相邻的碳上取代的R4’一起形成未取代的，或由1个以上特别是1～4个取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环是优选的。其中，二甲基胺、二乙基胺是优选的，或形成苯缩合环是优选的。另外的R4’各自独立地为甲基、乙基、丙基或苄基是优选的，或在同一碳原子上结合的2个R4’一起，形成具有一个氧原子的羰基是优选的，特别是与羰基相邻的碳原子被氮原子取代、形成酰胺键者是优选的。作为苯缩合环，未取代的是优选的。作为R5，各自独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)、羟基、碳数1～5个的烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8(在这里，p表示0～5的整数)，R6表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、碳数3～7个的链烯基或碳数6～12个的芳基(特别是苯基)，R7、R8各自独立地表示氢、碳数1～5个的烷基(特别是甲基、乙基、丙基)、或碳数7～13个的芳烷基(特别是苄基)是优选的，特别是除未取代的以外，优选的是氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰酸酯基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙酰氧基、苯氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基。作为R9，优选氢、碳数1～5个的烷基、烯丙基、苄基，氢、甲基是特别优选的。作为R10、R11，优选结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基、甲氧基者，特别是两者结合为-O-者是优选的。
但是，用通式(II)表示的上述化合物中，当Y’、Z’同时为原子价键、X’为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-时，k’必须是1以上，而Y’、Z’同时为-C(＝O)-、X为由2个碳构成的环结构组成链时，k’必须是1以上，其中，(R4’)k’为苯缩合环时，该苯环必须用R5取代。
然而，本发明不限定于这些。
作为药理学上优良的酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苦杏仁酸盐、马来酸盐、安息香酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中，盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等是优选的，但又不限于这些。
本发明的通式(I)化合物中，-X-表示构成环结构一部分的碳数为2的碳链，Y、Z表示-C(＝O)-，2个R4表示未取代或1个以上R5取代的苯缩合环，R9表示氢，R10、R11缩合成-O-化合物的下式(Ia)具体例子示于表1。还有，在下列各表中，CPM表示环丙基甲基，6位连接为α或β型。
另外，通式(Ia)的化合物中，R1表示环丙基甲基、R2、R3为羟基、R5为4-氟、6位立体构型为β的化合物16命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-4-氟酞亚胺。

表1








把本发明的通式(I)表示的化合物中，-X-表示环结构一部分的碳数为3的碳链，Y为-C(＝O)-，Z为原子价键，2个R4表示未取代或1个以上R5取代的苯缩合环，R9为氢，R10、R11结合为-O-化合物的通式(Ib)的具体例子，示于表2。

通式(Ib)表示的化合物中，R1表示环丙基甲基、R2、R3为羟基、缩合苯环外不具有R4取代基，R6为6-氟、6位立体构型为β的化合物82命名为2-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。

表2









本发明的通式(I)的化合物中，-X-表示作为环结构一部分的碳数为2个的碳链(单键或不饱和键)，Y、Z表示-C(＝O)-，R9为氢，R10、R11结合成-O-的化合物，即下列通式(Ic)的具体例子示于表3。

另外，通式(Ic)的化合物中，R1表示环丙基甲基，R2、R3表示羟基，R4表示2-亚乙基，6位的立体构型为β的化合物22命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-2-亚乙基-琥珀酰亚胺。

表3



本发明的通式(I)的化合物中，-X-表示作为环结构一部分的碳数3个的碳链，Y表示-C(＝O)-，Z表示原子价键，R9为氢，R10、R11结合成-O-的化合物，即下列通式(Id)的具体例子示于表4。

另外，通式(Id)的化合物中，R1表示环丙基甲基，R2、R3表示羟基，R4表示3-苄基，6位的立体构型为β的化合物47命名为3-苄基-1-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-吡咯烷-2-酮。

表4




本发明的通式(I)的化合物中，-X(R4)k-2-表示-A-，Y、Z表示原子价键，2个R4表示未取代或用1个以上R5取代的苯缩合环，R9为氢，R10、R11结合而形成-O-的化合物，即下列通式(Ie)的具体例子示于表5。

另外，通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氢，R3表示羟基，-A-表示-(CH2)3-的化合物1命名为4，5α-环氧-6β-四氢喹啉并-17-甲基-吗啡烷-3-醇

在通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氢，R3表示羟基，-A-表示-(CH2)2-O-的化合物4被命名为4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪基代)-17-甲基-吗啡烷-3-醇
另外，通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2、R3表示羟基，-A-表示-CH2-CO-NMe-的化合物8被命名为4-[4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6β-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮 在通式(Ie)的化合物中，R1表示甲基，R2表示氢，R3表示羟基，-A-表示-(CH2)2-O-CH2-的化合物10被命名为4，5α-环氧-6β-(1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧杂西吩胺基(オキサゼピノ，oxazine))-17-甲基-吗啡烷-3-醇
表5

























上述通式(I)表示的，用作本发明的尿频或尿失禁治疗或预防剂有效成分的，具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，具体的可按下列方法进行制造。
在本发明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物中，Y、Z均为原子价键的环状胺体(Ia)，如下列反应路线1所示，从用通式(IV)(R1、R2、R3、R9、R10、R11的定义同上)表示的6-氧代体，经过亚胺正离子(イミニウム，iminium)盐(Va)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、k的定义同上)或烯胺(Vb)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)，通过还原的氨基化反应而制得。
反应路线1该反应由(1)、(2)2个工序构成(1)用酸催化剂进行亚胺正离子盐或烯胺化反应；(2)用氢化金属还原剂还原，或在酸、金属催化剂存在下进行加氢反应。另外，用作该反应的起始原料的以通式(IV)表示的6-氧代体，例如在J.Org.Chem.4，220(1939)、J.Org.Chem.15，1103(1950)等中己有记载，可采用该文献记载的方法进行制造。
首先，(1)的亚胺正离子盐或烯胺化反应，是从氧代体(IV)和胺(VI)(R4、X、k的含义同上)制得亚胺正离子盐(Va)或烯胺(Vb)的反应。该反应，例如采用J.Org.Chem.45，3366(1980)以及国际公开93/15081号等中记载的方法，即把氧代体(IV)和胺(VI)在适当的反应溶剂中加热回流，生成的水与反应溶剂一起共沸蒸出，或采用Dean-Stark型水分离器等边除去边进行反应的方法。另外，往反应体系中添加适当的脱水剂，使生成亚胺正离子盐(Va)或烯胺(Vb)的方法是优选的。此时，对所用的脱水剂未作特别限定，但可以使用分子筛、无水硫酸钙、无水硫酸铜、无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙等无机脱水剂，或原酸酯类、酸酐类、二环己基碳化二酰亚胺、三氧化硫-吡啶络合物、羟基氯化磷(オキシ塩化リン)、亚硫酰氯等有机脱水剂等。其中，原酸酯类、二环己基碳化二酰亚胺、三氧化硫-吡啶络合物等有机脱水剂等是优选的，原酸酯类是特别优选的。
对该工序中使用的胺(VI)量，未作特别限定，但通常使用0.5～50当量，优选1～30当量，特别优选1～10当量。
作为共存的酸，可以采用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸等羧酸等、通常与氨类形成盐的酸中的任何一种，但盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸、安息香酸，其中对甲苯磺酸等磺酸、安息香酸是优选的。对共存的酸量未作特别限定，可在0.5～50当量的范围内实施，但通常1～30当量，优选1～10当量可以得到满意的结果。
采用原酸酯类作为吸水剂时，未作特别限定，可以采用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三乙基苯酯、原甲酸三正丁酯等原甲酸酯类；原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三正丙酯、原乙酸三异丙酯等原乙酸酯类；原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯、原丙酸三正丙酯、原丙酸三异丙酯等原丙酸酯类；原丁酸三甲酯、原丁酸三乙酯、原丁酸三正丙酯、原丁酸三异丙酯等原丁酸酯类；原安息香酸三甲酯、原安息香酸三乙酯、原安息香酸三正丙酯、原安息香酸三异丙酯等原安息香酸酯类。通常，采用原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯等原甲酸酯类；原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原乙酸三正丙酯、原乙酸三异丙酯等原乙酸酯类；其中，原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯是优选的。原酸酯也可以用作反应溶剂，通常用0.5～10当量，优选1～5当量。另外，原酸酯既可以在反应开始时共存，也可以在反应进行时的任何一种情况下逐渐添加的方法均有效。
作为反应溶剂，未作特别限定，但可以采用四氢呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷(DME)、二恶烷等醚类溶剂；苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯等芳香烃类溶剂；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等极性溶剂，既可以单独也可以这些溶剂的2种以上混合后使用，其中，THF、甲苯、二甲苯、DMF或这些的混合溶剂是优选的。
反应混合物中的氧代体(IV)浓度，未作特别限定，但通常在1mmol/L～1mol/L，可得到满意的结果。作为反应温度，通常为0～250℃，优选0～200℃，当在20～150℃范围内时可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在3小时～100小时可得到满意的结果。
(2)的还原反应，一般不分离亚胺正离子盐(Va)或烯胺(Vb)，用氢化金属还原剂进行还原，或在酸、金属催化剂存在下加氢，但即使分离亚胺正离子盐(Va)或烯胺(Vb)，也可以得到目的环状胺体(Ia)。
作为反应溶剂，可直接采用亚胺正离子盐或烯胺化所用的溶剂，但采用甲醇、乙醇等醇类溶剂，特别是与甲醇混合进行反应可得到优良的结果。另外，亚胺正离子盐或烯胺化所用的反应溶剂可减压蒸出，仅用甲醇、乙醇等醇类溶剂进行反应也可。
作为氢化金属还原剂，可以举出氢硼化钠、氢氰硼化钠、氢硼化锌、氢化三乙酰氧基硼化钠、氢化三乙酰氧基硼四甲基铵、硼烷-吡啶络合物等，在酸共存的条件可较稳定的实施，特别是采用氢氰硼化钠、氢化三乙酰氧基硼化钠、硼烷-吡啶络合物是优选的。氢氧化金属还原剂，可以采用0.5～50当量，通常1～20当量，优选1～10当量。反应温度，通常为-40～150℃，优选-30～80℃，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分钟～10小时可得到满意的结果。另外，反应体系中的基质(Va)及(Vb)的浓度，未作特别限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
当在酸、金属催化剂存在下进行加氢时，作为反应溶剂，可直接采用亚胺正离子盐或烯胺化所用的溶剂，但甲醇、乙醇等醇类溶剂，或THF、乙醚等醚类溶剂混合使用，可得到优良的结果。另外，亚胺正离子盐或烯胺化所用的反应溶剂可减压蒸出，仅用甲醇、乙醇等醇类溶剂，或THF、乙醚等醚类溶剂进行反应也可。作为共存的酸，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸等羧酸等通常与胺类形成盐的酸中的任何一种均可以使用，但盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸、安息香酸，其中对甲苯磺酸等磺酸、安息香酸是优选的。对共存的酸量未作特别限定，可在0.5～50当量的范围内实施，但通常1～30当量，优选1～10当量可以得到满意的结果。
作为金属催化剂，氧化铂、氧化钯、钯-炭等通常的加氢反应使用的催化剂全可以使用，但使用氧化铂、钯-炭是优选的。反应温度，通常为-30～80℃，优选10～50℃，氢压力为1个气压～100个气压，优选1个气压～30个气压下实施，但通常在室温、常压下可得到满意的结果。反应时间可根据反应条件适当选择，但通常在0.5小时～30小时可得到满意的结果。另外，反应体系中的基质(Va)及(Vb)的浓度，未作特别限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
还有，环状胺体(Ia)通过还原反应生成α体和β体，但可采用通常的柱色谱、重结晶、淤浆洗涤法等进行精制。
本发明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物中，Y为-C(＝O)-、Z为原子价键的通式(Ib)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定义同上)表示的环状酰胺体，如反应路线2所示，从通式(VIIa)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定义同上，T表示氯、溴、碘或OTs、OMs)或(VIIb)[R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k的定义同上，T’为氯或OR12(式中，R12表示氢、碳数1～5的烷氧基、碳数7～13的芳烷基、碳数1～5个的链烷酰氧基)]表示的化合物，采用一般的氨基进行烷基化或酰胺化反应，通过分子内还原反应而制得。还有，用作反应路线2起始物质的用通式(VIIa)及(VIIb)表示的化合物，可采用国际公开93/15081号记载的方法制得。
反应路线2烷基化或酰胺化，可采用一般在溶剂中共存碱的方法进行。
作为碱，可以采用碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，氢化钠、氢化钾等金属氢化物，乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱。所用的碱相对基质为1～30当量，优选1～10当量。但在酰胺化反应的场合，即使不用碱也可以得到特别满意的结果。
作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂，乙醚、THF、DMF、二恶烷等醚类溶剂，苯、甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷等卤类溶剂。其中，DMF、THF、甲苯是优选的。
反应温度，通常为-20～200℃，优选0～150℃，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分～100小时左右，可得到满意的结果。另外，反应体系中的基质(VIIa)及(VIIb)的浓度，未作特别限定，通常在1mmol/L～1mol/L。
本发明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物中，用通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11的定义同上)表示的环状酰亚胺衍生物，如反应路线3所示，使通式(VIII(R1、R2、R3、R9、
R10、R11的定义同上)表示的1级胺体，与用通式(IX)(R4的含义同上)表示的酸酐反应可进行制造。另外，根据需要，也可在反应体系中共存酸或碱进行反应。
反应路线3酸酐(IX)对1级胺体(VIII)可采用0.5～50当量，但采用1～20当量是优选的，其中，采用1～10当量可得到良好的结果。作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂，乙醚、THF、DME、二恶烷等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷等卤类溶剂，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂，乙酸、丙酸等酸性溶剂，其中，采用DMF、甲苯、乙酸是优选的。
作为根据需要共存的碱，可以采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠等无机碱，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱，其中，三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠是优选的。另外，所用的碱对基质为1～30当量，优选1～10当量。另一方面，作为酸，可以采用盐酸、硫酸、磷酸等无机酸，醋酸、丙酸、安息香酸等羧酸，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸，但乙酸、丙酸、安息香酸等羧酸，其中乙酸是优选的。作为所用的酸量，对基质为1～30当量，优选1～10当量。
反应温度，通常为-20～200℃，优选0～150℃，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分～100小时左右，可得到满意的结果。另外，反应体系中的基质(VIII)的浓度，未作特别限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是优选的。
作为反应路线3起始物质所用的用通式(VIII)表示的1级胺体，可采用J.Med.Chem.20，1100(1977)、J.Org.Chem.45，3366(1980)等记载的方法进行合成。即，采用下列3步法高效得到1级胺体(IX)(1)使氧代体(IV)和具有可脱保护的取代基的1级或2级胺的亚胺正离子盐或烯胺反应；(2)用金属氢化物还原剂进行还原，或在金属催化剂存在下的加氢反应；(3)去除可脱保护的取代基。
在这里，作为可脱保护的取代基，例如，可以采用PROTECTEVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS(JHON WILEY & SONS，INC.1991)中记载的一般的氨基保护基的任何一种。具体的可以举出烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基、二苯并环庚基、二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)、二苯基甲基、芴基、9-苯基芴基、二茂铁基甲基等，其中，烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基是优选的，苄基是特别优选的。
(1)的亚胺正离子盐或烯胺化反应，与上述路线1的方法同样，其中，氧代体(IV)和胺在酸催化剂和脱水剂共存下反应，可得到良好的结果。此时优选的脱水剂为原酸酯类。
(2)的金属氢氧化物还原剂还原，或在酸、金属催化剂存在下的加氢反应，也采用与上述路线1同样的方法进行。
(3)的可脱保护的取代基的去除，例如，采用苄基作为可脱保护的取代基时，在金属催化剂存在下，可用氢气作为氢源进行加氢分解反应。作为此时的金属催化剂，可以采用氧化铂、氢氧化铂等铂催化剂，氢氧化钯、钯-炭等钯催化剂，拉尼镍等镍催化剂等通常的加氢分解反应所用的催化剂全部可以使用，但钯催化剂，其中钯-炭是特别优选的。
作为反应溶剂，甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，THF、乙醚、DME、二恶烷等醚类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂等在加氢条件下为惰性溶剂的任何一种均可以采用，特别是醇类溶剂，其中甲醇、乙醇是优选的。
也可在反应体系中共存酸进行反应，此时，可以采用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等磺酸，安息香酸、醋酸、草酸、酞酸等羧酸等作为酸催化剂，特别是盐酸、硫酸等无机酸，醋酸、安息香酸、酞酸等羧酸，其中盐酸、醋酸、安息香酸、酞酸是优选的。反应温度为0～150℃，优选10～100℃，氢压力为1～100个气压，优选1～30个气压，但通常在20～80℃、1～10个气压，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分～100小时左右，可得到满意的结果。
另外，也可用甲酸或甲酸铵等甲酸类代替氢气作为氢源，作为甲酸类的用量可用0.5～50当量，通常为1～50当量，优选1～10当量。此时的金属催化剂、反应溶剂、反应温度等条件，与用上述氢气作为氢源进行加氢分解反应同样。
还有，用通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11的定义同上)表示的环状酰亚胺衍生物，也可以用Tetrahedron.50.9757(1964)中记载的采用Mitsunobu反应的方法进行制造。
本发明的用通式(I)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物中，Y为-C(＝O)-的用通式(XIa)及(XIb)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定义同上，R13表示碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基)表示的化合物，用下列反应路线4的方法，把通式(X)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、X、Z的定义同上)表示的化合物，于溶剂中在碱存在下进行烷基化或酰基化进行制造。还有，作为反应路线4的起始物质所用的用通式(X)表示的化合物，可通过反应路线2所示的方法得到。
反应路线4
烷基化剂或酰基化剂，优选采用1～20当量，其中1～10当量可得到满意的结果。
作为碱，可以采用甲基锂、丁基锂、LDA等有机锂反应剂，氢化钠、氢化钾等金属氢化物，乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐，其中，LDA、丁基锂是优选的。另外，所用碱对基质达到1～30当量，优选1～10当量。
作为溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺、DMSO等非质子性极性溶剂，乙醚、THF、DME、二恶烷等醚类溶剂，戊烷、己烷、苯、甲苯等烃类溶剂，其中，THF、DME是优选的。
反应温度为-100～200℃，优选-80～150℃，可得到满意的结果。反应时间可根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分～30小时左右，可得到满意的结果。另外，反应体系中的基质(X)的浓度，未作特别限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是优选的。
用通式(I)表示的化合物中，R3为羟基的通式(VIII)(R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物进行合成时，为了保护酚部分，可以经过R3为甲氧基的用通式(XII)(R1、R2、R4、R9、R10、R11、X、Y、Z、k的定义同上)表示的化合物。此时的脱保护，如下列反应路线5所示，可通过酚性甲基醚的一般脱甲基化反应，具体的可以采用(1)采用三溴化硼的方法，或(2)在碱性条件下采用烷基硫醇的方法的任何一种方法来进行。
反应路线5(1)法三溴化硼的用量1～20当量是优选的，其中，1～7当量可得到满意的结果。反应溶剂，可以采用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤类溶剂是优选的，其中二氯甲烷是更优选的。反应温度为-70～50℃，优选-50～40℃，可得到满意的结果。反应时间10分～10小时是优选的，30分～5小时可得到满意的结果。另外，反应体系中用通式(XII)表示的化合物的浓度，未作特别限定，但通常在1mmol/L～1mol/L。
(2)法作为反应剂的乙硫醇、丙硫醇、丁硫醇等烷基硫醇类是优选的，其中，丙硫醇是更优选的。用量为1～20当量是优选的，其中，1～7当量可得到满意的结果。作为碱，叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾是优选的，其中，叔丁醇钾是优选的。用量1～20当量是优选的，其中，1～7当量可得到满意的结果。作为反应溶剂，可以采用DMF、二甲基乙酰胺等非质子性极性溶剂，THF、DME等醚类溶剂，其中，作为非质子性溶剂的DMF是优选的。反应温度为50～200℃是优选的，其中80～150℃，可得到满意的结果。反应时间1小时～15小时是优选的，其中，2小时～8小时可得到满意的结果。另外，反应体系中的用通式(XII)表示的化合物浓度，未作特别限定，但通常在1mmol/L～1mol/L是优选的。
本发明的化合物，可用作医药或医药组合物。具体的可以用作对尿频、尿意压迫感或尿失禁的治疗或预防有用的医药品。特别是用于治疗或预防神经性膀胱疾患、夜间尿频、过活动型膀胱、不稳定膀胱、神经性尿频、心因性尿频、特发性尿频、夜尿症、膀胱痉挛、慢性膀胱炎、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、前列腺肥大、前列腺癌等疾病引起的尿频或尿失禁等排尿障碍的治疗或预防。这里所说的神经性膀胱疾患，系指膀胱、尿道、外尿道捆扎筋构成的下部尿路的支配神经障碍的结果所引起的下部尿路蓄尿、排尿功能异常的状态。作为给神经造成障碍的疾患，可以举出脑血管障碍、脑肿瘤、脑外伤、脑炎、常压水头症、痴呆、帕金森病、郁闷病、线条体黑质变性症、进行性核上性麻痹、橄榄体·桥·小脑萎缩症、Shy-Drager症侯群、脊髓损伤、脊髓血管障碍、脊髓肿瘤、脊髓炎、颈髓压迫性疾患、脊髓空洞症、多发性硬化症、二分脊椎、脊髓髓膜瘤、脊柱管狭窄症、Tetheredcord症侯群、脊髓炎、糖尿病、骨盘腔内手术等。但是，本发明的尿频或尿失禁的治疗或预防剂的应用，不限于这些疾患。
具有用通式(I)表示的含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，不仅可用作上述尿频、尿意急迫或尿失禁的治疗或预防的有用药品，还可用于尿频、尿意急迫或尿失禁的治疗或预防方法，或尿频、尿意急迫或尿失禁的使用。另外，作为鼠、老鼠、田鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等哺乳类的尿意急迫或尿失禁的治疗或预防用药也有效，还有，尿频、尿意急迫或尿失禁的治疗或预防方法或尿频、尿意急迫或尿失禁的使用也可。
具有用通式(I)表示的含氮环状取代基的吗啡烷衍生物的尿频、尿意急迫或尿失禁的治疗或预防效果，可采用Brain.Res.，vol.297，191(1984)、或J.Pharmool.Exp.Ther.，vol.240，978(1987)中记载的方法确认，而不限于本试验方法。
在本发明的化合物作为尿频或尿失禁的治疗或预防用药，在临床上使用时，药剂既可以是无碱或其盐本身，也可以适当混合赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂。作为给药剂型，可以举出片剂、胶襄剂、颗粒剂、散剂、糖汁等口服剂，注射剂、栓剂、液剂等非口服剂，或软膏剂、润滑剂、粘贴剂等局部给药剂等。本发明的尿频或尿失禁的治疗或预防剂的上述有效成分希望含0.01～90重量％，更优选0.1～70重量％。其用量可根据症状、年龄、体重、给药方法等适当选择，但对成人作为有效成分1日0.1μg～10g，优选1μg～10g，特别优选10μg～100mg，分别1次或数次给药。
本发明的化合物(1)或其盐，也可以用作其他排尿障碍的预防或治疗药，或与引起排尿障碍的疾患(例如，前列腺肥大、前列腺癌、糖尿病、脑血管障碍、包括阿尔茨海默病的痴呆、抑郁病、帕金森病、多发性硬化症等)的预防或治疗药组合使用。
作为其他排尿障碍的预防或治疗药，例如，可以举出丙胺太宁，奥昔布林，丙哌维林，托特罗定，替米维林，曲司胺，达非那新，Solifenacin，KPP等抗胆碱药；黄酮派酯等平滑肌松弛药；NS-8，ZD-0947，KW-7158，ABT-598，WAY-151616等钾通道开放剂；硝苯地平，氟桂利嗪等钾通道拮抗药；巴氯芬，地西泮，兰吡立松等骨骼肌松弛药；丙米嗪，去甲丙米嗪，氟西汀，三氟戊肟胺，Milnacipran，氟苯哌苯醚，度洛西汀等抗抑郁药；去氨加压素等升压药；TAK-637，SR-48968，Talnetant等速激肽拮抗药；克喘素，KUC-7483等β激动药；咖啡因、树胶脂毒素等香草酸激动药；ONO-8711，ONO-8992等PGE拮抗药；氟比洛芬等COX阻碍药；R-450等α1作用药；多沙唑嗪，Indramin，盐酸特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，阿夫唑嗪，哌唑嗪，萘哌地尔，坦索罗辛，Selodosin，Fiduxosin，KMD-3213等α1拮抗药等。
作为引起排尿障碍的疾患，例如，可以举出前列腺肥大症、前列腺癌、糖尿病、脑血管障碍、包括阿尔茨海默病的痴呆病、抑郁病、帕金森病、多发性硬化症等，作为前列腺肥大症的预防或治疗药，例如，可以举出芬甾酮，度泰利特，Izonsteride，CS-891，MK-434等5α-还原酶阻碍药、氟利坦、Bicalutamide、尼鲁米特等雄激素受体拮抗素、烯丙雌醇、Chlormadinone、己酸孕诺酮、苯乙酰环丙氯地孕酮、Dsaterone、Nomegestrol等抗雄激素药、SB-217142、TA-0201等内皮素拮抗药、尿通、瑞典前列健等植物性制剂、上述α1拮抗药等。
作为前列腺癌的预防或治疗药，例如，可以举出亮丙瑞林，性瑞林，Buserelin，纳发阮林，曲普瑞林等LH-RH激动药；西曲瑞利克斯，加尼瑞克，Abarelix等LH-RH拮抗药；上述5α还原酶阻碍药；上述雄激素受体拮抗药、上述抗雄激素药等。
作为糖尿病的预防或治疗药，例如，可以举出匹格列酮，特格列酮，罗格列酮等胰岛素拮抗性改善药；甲苯磺丁脲，氯吡胺，妥拉磺脲，醋磺乙脲，格列吡脲，格列本脲，格列齐特，格列美脲，Repaglinide，那格列萘等胰岛素分泌促进药；甲福明，丁福明等双脲剂、胰岛素、阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇、乙格列酯等α-葡糖苷酶阻碍药、AJ-9677，SR-58611-A，SB-226552，AZ40140等β3肾上腺素受体激动药，另外，还有Erogoset，Pramlintide，勒帕茄碱，BAY-27-9955等。
作为脑血管的预防或治疗药，例如，可以举出阿尼西坦、异丁司特、cardiochrome、二磷酸胞苷胆碱、γ-氨基酪酸、苄哌酚胺、麦角溴烟脂、长春西汀、尼唑苯酮、苄环庚烷、肉桂哌吡烷等。
作为包括阿尔茨海默病的痴呆病的预防或治疗药，例如，可以举出多那喜等。
作为抑郁病的预防或治疗药，例如，可以举出上述的抗抑郁病药等。
作为帕金森病的预防或治疗药，例如，可以举出金刚烷胺、安坦、催乳激素抑制剂、左旋多巴、甲基多巴肼、阿朴吗啡等。
作为多发性硬化症的预防或治疗药，例如，可以举出类固醇剂、干扰素-β-1b等。
实施例下面通过实施例更详细地说明本发明。
参考例1-16β-二苄基氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-吗啡烷-3，14-二醇的合成 把纳曲酮(ナルトレキソン)249.8g(0.731mol)溶于THF 1700ml和甲苯1700ml的混合溶剂中，添加二苄基胺432.7g(2.193mol，3.0当量)。边搅拌边进行反应容器内减压，进行氩气置换。然后，称取安息香酸357.7g(2.929mol，4.0当量)放入烧杯，缓慢添加至溶液中，析出白色固体。用油浴对反应装置开始加热，结果是随着内温上升，析出的结晶溶解，形成均匀溶液。于内温81.5℃开始回流，反应开始。在内温81.5℃～87.4℃之间进行反应。反应开始30分钟后，添加原甲酸三乙酯53.9g(0.363mol，0.50当量)，再于2小时30分后、4小时30分后分别添加原甲酸三乙酯54.0g(0.364mol，0.50当量)、54.1g(0.365mol，0.50当量)。从反应开始6小时30分后，从反应装置取出油浴，亚胺正离子化反应终止。
把亚胺正离子化反应容器用冰浴冷却期间，称取氰硼氢化钠54.0g(0.859mol，1.17当量)放入另外的1L三口烧瓶中，添加甲醇532.3g使溶解。把该配制的溶液于内温2.5～10℃之间花10分钟滴加亚胺正离子化反应液，滴加终止后30分钟，反应终止进行后处理。
称取碳酸钾446.0g(3.22mol)、蒸馏水3399.6g放入三口烧瓶内，配制碳酸钾水溶液。把该溶液于内温5.0～18.0℃之间花12分钟滴加至反应混合液中。滴加终止后，进行10分钟搅拌，凝胶状固体溶解，生成均匀的反应液，移至10L分液槽内。往其中添加THF 599.8g和乙酸乙酯615.5g，搅拌15分钟。搅拌停止后进行20分钟静置、分液，抽出水层5175.5g除去。往分散槽内的有机层添加蒸馏水1026.3g，搅拌15分钟后，静置过夜。次日进行分液，蒸馏水洗涤后除去水层1280.5g，蒸馏水洗涤后得到有机层4186.2g。然后，浓缩有机层，得到浓缩残渣2263.6g。往该残渣中添加乙酸乙酯1340.1g，进行向乙酸乙酯的溶剂置换及水共沸。其后进行同样的操作共5次，得到最后的浓缩残渣2189.7g。然后，添加甲醇1221.7g进行浓缩，进行向甲醇的溶剂置换。其后的操作进行2次，得到最后的浓缩残渣2103.9g。往该残渣中添加甲醇528.3g，把容器浸入冰浴中进行搅拌，进行淤浆洗涤。搅拌开始时内温为22.0℃，进行30分钟搅拌洗涤，洗涤终止时内温为8℃。把搅拌洗涤过的淤浆用1L漏斗的Millipore过滤器进行过滤。把烧瓶内及结晶用402.6g甲醇洗涤。把结晶移至可拆式烧瓶，减压干燥，得到标题化合物329.2g(收率86％)的白色结晶。
参考例1-26β-纳尔索胺(ナルトレキサミン，naltrexamine)的合成 称取参考例1-1中得到的6β-二苄基氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-吗啡烷-3，14-二醇325.0g(0.622mol)、10％Pd/C(50％湿度)65.0g(20％wt)放入5L反应容器内，安装在反应装置上。然后，添加甲醇2561.3g(3.25L，10mL/g原料)开始搅拌，进行3次氩气置换。称取甲酸(88％溶液)91.0g(1.740mol，2.8当量)放入烧杯，用滴液漏斗于内温22.1～25.8℃之间用5分钟进行滴加。此时，可以确认内温上升，气体发生。滴加终止后，开始加热，在内温达到51.1℃时反应开始，从反应开始2小时后用HPLC进行分析。反应在2小时时终止，为进行反应，于51.1～61.0℃进行搅拌及加热使残留的甲酸量达到0.03当量以下。从反应开始22小时后取样，用HPLC及1H-NMR进行反应液分析。从HPLC未确认显著增加的杂质及分解物等。另外，反应液中所含的甲酸量可确认为0.090当量。甲酸分解工序的终止，可通过残留的甲酸量达到0.03当量以下判定，直接通过同样的反应温度、搅拌速度继续进行反应。从反应开始28小时后，用1H-NMR测定残留的甲酸量为0.094当量。与22小时时确认的值未发现变化，于内温60.9～61.4℃继续反应。提高反应温度，12小时后(从反应开始40小时后)，用1H-NMR确认残留的甲酸量为0.037当量。0.03当量以下作为终止判定，以此作为反应终止进行后处理。
把反应混合液用冰浴冷却至内温20.7℃后，1L漏斗的Millipore过滤器进行Pd/C过滤。采用0.5μm的PTFE膜过滤器作为过滤器，滤出的Pd/C用甲醇227.5g进行洗涤，得到滤液3035.8g。把得到的滤液移至10L蒸发器用烧瓶内，用甲醇61.1g洗涤容器。移液后进行浓缩，得到浓缩残渣1624.9g，暂时停止浓缩。往里添加乙酸乙酯1408.1g再次进行浓缩，从甲醇往乙酸乙酯进行溶剂置换。在进行浓缩时白色粉末析出，溶液的状态变成淤浆状。当溶剂置换残渣达到1455.4g时停止浓缩，重复同样的操作，进行2次溶剂置换。溶剂置换终止后，过滤粉末，把得到的白色粉末用乙酸乙酯178.6g洗涤。把该粉末移至1L可拆式烧瓶，把烧瓶浸入50℃水浴中进行3小时减压干燥，得到标题化合物185.5g(收率87.2％)。
实施例1-14，5α-环氧-6β-四氢喹啉并-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷(化合物201)的合成 201把二氢可待因酮304g(1.02mmol)、甲磺酸0.12ml(1.65mmol)溶于二甲苯20ml、二甲基甲酰胺10ml的混合溶剂中，添加1，2，3，4-四氢喹啉0.2ml(1.59mmol)后用175℃油浴边共沸除去水边加热回流12小时。反应溶液放置冷却至室温后，往反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液50ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3)进行萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到粗产物309mg。把得到的粗产物溶于甲醇20ml，添加氰硼氢化钠1.014g(16.1mmol)，然后，添加甲磺酸0.17ml(2.62mmol)于室温搅拌24小时。往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液50ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3)进行萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱法[ChromatorexNH40g环己烷-乙酸乙酯(30∶1)]进行提纯，得到标题化合物103mg(收率33％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.88(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52-6.45(2H，m)，4.69(1H，d，J＝8.2Hz)，3.83(3H，s)，3.66-3.56(1H，m)，3.49-3.20(2H，m)，3.11-3.09(1H，m)，3.03(1H，d，J＝18.2Hz)，2.77-2.73(2H，m)，2.56-2.50(1H，m)，2.42(3H，s)，2.40-2.34(1H，m)，2.23-2.14(2H，m)，2.05-1.82(3H，m)，1.77-1.73(1H，m)，1.68-1.63(3H，m)，1.15-1.00(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2926，1600，1570，1499，1438，1373，1341，1277，1256，1190，1148，1104，1079，1050，1016，1000，940，910，893，855，795，743实施例1-24，5α-环氧-6β-四氢喹啉并-17-甲基-吗啡烷-3-醇·酒石酸盐(化合物1)的合成 1把实施例1-1中得到的4，5α-环氧-6β-四氢喹啉并-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷103mg(0.25mmol)溶于DMF(5mL)，添加正丙硫醇0.12ml(1.32mmol)、叔丁醇钾142.6mg(1.27mmol)，于120℃反应4小时。把反应溶液放置冷却至室温，往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液20ml、氨水3ml，用氯仿(50ml×3次)进行萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱法[ChromatorexNH40g环己烷-乙酸乙酯(30∶1)]进行提纯，得到游离形的标题化合物75mg(收率75％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物1。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.87(2H，m)，6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.51-6.46(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.5Hz)，4.62(1H，d，J＝8.5Hz)，3.19-3.11(3H，m)，3.08-3.02(1H，m)，2.96(1H，d，J＝18.5Hz)，2.74-2.70(2H，m)，2.52-2.44(1H，m)，2.35(3H，s)，2.31-2.29(1H，m)，2.20-1.48(9H，m)，1.11-1.00(1H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3001，2932，2855，1600，1498，1458，1371，1344，1293，1260，1214，1191，1149，1128，1107，1075，1025，1000元素分析值组成式C26H30N2O2·1.50C4H6O6·0.8H2O计算值C59.86，H6.37，N4.36实测值C59.77，H6.52，N4.38实施例2-14，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷(化合物202)的合成 202按照实施例1-1中记载的方法，采用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪代替1，2，3，4-四氢喹啉，得到标题化合物239mg(收率63％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.98(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.86(1H，ddd，J＝1.8，7.3，8.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.69-6.65(2H，m)，6.61-6.55(1H，ddd，J＝1.2，7.6，8.5Hz)，4.61(1H，d，J＝8.2Hz)，3.85(3H，s)，3.60-3.51(3H，m)，3.14-2.96(4H，m)，2，55-2.50(1H，m)，2.41(3H，s)，2.38-2.32(1H，m)，2.23-2.12(2H，m)，1.91-1.47(5H，m)，1.12-1.00(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2924，1735，1606，1584，1483，1438，1373，1338，1275，1257，1176，1148，1112，1079，1047，1006，937，907，891，854，793，744实施例2-24，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-17-甲基-吗啡烷-3-醇·甲磺酸盐(化合物2)的合成 2按照实施例1-2中记载的方法，采用实施例2-1中得到的4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷239mg，得到标题化合物2的游离形(free form)198mg(收率86％)。将其作为甲磺酸盐，得到标题化合物2。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.00(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，6.92-6.87(1H，m)，6，76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.54(2H，m)，4.58(1H，d，J＝8.2Hz)，3.63-3.51(3H，m)，3.16-2.98(4H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.38(3H，s)，2.34-2.32(1H，m)，2.22-2.14(2H，m)，1.91-1.44(5H，m)，1.16-1.02(1H，m)(游离形)
IR(cm-1)(KBr)2925，1609，1584，1484，1440，1373，1337，1280，1253，1175，1146，1112，1069，1045，1025，965，925，892，855元素分析值组成式C25H28N2O2S·1.08MeSO3H6·0.9H2O计算值C57.95，H6.36，N5.18，O18.17，S12.34实测值C57.77，H6.52，N5.18，O18.10，S12.43实施例34-(4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-1-氧化物(非对映立体异构体混合物)·甲磺酸盐(化合物3)的合成 3把用实施例2-2中记载的方法制造的4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪并)-17-甲基-吗啡烷-3-醇164mg(0.39mmol)溶于醋酸5ml，添加过氧硼钠4水合物63mg(0.40mmol)后，于室温搅拌1小时。然后，往该反应混合液中添加浓盐酸1ml，搅拌30分钟。随后向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物3的游离形114mg(收率67％)。将其作为甲磺酸盐，得到标题化合物3。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.54(0.5H，t，J＝7.6Hz)，7.53(0.5H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.25(1H，m)，6.78(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.77(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.75(3H，m)，4.74(0.5H，d，J＝8.2Hz)，4.67(0.5H，d，J＝8.2Hz)，3.90-4.05(1H，m)，3.75-4.85(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.04(1H，d，J＝18.5Hz)，2.50-2.75(2H，m)，2.41(3H，s)，2.3-2.4(1H，m)，2.10-2.25(2H，m)，1.6-1.9(5H，m)，1.1-1.2(1H，m)(游离形)Mass(ESI)437(M++1)实施例4-14，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷(化合物204)的合成 204按照实施例1-1中记载的方法，用3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪代替1，2，3，4-四氢喹啉，得到标题化合物134mg(收率29％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.79-6.67(4H，m)，6.58-6.52(2H，m)，4.63(1H，d，J＝8.2Hz)，4.32-4.14(2H，m)，3.84(3H，s)，3.60-3.51(1H，m)，3.46-3.33(2H，m)，3.12-3.10(1H，m)，3.04(1H，d，J＝18.2Hz)，2.55-2.43(1H，m)，2.42(3H，s)，2.38-2.34(1H，m)，2.23-2.14(2H，m)，1.91-1.45(5H，m)，1.15-1.03(1H，m)IR(cm-1)(KBr)2926，2796，1736，1634，1604，1577，1500，1441，1373，1341，1310，1278，1246，1207，1176，1149，1130，1080，1051，1006，974，940，913，856，823，797，741
实施例4-24，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪)-17-甲基-吗啡烷-3-醇·甲磺酸盐(化合物4)的合成 4把实施例4-1中得到的4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷127mg(0.30mmol)溶于二氯甲烷6mL，冷却至0℃，边遮光边加入1N三溴化硼二氯甲烷溶液2.0ml(2.0mmol)后，升温至室温搅拌30分钟。然后，往该反应液中添加氨水溶液2mL搅拌1小时。然后，往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物4的游离形61mg(收率49％)。将其作成甲磺酸盐，得到标题化合物4。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.80-6.73(3H，m)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，dt，J＝1.5，7.6Hz)，6.51-6.48(1H，m)，4.62(1H，d，J＝8.2Hz)，4.31-4.11(2H，m)，3.65-3.57(1H，m)，3.45-3.31(2H，m)，3.18-3.14(1H，m)，3.02(1H，d，J＝18.5Hz)，2.61-2.56(1H，m)，2.42(3H，s)，2.39-2.36(1H，m)，2.25-2.17(2H，m)，1.94-1.84(1H，m)，1.74-1.47(4H，m)，1.16-1.04(1H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2927，1736，1604，1501，1448，1375，1341，1310，1278，1242，1208，1179，1148，1128，1059，975，925，860，823，796，735
实施例5-14，5α-环氧-6β-吲哚满-17-苯乙基-3-甲氧基-吗啡烷-14-醇(化合物205)的合成 205按照实施例1-1中记载的方法，用二氢吲哚代替1，2，3，4-四氢喹啉，用4，5α-环氧-3-甲氧基-6-氧-17-苯乙基-吗啡烷-14-醇代替二氢可待因酮，得到标题化合物103mg(收率96％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.34-7.18(5H，m)，7.02-6.91(2H，m)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.57-6.52(1H，m)，6.29(1H，d，J＝8.0Hz)，4.79(1H，d，J＝8.0Hz)，3.84(3H，s)，3.65-3.46(2H，m)，3.40-3.31(1H，m)，3.10(1H，d，J ＝18.1Hz)，3.02-2.96(2H，m)，2.86-2.61(6H，m)，2.19-2.15(3H，m)，1.59-1.42(5H，m)IR(cm-1)(KBr)3387，3024，2926，2832，1759，1605，1496，1438，1397，1368，1327，1279，1257，1187，1154，1128，1049，1024，982，937，908，852，745，700实施例5-24，5α-环氧-6β-吲哚满-17-苯乙基-吗啡烷-3，14-二醇·甲磺酸盐(化合物5)的合成 5
按照实施例4-2中记载的方法，用实施例5-1中得到的4，5α-环氧-6β-吲哚满-17-苯乙基-3-甲氧基-吗啡烷-14-醇103mg，得到标题化合物5的游离形90mg(收率90％)。将其作成甲磺酸盐，得到标题化合物5。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.34-7.18(5H，m)，7.05-6.96(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64-6.55(2H，m)，6.25(1H，d，J＝7.7Hz)，4.81(1H，d，J＝8.2Hz)，3.64-3.36(3H，m)，3.09(1H，d，J＝18.7Hz)，3.05-2.99(2H，m)，2.85-2.54(7H，m)，2.24-2.04(3H，m)，1.65-1.44(4H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3376，3025，2926，2831，1736，1605，1489，1455，1398，1325，1242，1187，1152，1125，1036，993，941，917，854，746，700，634，583元素分析值组成式C32H34N2O3·1.9MeSO3H·0.40H2O计算值C59.23，H6.23，N4.07，S9.26实测值C59.14，H6.32，N4.05，S9.26Mass(FAB)495(M++1)实施例6-14，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6β-四氢喹啉并-吗啡烷-14-醇(化合物206)的合成 206按照实施例1-1中记载的方法，用羟氧可待因酮代替二氢可待因酮，得到标题化合物325mg(收率75％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.98-6.89(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，6.54-6.48(2H，m)，4.78(1H，d，J＝8.2Hz)，3.84(3H，s)，3.66(1H，ddd，J＝12.6，8.0，4.1Hz)，3.40-3.28(2H，m)，3.16(1H，d，J ＝18.0Hz)，2.82-2.73(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝18.0，6.0Hz)，2.44-2.39(1H，m)，2.38(3H，s)，2.33-2.10(4H，m)，2.00-1.84(3H，m)，1.66-1.60(1H，m)，1.53-1.44(1H，m)IR(cm-1)(KBr)3395，3065，3017，2932，2839，1671，1636，1600，1572，1503，1441，1394，1369，1344，1280，1252，1229，1189，1162，1144，1113，1049，1013，976，941，910，883，851，825，802，780，762，742，689实施例6-24，5α-环氧-17-甲基-6β-四氢喹啉并-吗啡烷-3，14-二醇·酒石酸盐(化合物6)的合成 6按照实施例4-2中记载的方法，采用实施例6-1中得到的4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6β-四氢喹啉并-吗啡烷-14-醇，得到标题化合物6的游离形220mg(收率70％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物6。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.99-6.91(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59-6.45(2H，m)，4.78(1H，d，J＝8.0Hz)，3.73(1H，ddd，J＝12.6，8.0，4.1Hz)，3.38-3.27(2H，m)，3.15(1H，d，J＝18.0Hz)，2.80-2.76(3H，m)，2.60(1H，dd，J＝18.0，5.2Hz)，2.44-2.40(1H，m)，2.38(3H，s)，2.29-2.11(2H，m)，2.05-1.90(2H，m)，2.16(3H，s)，1.67-1.62(1H，m)，1.52-1.41(1H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3200，2929，1736，1638，1601，1572，1499，1458，1372，1341，1307，1241，1189，1161，1125，1110，1061，1034，1016，994，979，941元素分析值组成式C26H30N2O3·1.0C4H6O6·1.0H2O计算值C61.42，H6.53，N4.78实测值C61.41，H6.62，N4.74Mass(EI)418(M+)实施例7-14-(4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6β-基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮(化合物207)的合成 207按照实施例1-1中记载的方法，用3，4-二氢-2-氧-1H-喹喔啉代替1，2，3，4-四氢喹啉，用羟基可待因酮代替二氢可待因酮，得到标题化合物866mg(收率31％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.87(1H，m)，6.78-6.67(5H，m)，4.81(1H，d，J＝8.0Hz)，3.91(2H，s)，3.82(3H，s)，3.54-3.46(1H，m)，3.16(1H，d，J＝18.4Hz)，2.79(1H，d，J＝5.2Hz)，2.61(1H，dd，J＝18.4，5.2Hz)，2.38(3H，s)，2.36-2.10(5H，m)，1.68-1.42(3H，m)
IR(cm-1)(KBr)3214，2934，1686，1607，1505，1437，1389，1338，1279，1205，1188，1165，1115，1053，1038，1020，981，935，909，882，851，746，687，666实施例7-24-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-吗啡烷6β-基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮·酒石酸盐(化合物7)的合成 7按照实施例1-2中记载的方法，采用实施例7-1中得到的4-(4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮，得到标题化合物7的单体158mg(收率19％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物7。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.93-6.80(3H，m)，6.75-6.70(2H，m)，6.66(1H，d，J＝8.2Hz)，4.81(1H，d，J＝8.0Hz)，3.91(1H，d，J＝12.2Hz)，3.65(1H，d，J＝12.2Hz)，3.18-3.07(2H，m)，2.72(1H，d，J＝5.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝18.4，5.2Hz)，234(3H，s)，2.36-2.10(3H，m)，1.68-1.38(5H，m)(游离形)元素分析值组成式C25H27N3O4·1.02C4H6O6·0.6H2O计算值C58.47，H5.79，N7.03实测值C58.47，H5.63，N7.13Mass(EI)433(M+)
实施例8-14-(4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮(化合物208)的合成208 按照实施例1-1中记载的方法，用3，4-二氢-1-甲基-2-氧-1H-喹喔啉代替1，2，3，4-四氢喹啉，用羟氧可待因酮代替二氢可待因酮，得到标题化合物398mg(收率31％)。
Mass(ESI)462(M++1)实施例8-24-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮·酒石酸盐(化合物8)的合成 8按照实施例1-2中记载的方法，采用实施例8-1中得到的4-[4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉并-2-酮，得到标题化合物8的单体116mg(收率53％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物8。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.01-6.93(3H，m)，6.90-6.82(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，5.26(1H，s)，4.38(1H，d，J ＝8.1Hz)，3.88(1H，d，J＝15.9Hz)，3.62(1H，d，J＝15.9Hz)，3.36(3H，s)，3.14-3.00(2H，m)，2.73(1H，d，J＝5.4Hz)，2.53(1H，dd，J＝18.9，5.7Hz)，2.40-2.28(1H，m)，2.32(3H，s)，2.20-2.02(2H，m)，1.74-1.56(2H，m)，1.46-1.30(2H，m)(游离形)Mass(ESI)448(M++1)实施例9-14，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-1-甲基-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-14-醇(化合物209)的合成 209把实施例8-1中得到的4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-1-甲基-2-氧-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-14-醇144mg(0.31mmol)溶解在THF 10mL中，添加2N硼烷二甲基硫THF溶液0.78ml(1.56mmol)后，于室温搅拌5小时。然后，升温至50℃搅拌2小时。反应液放置冷却至室温后，往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物76mg(收率54％)。
Mass(ESI)448(M++1)实施例9-24，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-1-甲基-1H-喹喔啉并)-17-甲基-吗啡烷-3，14-二醇·酒石酸盐(化合物9)的合成
9把实施例9-2中得到的4，5α-环氧-6β-(3，4-二氢-1-甲基-1H-喹喔啉并)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-14-醇42mg(0.14mmol)溶解在DMF 5mL，添加正丙醇0.06ml(0.70mmol)、叔丁醇钾76mg(0.67mmol)，于120℃反应4小时。反应溶液放置冷却至室温，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液20ml、氨水3ml，用氯仿萃取(50ml×3次)。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物9的游离形25mg(收率34％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物9。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64-6.47(4H，m)，6.44-6.36(1H，m)，4.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.70-3.56(1H，m)，3.48-3.38(2H，m)，3.31-3.20(1H，m)，3.20-3.11(1H，m)，3.09(1H，d，J＝18.6Hz)，2.82(3H，s)，2.75(1H，d，J＝3.0Hz)，2.56(1H，dd，J＝18.3，5.4Hz)，2.42-2.30(1H，m)，2.33(3H，s)，2.22-2.04(3H，m)，1.66-1.34(4H，m)(游离形)Mass(ESI)434(M++1)实施例10-14，5α-环氧-63-(1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧杂西芬胺并(オキサゼビノ，oxazepino)-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷(化合物210)的合成 210
按照实施例1-1中记载的方法，采用1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧杂西芬胺(オキサゼビン，oxazepine)代替1，2，3，4-四氢喹啉，得到标题化合物34(收率24％)。
实施例10-24，5α-环氧-6β-(1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧杂西芬胺-17-甲基-吗啡烷-3-醇·甲磺酸盐(化合物10)的合成10 按照实施例1-2中记载的方法，采用实施例10-1中得到的4，5α-环氧-6β-(1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]氧杂西芬胺并-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷，得到标题化合物10游离形33mg(收率99％)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物10。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.10-1.19(1H，m)，1.51-1.62(1H，m)，1.65-1.68(2H，m)，1.83-1.96(3H，m)，2.14-2.22(2H，m)，2.31-2.34(1H，m)，2.36(3H，s)，2.38(1H，dd，J＝4.7，18.2Hz)，3.08-3.12(2H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.75-3.89(2H，m)，4.49(1H，d，J＝8.2Hz)，4.57(1H，d，J＝13.2Hz)，4.65(1H，d，J＝13.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.10-7.14(2H，m)(游离形)Mass(ESI)419(M++1)实施例11N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·盐酸盐(化合物11)的合成
11把6β-纳尔索胺(ナルオレキサミン，naltrexamine)150mg(0.44mmol)溶于DMF 7ml，添加酞酸酐71mg(0.48mmol)、三乙胺0.92ml(0.66mmol)，于140℃搅拌4小时，反应溶液放置冷却至室温，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物11的游离形120mg(11f收率58％)。将其制成盐酸盐，得到标题化合物11。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.9(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3320，1769，1708，1626，1504，1466，1428，1379，1323，1271，1240，1190，1173，1075元素分析值组成式C28H28N2O5·1.0HCl·1.0H2O计算值C63.81，H5.93，N5.32，Cl6.73实测值C63.72，H6.03，N5.40，Cl6.49Mass(EI)472(M+)
实施例12N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-甲基酞酰亚胺·盐酸盐(化合物12)的合成 12按照实施例11中记载的方法，采用4-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物12单体219mg(收率77％)。将其制成盐酸盐，得到标题化合物12。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.61(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.7Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，5.17(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.10(1H，d，J＝5.8Hz)，3.04(1H，d，J＝18.4Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.49(3H，s)，2.35-2.4(3H，m)，2.13(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3401，1769，1707，1618，1504，1464，1429，1376，1324，1240，1188，1100，1074，1032元素分析值组成式C29H30N2O5·1.0HCl·0.9H2O计算值C64.59，H6.13，N5.19，Cl6.57实测值C64.88，H6.21，N5.28，Cl6.25Mass(EI)486(M+)
实施例13N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物13)的合成 13按照实施例11中记载的方法，采用6β-那仑胺(ナロキサミン，naloxamine)代替纳尔索胺，得到标题化合物13游离形24mg(收率34％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物13。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，4.0-4.05(1H，m)，3.0-3.1(3H，m)，2.45-2.9(5H，m)，2.0-2.3(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(游离形)Mass(ESI)459(M++1)实施例14N-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物14)的合成 14按照实施例13中记载的方法，把N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺300mg(0.65mmol)溶于乙腈8mL、1，2-二氯乙烷4mL、水2mL的混合溶液中，添加(Ph3P)3RhCl 120mg(0.13mmol)，于100℃回流加热18小时。反应溶液放置冷却至室温，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物14的游离形120mg(收率40％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物14。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，5.06(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，2.9-3.1(3H，m)，2.2-2.7(6H，m)，1.4-1.65(4H，m)(游离形)Mass(ESI)419(M++1)实施例15N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氯酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物15)的合成 15按照实施例11中记载的方法，用4-氯酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物15的游离形91mg(收率77％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物15。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.8(2H，m)，7.65-7.7(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，5.14(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.8(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.14(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)507(M++1)
实施例16N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物16)的合成16 按照实施例11中记载的方法，用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物16的游离形80mg(收率70％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物16。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.75-7.85(1H，m)，7.47(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，6.72(1H，d，J＝7.9Hz)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，5.10(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95.4.05(1H，m)，3.07(1H，d，J＝5.9Hz)，3.02(1H，d，J＝18.8Hz)，2.55-2.8(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.10(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)491(M++1)实施例17N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物17)的合成 17
按照实施例11中记载的方法，用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物17的游离形123mg(收率57％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物17。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.65-7.75(2H，m)，7.35-7.4(1H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，5.15(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.8Hz)，3.05(1H，d，J＝18.5Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.13(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)491(M++1)实施例18N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-甲基酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物18)的合成18 按照实施例11中记载的方法，用3-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物18的游离形108mg(收率51％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物18。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，5.18(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d.J＝18.5Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.69(3H，s)，2.35-2.4(3H，m)，2.14(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)487(M++1)
实施例19N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-萘二羧基亚胺·盐酸盐(化合物19)的合成19 按照实施例11中记载的方法，用萘二甲酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物19的游离形263mg(收率86％)。将其制成盐酸盐，得到标题化合物19。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.17(2H，s)，7.95-8.00(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，5.28(1H，d，J＝8.2Hz)，4.1-4.2(1H，m)，3.12(1H，d，J＝5.8Hz)，3.06(1H，d，J＝18.4Hz)，2.60-2.85(3H，m)，2.35-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3320，1762，1699，1638，1504，1448，1426，1371，1240，1151，1113，1056，1031，1011元素分析值组成式C32H30N2O5·1.0HCl·0.6H2O计算值C67.45，H5.70，N4.92，Cl6.22实测值C67.25，H5.92，N5.05，Cl6.42Mass(EI)522(M+)
实施例20N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-琥珀酰亚胺(化合物220)的合成 220把6β-纳尔索胺300mg(0.88mmol)溶于氯仿10mL，添加琥珀酸酐92mg(0.92mmol)，室温搅拌2小时。然后，向反应液中添加无水醋酸305mg305mg(2.82mmol)、三乙胺286mg(2.82mmol)后，加热回流15小时。反应溶液放置冷却至室温，往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物258mg(收率63％)。
Mass(EI)468(M+)实施例20-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(化合物20)的合成20 把实施例20-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-琥珀酸酰亚胺221mg(0.47mmol)溶于甲醇10mL，于0℃添加28％氨水1mL，搅拌1小时。然后，用氯仿萃取该反应混合液。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物的游离形190mg(收率95％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物20。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.9-4.0(1H，m)，3.07(1H，d，J＝5.8Hz)，3.02(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.85(6H，m)，2.25-2.40(4H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3322，1772，1697，1603，1502，1459，1385，1328，1198，1175，1128，1066，1036，1005元素分析值组成式C24H28N2O5·0.5C4H6O6·1.6H2O计算值C59.10，H6.52，N5.30实测值C59.03，H6.54，N5.29Mass(EI)424(M+)实施例21-1N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-马来酰亚胺(化合物121)的合成 121按照实施例20-1中记载的方法，用马来酸酐代替琥珀酸酐，得到标题化合物200mg(收率75％)。
Mass(EI)464(M+)
实施例21-2N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚苄基-琥珀酰亚胺(化合物221)的合成 221把实施例21-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-马来酰亚胺200mg(0.43mmol)溶于THF 5mL，添加硝基甲基苯85mg(0.62mmol)、DBU 66mg(0.43mmol)后，于室温搅拌1小时。向反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物196mg(收率82％)。
Mass(EI)554(M+)实施例21-3N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚苄基-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(化合物21)的合成21 把实施例21-2中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚苄基-琥珀酰亚胺195mg(0.35mmol)溶于甲醇10mL，于0℃添加28％氨水1mL，于室温搅拌1小时。然后，往该反应混合液添加氯仿进行萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物21的游离形170mg(收率95％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物21。
1H-NMR(ppm)(300MHz)，CDCl3)7.40-7.45(6H，m)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，5.26(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.57(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.5Hz)，3.03(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.10(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3319，1762，1700，1654，1503，1450，1378，1308，1265，1218，1194，1174，1134，1068Mass(EI)512(M+)实施例22-1N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚苄基-琥珀酰亚胺(化合物222)的合成222 按照实施例21-2中记载的方法，用硝基乙烷代替硝基甲基苯，得到标题化合物192mg(收率45％)。
Mass(EI)492(M+)
实施例22-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚乙基-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(化合物22)的合成22 按照实施例21-3中记载的方法，用实施例22-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚乙基-琥珀酰亚胺160mg，得到标题化合物22的游离形146mg(收率95％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物22。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.80-6.85(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，5.18(1H，d，J＝8.2Hz)，3.98-4.03(1H，m)，3.24(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.5Hz)，3.03(1H，d，J＝18.3Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.12(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.3-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3315，1762，1702，1676，1609，1503，1378，1309，1265，1206，1152，1128，1067，1033Mass(EI)450(M+)实施例23-1N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-环己基亚甲基-琥珀酰亚胺(化合物223)的合成
223按照实施例21-2中记载的方法，用硝基甲基环己烷代替硝基甲苯，得到标题化合物120mg(收率50％)。
Mass(EI)560(M+)实施例23-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2-环己基亚甲基-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(化合物23)的合成23 按照实施例21-3中记载的方法，用实施例23-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-环己基亚甲基-琥珀酰亚胺120mg，得到标题化合物23的游离形107mg(收率96％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物23。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60-6.65(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95-4.05(1H，m)，3.23(2H，d，J＝1.9Hz)，3.07(1H，d，J＝5.8Hz)，3.02(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.05-2.20(2H，m)，1.6-1.8(6H，m)，1.1-1.5(8H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)
IR(cm-1)(KBr)3319，2927，1763，1701，1671，1617，1507，1377，1309，1266，1197，1132，1067，1032Mass(EI)518(M+)实施例24-1N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚丁基-琥珀酰亚胺(化合物224)的合成 224按照实施例21-2中记载的方法，用硝基丁烷代替硝基甲基苯，得到标题化合物535mg(收率96％)。
Mass(EI)520(M+)实施例24-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚丁基-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(化合物24)的合成 24按照实施例21-3中记载的方法，采用实施例24-1中得到的N-(3-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2-亚丁基-琥珀酰亚胺535mg，得到标题化合物24的游离形286mg(收率58％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物24。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.77-4.85(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.2Hz)，3.95-4.05(1H，m)，3.22(2H，s)，3.08(1H，d，J＝5.8Hz)，3.03(1H，d，J＝18.7Hz)，2.55-2.80(3H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.05-2.20(3H，m)，1.3-1.7(6H，m)，0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(EI)478(M+)实施例252-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(非对映立体异构体混合物)·酒石酸盐(化合物25)的合成25 把采用实施例11记载的方法制造的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺156mg(0.33mmol)溶于甲醇5mL、氯仿5mL的混合溶液中，于0℃添加硼氢化钠61mg(1.61mmol)，搅拌2小时。然后，往反应混合液饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物25的游离形130mg(收率83％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物25。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.35-7.65(4H，m)，6.68(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.63(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.56(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.51(0.5H，d，J＝8.2Hz)，6.07(1.5H，s)，5.81(1.5H，s)，5.39(0.5H，d，J＝8.2Hz)，5.22(0.5H，d，J＝8.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝6.0，3.3Hz)，4.0-4.1(0.5H，m)，3.6-3.7(0.5H，m)，2.95-3.05(2H，m)，2.4-2.7(3H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.2-1.6(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(EI)474(M+)实施例26-1(27-1)2-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(非对映立体异构体混合物)(化合物126)的合成 126采用实施例11记载的方法制造的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺2.00g(4.23mmol)溶于DMF 20mL，添加碳酸钾1.76g(12.7mmol)、苄基溴0.5mL(4.70mmol)后，于室温搅拌18小时。然后，往该反应混合液加水40mL，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。
其次，把得到的粗产物溶于甲醇30mL、氯仿10mL的混合溶液，于0℃添加硼氢化钠161mg(4.26mmol)，搅拌2小时。然后，往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物1.90g(二步收率80％)。
Mass(EI)564(M+)。
实施例26-2、27-22-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-3-甲氧基羰基甲基-异吲哚-1-酮(化合物226及227)的合成
226及227把实施例26-1中得到的2-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮200mg(0.35mmol)溶于甲苯10mL，添加(碳化甲氧基亚甲基)三苯基正磷147mg(0.43mmol)，加热回流15小时。然后，往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物低极性成分33mg及高极性成分38mg(各收率为15及17％)。
低极性成分Mass(EI)620(M+)。
高极性成分Mass(EI)620(M+)。
实施例26-3、27-32-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-3-甲氧基羰基甲基-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物26及27)的合成 26及27把实施例26-2中得到的2-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-3-甲氧基羰基甲基-异吲哚-1-酮的低极性成分33mg(0.05mmol)溶于甲醇4mL，添加Pd/C 19mg后，在氢气氛中于室温搅拌20小时。然后，把反应混合液进行硅藻土过滤，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物26的游离形15mg(收率54％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物26。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.46(1H，t，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，5.43(1H，d，J＝8.0Hz)，4.70(1H，dd，J＝6.0，3.3Hz)，3.57(3H，s)，3.2-3.3(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.03(1H，d，J＝18.8Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.63(2H，dt，J＝18.6，5.5Hz)，2.3-2.4(3H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(EI)530(M+)另方面，把实施例27-2中得到的2-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-3-甲氧基羰基甲基-异吲哚-1-酮的高极性成分38mg(0.06mmol)溶于甲醇4mL，添加Pd/C 20mg后，在氢气氛中于室温搅拌20小时。然后，把反应混合液进行硅藻土过滤，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物27的游离形17mg(收率53％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物27。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.83(1H，d，J＝6.6Hz)，7.4-7.5(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.0Hz)，5.12(1H，d，J＝8.0Hz)，5.05(1H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，3.61(3H，s)，3.4-3.5(1H，m)，3.09(1H，d，J ＝5.5Hz)，3.04(1H，d，J＝18.7Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.5-2.7(3H，m)，2.2-2.4(3H，m)，2.11(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.6-1.7(1H，m)，1.4-1.5(3H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(EI)530(M+)实施例282-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物28)的合成28 把采用实施例25的方法制造的2-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(非对映立异构体混合物)150mg(0.32mmol)溶于二氯甲烷7mL、氯仿25mL的混合溶液，于0℃添加三氟化硼醚络合物0.22mL(1.73mmol)、三乙胺0.28mL(1.73mmol)，搅拌22小时。然后，往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物28的游离形55mg(收率38％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物28。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.52(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，4.27(ddd，J＝12.6，8.2，4.4Hz，1H)，3.11(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(d，J＝18.4Hz，1H)，2.70-2.59(m，2H)，2.39(d，J＝6.6Hz，2H)，2.31-2.12(m，3H)，1.72-1.49(m，4H)，0.93-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.17-0.11(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)3075，3004，2925，2818，1658，1622，1498，1455，1377，1330，1307，1279，1228，1188，1153，1117，1069，1051，1034，981，943，919，884，859，740Mass(EI)458(M+)
实施例291-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸盐(化合物29)的合成29 把羟基吗啡酮300mg(1.00mmol)、安息香酸244mg(2.00mmol)溶于甲苯15mL，添加(S)-脯氨酸二乙酰胺200mg(1.17mmol)后，用145℃油浴边共沸除水，边加热回流12小时。反应溶液放置冷却至室温后，添加氰硼氢化钠188mg(3.00mmol)的甲醇溶液10mL，于室温搅拌3小时。往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物29的游离形202mg(收率44％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物29。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.69(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(1H，d，J＝8.2Hz)，4.52(1H，d，J＝8.0Hz)，3.15-3.60(6H，m)，3.09(1H，d，J＝18.4Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.51(1H，dd，J＝18.2，5.9Hz)，2.3-2.4(2H，m)，2.34(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(5H，m)，1.4-1.55(3H，m)，1.1-1.3(1H，m)，1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，1.01(3H，t，J＝7.0Hz)(游离形)Mass(ESI)456(M++1)实施例30-11-(4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺(化合物230)的合成
230按照实施例1-1中记载的方法，采用羟氧可待因酮代替二氢可待因酮、用(R)-脯氨酸二乙酰胺代替1，2，3，4-四氢喹啉，得到标题化合物62mg(收率26％)。
Mass(ESI)470(M++1)。
实施例30-21-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺·酒石酸盐(化合物30)的合成30 按照实施例1-2中记载的方法，采用实施例30-1中得到的1-(4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2R)-羧基二乙酰胺，得到标题化合物30的游离形42mg(收率71％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物30。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.70(1H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，4.66(1H，d，J＝7.9Hz)，4.12(1H，t，J＝8.2Hz)，3.7-3.8(1H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.10(1H，d，J＝18.4Hz)，3.0-3.1(2H，m)，2.6-2.8(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝18.4，5.5Hz)，2.4(1H，m)，2.36(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(5H，m)，1.45-1.65(3H，m)，1.3-1.4(1H，m)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(3H，t，J＝7.0Hz)(游离形)Mass(ESI)456(M++1)
实施例31、321-(4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸盐(化合物31)的合成，以及，1-(4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-(2S)-羧基二乙酰胺·酒石酸盐(化合物32)的合成3132 把3-苄氧基羰氧基-4，5α-环氧-17-甲基-6-氧-吗啡烷188mg(0.45mmol)、安息香酸88mg(0.72mmol)溶于甲苯20mL，添加(S)-脯氨酸二乙酰胺115mg(0.68mmol)后，用145℃油浴边共沸除水边加热回流12小时。反应溶液放置冷却至室温后，添加氰硼氢化钠99mg(1.58mmol)的甲醇溶液10mL，于室温搅拌3小时。往该反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物1-(3-苄氧基羰氧基-4，5α-环氧-17-甲基-吗啡烷-6-基)-吡咯烷-(2S)-羧酸二乙酰胺(非对映立体异构体混合物)。
把该粗产物溶于乙酸乙酯10mL，添加Pd/C 15mg后，在氢气氛中于室温搅拌20小时。然后，把反应混合液进行硅藻土过滤，滤液浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物31的游离形13mg(2步收率6.5％)，以及标题化合物32的游离形9mg(2步收率4.6％)。将其分别制成酒石酸盐，得到标题化合物31及32。
化合物311H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.74(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，4.58(1H，dd，J＝13.0，1.6Hz)，3.7-3.8(1H，m)，3.2-3.6(5H，m)，3.0-3.1(1H，m)，2.94(1H，d，J＝18.5Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.38(3H，s)，2.1-2.3(4H，m)，1.7-1.9(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.2-1.3(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8-1.0(2H，m)(游离形)Mass(ESI)440(M++1)化合物321H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.69(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，4.45(1H，d，J＝8.2Hz)，3.55-3.65(1H，m)，3.2-3.5(5H，m)，3.05-3.10(1H，m)，2.97(1H，d，J＝18.5Hz)，2.5-2.6(2H，m)，2.1-2.5(5H，m)，2.41(3H，s)，1.9-2.1(2H，m)，1.7-1.9(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.2-1.3(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，0.8-0.9(1H，m)(游离形)Mass(ESI)440(M++1)实施例33-11-(4，5α-环氧-14-羟基-17-甲基-3-甲氧基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧基二乙酰胺(非对映立体异构体混合物)(化合物233)的合成 233按照实施例1-1中记载的方法，采用羟氧可待因酮代替二氢可待因酮，用哌可酸(ピペコリン酸，pipecolin)二乙酰胺代替1，2，3，4-四氢喹啉，得到标题化合物96mg(收率12％)。
Mass(ESI)484(M++1)。
实施例33-21-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-3-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧基二乙酰胺(非对映立体异构体混合物)·酒石酸盐(化合物33)的合成33 按照实施例1-2中记载的方法，利用实施例33-1中得到的1-(4，5α-环氧-14-羟基-17-甲基-3-甲氧基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-3-羧酸二乙酰胺(非对映立体异构体混合物)，得到标题化合物33的游离形66mg(收率74％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物33。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.70(1H，d，J ＝7.9Hz)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，4.70(0.5H，d，J＝7.9Hz)，4.63(0.5H，d，J＝7.9Hz)，3.2-3.4(4H，m)，3.09(1H，d，J＝18.5Hz)，2.8-3.0(3H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，2.35(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7-2.0(3H，m)，1.2-1.7(6H，m)，1.18(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.17(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.10(1.5H，t，J＝7.0Hz)，1.08(1.5H，t，J＝7.0Hz)(游离形)Mass(ESI)470(M++1)实施例341-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮·盐酸盐(化合物34)的合成
34把氧化铂0.445g(1.96mmol)溶于甲醇100mL，在氢气气氛中于室温搅拌2小时。然后，往该反应液中添加含有纳尔索胺盐酸盐10.0g(20.5mmol)、4-氨基酪酸乙酯盐酸盐17.8g(105.9mmol)的甲醇150mL，于室温搅拌15小时。把该反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液。把饱和碳酸氢钠水溶液加至得到的残渣，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6α-[4-(乙氧基羰基)]丁基氨基)-吗啡烷-3，14-二醇5.46g(收率45％)。
把该提纯物4.46g(9.77mmol)溶于甲苯30mL，加热回流72小时。把反应液放置冷却至室温后，浓缩反应液，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物34的游离形1.78g(收率44％)。将其作成盐酸盐，得到标题化合物34。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4，82(d，J＝3.8Hz，1H)，4.67(dt，J＝13.5，3.8Hz，1H)，3.68(td，J＝9.3，5.8Hz，1H)，3.35(td，J＝9.3，5.5Hz，1H)，3.10(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.66-1.70(m，11H)，1.57-1.24(m，4H)，0.90-0.75(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2959，2823，1655，1499，1463，1310，1160，1116，1070，1040，978，951，859，802，759Mass(EI)410(M+)
实施例351-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-苄基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)·酒石酸盐(化合物35)的合成35 把采用实施例34记载的方法制造的1-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮269mg(0.65mmol)溶于THF10mL，于0℃添加0.36N LDA/THF溶液6.0mL(2.16mmol)，搅拌30分钟。然后，添加苄基溴0.23mL(1.96mmol)，搅拌100分钟。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物的游离形49mg(收率15％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物35。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33-7.18(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79(d，J＝4.1Hz，1H)，4.67(dt，J ＝13.2，4.1Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，3.28(q，J＝9.2Hz，1H)，3.21-3.10(m，2H)，3.03(d，J＝18.7Hz，1H)，2.75-2.55(m，4H)，2.42-2.18(m，4H)，2.05-1.93(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.58-1.22(m，4H)，0.93-0.77(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.15-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2936，2858，1648，1619，1498，1459，1438，1321，1276，1173，1119，1071，1031，918，801，748，702Mass(EI)500(M+)
实施例36-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮(化合物136)的合成 136把采用实施例34记载的方法制造的1-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮219mg(0.53mmol)溶于DMF 5mL，添加碳酸钾738mg(5.34mmol)、苄基溴0.19mg(1.60mmol)，于室温搅拌96小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液，用乙醚萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物265mg(收率99％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.43-7.29(m，5H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，5.18(d，J＝11.8Hz，1H)，5.09(d，J＝11.8Hz，1H)，4.79(d，J＝3.8Hz，1H)，4.70(dt，J＝13.4，3.8Hz，1H)，3.76(td，J＝8.2，5.8Hz，1H)，3.28(td，J＝8.5，5.8Hz，1H)，3.10(d，J ＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.67-1.20(m，15H)，0.87-0.81(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.13-0.08(m，2H).
IR(cm-1)(KBr)2955，2927，2868，1681，1634，1607，1502，1453，1423，1378，1308，1287，1263，1202，1174，1123，1050，941，909，854，788，764Mass(EI)500(M+)实施例36-21-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)(化合物236)的合成
236把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮248mg(0.50mmol)溶于THF 5mL，于0℃添加0.36NLDA/THF溶液4.1mL(1.48mmol)，搅拌1小时。然后，添加碘乙烷0.08mL(0.99mmol)，搅拌3小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物176mg(收率67％)。
Mass(EI)528(M+)。
实施例36-31-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)·酒石酸盐(化合物36)的合成36 把实施例36-2中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-乙基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)171mg(0.32mmol)、o-酞酸108mg(0.65mmol)溶于甲醇10mL，添加Pd/C 150mg后，在氢气氛围气中于室温搅拌19小时。把反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液。把饱和碳酸氢钠水溶液加至得到的残渣中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物36的游离形68mg(收率48％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物36。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(d，J＝3.8Hz，1H)，4.65(dt，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.56(q，J＝8.0Hz，1H)，3.30(td，J＝5.9，3.3Hz，1H)，3.10(d，J＝6.6Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.49-2.10(m，5H)，1.95-1.70(m，3H)，1.65-1.25(m，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，3H)，0.91-0.81(m，1H)，0.56-0.49(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)(游离形)Mass(EI)438(M+)实施例37-1、38-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)(化合物237及238)的合成 237及238按照实施例36-2记载的方法，把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮、采用碘丁烷代替碘乙烷，得到作为非对映立体异构体混合物的标题化合物203mg(收率62％)。
Mass(EI)556(M+)。
实施例37-2、38-21-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物37及38)的合成
37及38按照实施例36-3记载的方法，利用实施例37-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮，得到标题化合物37-的游离形(高极性成分)85mg(收率47％)及标题化合物38-的游离形(低极性成分)22mg(收率12％)。将它们分别制成酒石酸盐，得到标题化合物37及38。
化合物371H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.63(dt，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.55(dt，J＝9.1，7.7Hz，1H)，3.30(td，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.09(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.67-2.13(m，8H)，1.94-1.74(m，2H)，1.65-1.24(m，10H)，0.96-0.78(m，4H)，0.57-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2928，1656，1499，1459，1377，1324，1262，1164，1118，1070，942，859，796，752Mass(EI)466(M+)元素分析值组成式C28H38N2O4·1.00C4H6O6·1.35H2O计算值C60.00，H7.05，N4.35实测值C59.96，H7.34，N4.37化合物381H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(d，J＝4.1Hz，1H)，4.66(dt，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.58(td，J＝9.1，3.0Hz，1H)，3.23(dt，J＝9.3，8.0Hz，1H)，3.11(d，J ＝6.6Hz，1H)，3.04(d，J ＝18.7Hz，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.42-2.06(m，5H)，1.98-1.24(m，13H)，0.96-0.78(m，4H)，0.57-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2929，1656，1501，1459，1377，1324，1262，1164，1119，1071，942，859，795，750Mass(EI)466(M+)元素分析值组成式C28H38N2O4·1.15C4H6O6·2.80H2O计算值C57.01，H7.01，N4.15实测值C56.78，H7.38，N4.06实施例39-1、40-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-甲基-苄基)-吡咯烷-2-酮(化合物239及240)的合成 239及240按照实施例36-2记载的方法，把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮289mg，用α-溴二甲苯代替碘乙烷，得到作为非对映立体异构体混合物的标题化合物224mg(收率64％)。
Mass(EI)604(M+)。
实施例39-2、40-21-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-甲基苄基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物39及40)的合成
39及40按照实施例36-3记载的方法，利用实施例39-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-甲基-苄基)-吡咯烷-2-酮224mg，得到标题化合物39的游离形(高极性成分)124mg(收率65％)及标题化合物40的游离形(低极性成分)31mg(收率16％)。将它们分别制成酒石酸盐，得到标题化合物39及40。
化合物391H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.08(s，4H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.64(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.44(dt，J＝9.1，8.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，3.12-2.98(m，3H)，2.77(qd，J＝8.6，3.8Hz，1H)，2.68-2.53(m，3H)，2.41-2.16(m，4H)，2.30(s，3H)，2.10-1.96(m，1H)，1.86-1.18(m，6H)，0.90-0.78(m，1H)，0.57-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2925，1657，1500，1459，1439，1313，1263，1162，1116，1069，939，858，795，751Mass(EI)514(M+)元素分析值组成式C32H38N2O4·1.10C4H6O6·1.55H2O计算值C61.58，H6.39，N3.96实测值C61.78，H6.79，N3.96
化合物401H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.71(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(d，J＝3.8Hz，1H)，4.66(dt，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.44(td，J＝8.5，3.5Hz，1H)，3.28-2.99(m，4H)，2.74-2.54(m，4H)，2.43-2.16(m，4H)，2.32(s，3H)，2.05-1.20(m，7H)，0.90-0.79(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2927，1656，1502，1459，1439，1376，1323，1271，1163，1118，1070，941，858，797，754Mass(EI)514(M+)元素分析值组成式C32H38N2O4·2.30C4H6O6·0.30H2O计算值C57.23，H6.33，N3.45实测值C57.19，H6.10，N3.24实施例41-1、42-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-氟苄基)-吡咯烷-2-酮(化合物241及242)的合成 241及242按照实施例36-2记载的方法，把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮281mg，用4-氟苄基溴化物代替碘乙烷，得到作为非对映立体异构体混合物的标题化合物205mg(收率67％)。
Mass(EI)608(M+)。
实施例41-2、42-21-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物41及42)的合成 41及42按照实施例36-3记载的方法，采用实施例41-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-氟-苄基)-吡咯烷-2-酮195mg，得到标题化合物41的游离形(高极性成分)105mg(收率63％)及标题化合物42的游离形(低极性成分)33mg(收率20％)。将它们分别制成酒石酸盐，得到标题化合物41及42。
化合物411H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.15(dd，J＝8.8，5.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.84(d，J＝4.1Hz，1H)，4.64(dt，J＝12.9，4.1Hz，1H)，3.45(dt，J＝9.3，8.0Hz，1H)，3.18-2.98(m，4H)，2.80-2.53(m，4H)，2.42-2.16(m，4H)，2.10-1.96(m，1H)，1.86-1.14(m，6H)，0.89-0.78(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.15-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2929，1657，1509，1459，1439，1313，1271，1221，1159，1117，1069，940，859，796，757Mass(EI)518(M+)元素分析值组成式C31H35FN2O4·1.10C4H6O6·2.20H2O计算值C58.68，H6.05，N4.00，F2.62实测值C58.73，H6.41，N3.87，F2.63
化合物421H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.20(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.77(d，J＝4.1Hz，1H)，4.67(dt，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.46(td，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.29-2.99(m，4H)，2.74-2.55(m，4H)，2.42-2.22(m，4H)，2.05-1.22(m，7H)，0.91-0.80(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2932，1657，1509，1459，1439，1323，1272，1222，1158，1119，1071，941，859，795，757Mass(EI)518(M+)元素分析值组成式C31H35FN2O4·2.50C4H6O6·2.20H2O计算值C52.81，H5.52，N3.09，F1.99实测值C52.75，H5.87，N3.00，F2.04实施例43-1、44-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-吡咯烷-2-酮(化合物243及244)的合成 243及244按照实施例36-2记载的方法，把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮281mg，用4-三氟甲氧基苄基溴化物代替碘乙烷，得到作为非对映立体异构体混合物的标题化合物383mg(收率100％)。
Mass(EI)674(M+)。
实施例43-2、44-21-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物43及44)的合成 43及44按照实施例36-3记载的方法，采用实施例43-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(4-三氟甲氧基苄基)-吡咯烷-2-酮376mg，得到标题化合物43的游离形(高极性成分)172mg(收率53％)及标题化合物44的游离形(低极性成分)52mg(收率16％)。将它们分别制成酒石酸盐，得到标题化合物43及44。
化合物431H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83(d，J＝4.1Hz，1H)，4.63(dt，J ＝12.4，4.1Hz，1H)，3.46(dt，J＝9.9，7.7Hz，1H)，3.21-2.98(m，4H)，2.82-2.54(m，4H)，2.42-2.16(m，4H)，2.10-1.96(m，1H)，1.87-1.18(m，6H)，0.90-0.78(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2933，1656，1613，1508，1460，1439，1381，1261，1224，1159，1117，1070，939，859，795，764Mass(EI)584(M+)
元素分析值组成式C32H35F3N2O5·1.00C4H6O6·2.80H2O计算值C55.22，H5.75，N3.65，F7.07实测值C55.07，H5.98，N3.57，F7.26化合物441H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(d，J＝4.1Hz，1H)，4.68(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.50(td，J＝9.6，3.3Hz，1H)，3.34-2.98(m，4H)，2.76-2.54(m，4H)，2.42-2.18(m，4H)，2.08-1.94(m，1H)，1.88-1.60(m，2H)，1.58-1.20(m，4H)，0.92-0.78(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.16-0.10(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2932，1656，1508，1460，1440，1377，1261，1223，1162，1117，1070，940，860，795，763Mass(EI)584(M+)元素分析值组成式C32H35F3N2O5·1.20C4H6O6·3.30H2O计算值C53.97，H5.64，N3.36，F6.60实测值C53.63，H5.97，N3.40，F6.92实施例451-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-亚苄基-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物45)的合成 45
把实施例36-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮482mg(0.96mmol)溶于THF 10mL，于-78℃添加0.42N LDA/THF溶液6.9mL(2.89mmol)，搅拌1小时。然后，添加苯甲酰氯0.22mL(1.92mmol)，搅拌2小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物1-(3-苄氧基-17-环内基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-苯甲酰-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗产物溶于甲醇15mL，添加硼氢化钠158mg(4.18mmol)，于室温搅拌2小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(羟基-苯基-甲基)-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗产物溶于添加o-酞酸282mg(1.70mmol)的甲醇40mL，添加Pd/C200mg后，在氢气氛中于室温搅拌18小时。把得到的反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液。把饱和碳酸氢钠水溶液加至得到的残渣中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物1-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-3-(羟基-苯基-甲基)-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗产物溶于甲苯60mL，添加樟脑磺酸323mg(1.39mmol)，加热回流23小时。反应液冷却至室温后，将反应液浓缩。把饱和碳酸氢钠水溶液加至得到的残渣中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物45的游离形153mg(4步收率32％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物45。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.50-7.26(m，6H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.94(d，J＝4.1Hz，1H)，4.83(dt，J＝13.2，4.1Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.13(d，J＝6.9Hz，1H)，3.05(d，J＝19.0Hz，1H)，3.03-2.85(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.42-2.17(m，4H)，1.91-1.77(m，1H)，1.60-1.35(m，4H)，0.93-0.76(m，1H)，0.58-0.47(m，2H)，0.19-0.08(m，2H)(游离形)
IR(cm-1)(KBr)2927，2824，1665，1636，1493，1444，1370，1309，1284，1157，1117，1068，1034，942，858，798，748，690Mass(EI)498(M+)元素分析值组成式C31H34N2O4·1.00C4H6O6·2.60H2O计算值C60.32，H6.41，N3.89实测值C60.44，H6.55，N4.03实施例461-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮·盐酸盐(化合物46)的合成 46把6β-纳尔索胺6.70g(19.6mmol)溶于二氯甲烷250mL，添加碳酸钠5.19g(48.9mmol)、4-氯酪酸氯化物4.59mL(41.1mmol)，于室温搅拌18小时。浓缩反应液，把饱和碳酸氢钠水溶液加至得到的残渣中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到6β-(4-氯丁酰胺)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-吗啡烷-3，14-二醇4.74g(收率54％)。
将该精制物1.59g(3.56mmol)溶于DMF 10mL，添加叔丁醇钾799mg(7.12mmol)，于室温搅拌18小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应液中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物46的游离形577mg(收率40％)。将其作成盐酸盐，得到标题化合物46。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，4.55(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(ddd，J＝13.1，8.2，4.7Hz，1H)，3.59-3.40(m，2H)，3.07(d，J＝5.8Hz，1H)，3.03(d，J＝18.4Hz，1H)，2.66-2.02(m，11H)，1.65-1.36(m，4H)，0.90-0.78(m，1H)，0.57-0.49(m，2H)，0.16-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2925，2849，1685，1663，1499，1450，1425，1375，1329，1291，1239，1189，1155，1128，1038，978，927，860，74Mass(EI)410(M+)实施例47-11-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮(化合物247)的合成 247把采用实施例46中记载的方法制造的1-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮284mg(0.69mmol)溶于DMF 7mL，添加碳酸钾958mg(6.93mmol)、苄基溴0.25mL(2.08mmol)，于室温搅拌17小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液中，用乙醚萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物281mg(收率81％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.46-7.24(m，5H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，5.21(d，J＝12.1Hz，1H)，5.09(d，J＝12.1Hz，1H)，4.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.01(ddd，J＝12.9，8.2，4.7Hz，1H)，3.61-3.41(m，2H)，3.06(d，J＝5.5Hz，1H)，3.02(d，J＝18.7Hz，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.47-1.99(m，9H)，1.66-1.39(m，4H)，0.86-0.78(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)IR(cm-1)(KBr)2927，2829，1677，1606，1496，1435，1389，1333，1187，1155，1129，1097，1040，1018，979，920，883，859，749，697Mass(EI)500(M+)实施例47-2、48-21-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-苄基-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物47及48)的合成 47及48把采用实施例47-1中记载的方法制造的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮145mg(0.35mmol)溶于THF 5mL，于-78℃添加0.36N LDA/THF溶液2.84mL(1.02mmol)，搅拌1小时。然后，添加苄基溴0.10mL(0.87mmol)，搅拌3小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合液中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-3-苄基-吡咯烷-2-酮。
把得到的粗产物溶于含有o-酞酸66mg(0.40mmol)的甲醇10mL，添加Pd/C100mg后，在氢气氛围气中于室温搅拌4.5小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液。向得到的滤渣添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物47的游离形(高极性成分)32mg(2步收率18％)及标题化合物48的游离形(低极性成分)10mg(2步收率5.4％)。将它们分别制成酒石酸盐，得到标题化合物47及48。
化合物471H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.29-7.16(m，5H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(d，J＝8.2Hz.，1H)，3.98(ddd，J＝12.9，8.2，4.4Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.17-2.99(m，4H)，2.87-2.55(m，4H)，2.36(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25-1.91(m，4H)，1.82-1.41(m，4H)，1.30-1.24(m，1H)，0.85-0.80(m，1H)，0.53-0.49(m，2H)，0.14-0.06(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2928，1663，1498，1456，1376，1325，1292，1236，1185，1153，1127，1037，987，918，858，802，746，700Mass(EI)500(M+)化合物481H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33-7.17(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.50(d，J＝8.2Hz，1H)，3.98(ddd，J＝12.9，8.2，4.7Hz，1H)，3.36-3.25(m，3H)，3.07-3.00(m，2H)，2.80-2.55(m，4H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.26-1.38(m，9H)，0.90-0.75(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.15-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2926，1655，1498，1458，1377，1330，1240，1187，1155，1128，1037，986，921，859，750，702Mass(EI)500(M+)
实施例491-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-丁基-吡咯烷-2-酮(非对映立体异构体混合物)·酒石酸盐(化合物49)的合成 按照实施例47-2、48-2中记载的方法，用碘丁烷代替苄基溴，得到标题化合物49的游离形16mg(2步收率7.3％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物49。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.56(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(ddd，J＝13.2，8.2，4.7Hz，1H)，3.48-3.24(m，2H)，3.07(d，J＝6.9Hz，1H)，3.03(d，J＝18.7Hz，1H)，2.68-2.41(m，3H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.35-2.03(m，4H)，1.86-1.23(m，11H)，0.94-0.78(m，4H)，0.56-0.46(m，2H)，0.16-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2927，2855，1656，1499，1458，1377，1330，1237，1187，1152，1127，1038，986，921，859，800，747，703Mass(EI)466(M+)实施例501-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-亚苄基-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物50)的合成
50按照实施例45中记载的方法，用实施例47-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，得到标题化合物50的游离形41mg(4步收率10％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物50。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.49-7.28(m，6H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(ddd，J＝13.2，8.2，4.7Hz，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.12-2.98(m，4H)，2.66-2.58(m，2H)，2.38(d，J＝6.3Hz，2H)，2.30-2.08(m，3H)，1.71-1.44(m，4H)，0.91-0.77(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.16-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2935，2822，1671，1642，1496，1461，1376，1323，1295，1156，1116，1035，989，923，860，760，694Mass(EI)498(M+)实施例511-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-亚丁基-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物51)的合成 51
按照实施例45中记载的方法，用实施例47-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，得到标题化合物51的游离形29mg(4步收率11％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物51。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49-6.40(m，1H)，4.61(d，J＝8.2Hz，1H)，4.09(ddd，J＝13.7，8.2，4.7Hz，1H)，3.61-3.30(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.76-2.55(m，3H)，2.38(d，J ＝6.3Hz，2H)，2.30-2.04(m，4H)，1.75-1.37(m，8H)，1.00-0.77(m，4H)，0.59-0.50(m，2H)，0.18-0.09(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2926，1656，1499，1450，1376，1331，1289，1238，1187，1152，1127，1036，989，921，859，747Mass(EI)464(M+)实施例521-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-苯亚乙烯基(デネチリデン，phenethylidene)-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物52)的合成 52按照实施例45中记载的方法，用实施例47-1中得到的1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6β-基)-吡咯烷-2-酮代替1-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-吗啡烷-6α-基)-吡咯烷-2-酮，用苯基乙酰氯代替苯甲酰氯，得到标题化合物52的游离形19mg(4步收率6.2％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物52。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.38-7.16(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.60(m，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10(ddd，J＝13.5，8.0，4.7Hz，1H)，3.65-3.44(m，3H)，3.31-2.96(m，2H)，2.83-2.74(m，1H)，2.68-2.43(m，2H)，2.37(d，J＝6.3Hz，2H)，2.30-2.02(m，4H)，1.68-1.38(m，5H)，0.90-0.76(m，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.18-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2925，1656，1493，1451，1376，1331，1292，1236，1152，1128，1036，990，921，859，746，700Mass(ED512(M+)实施例53、541-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷-2-酮·酒石酸盐(化合物53及54)的合成 53及546β-纳尔索胺1.06g(3.09mmol)溶于二氯甲烷30mL，添加碳酸钠820mg(7.73mmol)、4-氯-2-(4-氯苯氧基)酪酸氯化物1.73g(6.49mmol)，于室温搅拌24小时。向该反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到6β-(4-氯-2-(4-氯苯氧基)丁酰胺)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-吗啡烷-3，14-二醇116mg(收率6.5％)。
该精制物96mg(0.18mmol)溶于DMF 10mL，添加叔丁醇钾100mg(0.89mmol)，于室温搅拌70小时。把饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应液中，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物53的游离形(高极性成分)25mg(收率27％)及得到标题化合物54的游离形(低极性成分)19mg(收率20％)。将其分别制成酒石酸盐，得到标题化合物53及54。
化合物531H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.90(dd，J＝7.9，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.99(ddd，J＝12.9，8.2，4.4Hz，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.08(d，J＝5.8Hz，1H)，3.04(d，J＝18.4Hz，1H)，2.68-2.52(m，3H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.06(m，4H)，1.71-1.62(m，1H)，1.55-1.42(m，3H)，0.90-0.77(m，1H)，0.57-0.48(m，2H)，0.17-0.08(m，2H)(游离形)IR(cm-1)(KBr)2926，1686，1490，1451，1331，1299，1240，1187，1152，1128，1091，1037，989，922，859，825，748化合物541H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.24(d，J＝9.1Hz，2H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.85(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(ddd，J＝13.7，8.2，4.1Hz，1H)，3.63(td，J＝9.3，3.3Hz，1H)，3.43(dt，J＝9.3，7.1Hz，1H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，3.04(d，J＝18.3Hz，1H)，2.69-2.52(m，3H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.30-2.06(m，4H)，1.76-1.40(m，4H)，0.90-0.78(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.18-0.10(m，2H)(free form)IR(cm-1)(KBr)2927，1687，1490，1452，1332，1298，1241，1151，1128，1092，1037，989，921，859，826，749Mass(EI)536(M+)
实施例55N-[17-(环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4，5-二氯酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物55)的合成 55按照实施例11记载的方法，用4，5-二氯酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物55的游离形130mg(收率83％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物55。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.92(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，5.11(1H，d，J＝8.7Hz)，4.05-4.08(1H，m)，3.11(2H，t，J ＝5.7Hz)，3.03(1H，s)，2.59-2.71(3H，m)，2.29-2.39(3H，m)，2.09-2.17(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.44-1.48(2H，m)，0.86-0.88(1H，m)，0.53-0.55(2H，m)，0.13-0.14(2H，m)(free form)Mass(ESI)541(M++1)实施例56N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-4-甲基酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物56)的合成 56按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-甲基酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物56的单体46mg(收率32％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物56。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.63(1H，s)，7.48(1H，d，J＝7.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，5.76-5.86(1H，m)，5.16-5.24(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.10(1H，d，J＝18.3Hz)，2.51(3H，s)，2.54-2.96(4H，m)，2.32(1H，dt，J＝12.4，4.9Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.1，3.7Hz)，1.67-1.70(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)(游离形)Mass(ESI)473(M++1)实施例57N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-4-氯酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物57)的合成 57按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-氯酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物57的游离形66mg(收率44％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物57。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，5.75-5.86(1H，m)，5.13-5.25(3H，m)，4.06(1H，ddd，J＝13.1，8.3，4.5Hz)，3.15(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(1H，d，J＝19.8Hz)，2.95(1H，d，J ＝5.4Hz)，2.54-2.80(3H，m)，2.32(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，2.14(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.26-1.53(3H，m)(游离形)
Mass(ESI)493(M++1)实施例58N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物58)的合成58 按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物58的游离形43mg(收率30％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物58。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(1H，dd，J＝8.0，4.4Hz)，7.51(1H，dd，J＝6.8，2.2，Hz)，7.37(1H，dt，J＝8.4，2.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.13-5.23(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.4Hz)，3.11(1H，d，J＝18.3Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.53-2.82(3H，m)，2.23(1H，dt，J＝12.0，4.9Hz)，2.21(1H，dt，J＝12.0，4.9Hz)，1.67-1.71(1H，m)，1.43-1.51(3H，m)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例59N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-4，5-二氯酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物59)的合成
59按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4，5-二氯酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物59的游离形120mg(收率75％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物59。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.91(2H，s，)6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz)，5.74-5.86(1H，m)，5.16-5.25(2H，m)，5.12(1H，d，J＝8.4Hz)，4.05(1H，ddd，J＝13.1，8.3，4.5Hz)，3.15(2H，d，J＝6.6Hz)，3.11(1H，d，J＝19.8Hz)，2.95(1H，d，J ＝5.4Hz)，2.54-2.78(3H，m)，2.31(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，2.13(1H，dt，J＝11.7，3.6Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)(游离形)Mass(ESI)527(M++1)实施例60、61N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-3-甲基酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物60)、及N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3-甲基酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物61)6061 按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺(非对映立体异构体混合物)代替6β-纳尔索胺、用3-甲基酞酸酐代替酞酸酐，加热回流20小时，得到标题化合物60的游离形36mg(收率26％)，及得到标题化合物61的游离形16mg(收率11％)，。将这些分别制成酒石酸盐，得到标题化合物60及61。
化合物601H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.64(1H，d，J ＝8.1Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.16-5.23(3H，m)，4.05(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.3Hz)，3.11(1H，d，J＝18.6Hz)，2.69(3H，s)，2.54-2.96(4H，m)，2.31(1H，dt，J＝12.4，4.9Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.6Hz)，1.67-1.70(1H，m)，1.43-1.51(3H，m)(游离形)Mass(ESI)473(M++1)化合物611H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.56(t，1H，J＝7.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，5.79-5.88(m，1H)，5.17-5.25(m，2H)，4.82(dt，1H，J＝4.1Hz，J＝14.0Hz)，4.65(d，1H，J＝4.1Hz)，3.12(d，2H，J＝6.3Hz)，3.11(d，1H，J＝15.6Hz)，2.98(d，1H，J＝6.6Hz)，2.57-2.71(m，1H)，2.69(s，3H)，2.20-2.30(m，3H)，1.77-1.89(m，2H)，1.49-1.66(m，3H)(游离形)Mass(ESI)473(M++1)实施例62N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物62)的合成
62按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物62的游离形42mg(收率29％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物62。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.74(1H，dt，J＝7.7，4.0Hz)，7.68(1H，d，J＝6.8Hz)，7.38(1H，t，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，5.76-5.86(1H，m)，5.15-5.24(3H，m)，4.06(1H，ddd，J＝13.2，8.5，4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝6.3Hz)，3.10(1H，d，J＝18.5Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.78-2.85(1H，m)，2.63(1H，dd，J＝18.4，5.7Hz)，2.56(1H，dd，J＝11.6，4.5Hz)，2.31(1H，dt，J＝12.5，5.0Hz)，2.15(1H，dt，J＝12.0，4.0Hz)，1.68-1.72(1H，m)，1.45-1.52(3H，m)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例63N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物63)的合成 63按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，加热回流20小时，得到标题化合物63的游离形70mg(收率32％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物63。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.82-7.92(m，2H)，7.54(t，1H，J＝7.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，5.95-6.04(m，1H)，5.33-5.42(m，2H)，4.99(dt，1H，J＝4.1，14.0Hz)，4.81(d，1H，J＝4.1Hz)，3.28(d，2H，J＝6.3Hz)，3.19(d，1H，J＝15.6Hz)，2.98(d，1H，J＝6.9Hz)，2.83(1H，dd，J＝7.1，18.5Hz)，2.73-2.76(m，1H)，2.36-2.46(m，3H)，1.39-2.00(m，4H)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例64N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物64) 64按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、加热回流20小时，得到标题化合物64的游离形24mg(收率26％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物64。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81-7.85(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.2Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，5.75-5.90(m，1H)，5.16-5.24(m，2H)，4.83(dt，1H，J＝4.0，14.2Hz)，4.65(d，1H，J＝4.0Hz)，3.12(d，2H，J＝6.3Hz)，3.11(d，1H，J＝15.2Hz)，2.97(d，1H，J＝6.9Hz)，2.52-2.71(m，2H)，2.17-2.34(m，3H)，1.50-1.89(m，4H)(游离形)Mass(ESI)459(M++1)
实施例65N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-4-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物65)65 按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，加热回流20小时，得到标题化合物65的游离形70mg(收率32％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物65。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.84(dd，1H，J＝4.4，8.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝2.2，4.4Hz)，7.37(dt，1H，J＝2.2，8.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，5.86-5.77(m，1H)，5.24-5.17(m，2H)，4.85-4.79(m，2H)，4.64-4.63(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.97(d，1H，J＝6.6Hz)，2.67(dd，1H，J＝6.8，18.4，Hz)，2.57(m，1H)，2.20-2.30(m，3H)，1.79-1.87(m，1H)，1.51-1.65(m，4H)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例66N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物66) 66
按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、加热回流20小时，得到标题化合物66的游离形46mg(收率22％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物66。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.81-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，6.59(d，1H，J＝7.9Hz)，5.08(bs，1H)，4.83(dt，1H，J＝3.9，14.1Hz)，4.65(d，1H J＝3.9Hz)，3.15(d，1H，J＝6.8Hz)，3.07(d，1H，J＝18.4Hz)，2.69(d，1H，J＝6.6Hz)，2.63(d，1H，J＝6.9Hz)，2.43-2.19(m，5H)，1.79-1.91(m，1H)，1.49-1.69(m，3H)，0.83-0.92(m，1H)，0.54-0.59(m，2H)，0.12-0.17(m，2H)(游离形)Mass(ESI)473(M++1)实施例67N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物67)的合成67 按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3-氟酞酸酐代替酞酸酐，加热回流20小时，得到标题化合物67的游离形5mg(收率4％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物67。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.74-7.67(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.60(d，1H，J＝7.8Hz)，4.82(dt，1H，J＝3.9，14.1Hz)，4.65(d，1H，J＝4.2Hz)，3.16(d，1H，J＝6.6Hz)，3.08(d，1H，J＝18.3Hz)，2.70(d，1H，J＝7.2Hz)，2.64(d，1H，J＝7.2Hz)，2.21-2.42(m，5H)，1.91-1.53(m，4H)，0.86-0.88(m，1H)，0.54-0.59(m，2H)，0.14-0.18(m，2H)(free form)Mass(ESI)491(M++1)
实施例68N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-4-氟酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物68)的合成 68按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-氟酞酸酐代替酞酸酐，加热回流20小时，得到标题化合物68的游离形102mg(收率34％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物68。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.14(dd，2H，J＝9.6，5.2Hz)，0.55(m，2H)，0.87(m，1H)，1.59(m，4H)，1.84(dt，1H，J＝14.4，10.0Hz)，2.24(tt，2H，J＝14.4，9.6Hz)，2.31(d，1H，J＝72Hz)，2.38(ddd，2H，J＝26.0，12.8，6.4Hz)，2.64(d，1H，J＝6.8Hz)，2.68(d，1H，J＝7.2Hz)，3.07(d，1H，J＝18.8Hz)，3.15(d，1H，J＝6.8Hz)，4.65(d，1H，J＝4.0Hz)，4.82(brdt，2H，J＝14.4，4.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(td，1H，J＝8.0，2.4Hz)，7.52(dd，1H，J＝7.2，2.4Hz)，7.85(dd，1H，J＝8.0，4.0Hz)(游离形)Mass(ESI)491(M++1)实施例69N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-六氫酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物69)的合成
69按照实施例11记载的方法，用六氫酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物69的游离形34mg(收率47％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物69。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.61(d，1H，J＝8.2Hz)，5.10(d，1H，J＝8.2Hz)，3.98(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.10(d，1H，J＝5.1Hz)，3.04(d，1H，J＝18.4Hz)，2.84-2.90(m，2H)，2.58-2.77(m，3H)，2.28-2.39(m，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.23-1.94(m，14H)，0.83-0.85(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)479(M++1)实施例70N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-2，3-二苯基马来酰亚胺·酒石酸盐(化合物70)的合成 70按照实施例11记载的方法，用2，3-二苯基马来酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶剂代替DMF，得到标题化合物70的游离形98mg(收率58％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物70。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.49(d，4H，J＝7.2Hz)，7.33-7.39(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.0Hz)，5.20(d，1H，J＝8.0Hz)，4.08(ddd，1H，J＝4.4，8.2，13.0Hz)，3.13(d，1H，J＝5.2Hz)，3.06(d，1H，J＝18.4Hz)，2.61-2.94(m，3H)，2.31-2.40(m，3H)，2.14(dt，1H，J＝3.2，10.3Hz)，1.71(d，1H，J＝12.8Hz)，1.47-1.53(m，3H)，0.82-0.89(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)574(M+)实施例71N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-2-苯基-琥珀酰亚胺·酒石酸盐(非对映异构体混合物)(化合物71)的合成71 按照实施例11记载的方法，用2-苯基琥珀酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶剂代替DMF，得到标题化合物71的游离形(非对映立体异构体混合物)113mg(收率78％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物71。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.23-7.37(m，5H)，6.73(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，5.17(d，1H，J＝8.0Hz)，4.08(m，2H)，3.10-3.27(m，2H)，3.03(d，1H，J＝18.8Hz)，2.58-2.87(m，4H)，2.31-2.38(m，3H)，2.12(dt，1H，J＝3.2，10.3Hz)，1.68(d，1H，J＝12.8Hz)，1.37-1.50(m，3H)，0.82.0.89(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)500(M+)
实施例72N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺·甲磺酸盐(化合物72)的合成72 按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3，4，5，6-四氢酞酸酐代替酞酸酐、用溶剂甲苯代替DMF，加热回流22小时，得到标题化合物72的游离形18mg(收率13％)。将其制成甲磺酸酸盐，得到标题化合物72。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，4.61(1H，dt，J＝14.2，4.0Hz)，4.55(1H，m)，3.12(1H，d，J＝6.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.5Hz)，2.6-2.7(2H，m)，2.2-2.4(8H，m)，2.05-2.10(1H，m)，1.7-1.8(5H，m)，1.6(1H，m)，1.40-1.55(2H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)476(M+)实施例73N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺·甲磺酸盐(化合物73)的合成 73
按照实施例11记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3，4，5，6-四氢酞酸酐代替酞酸酐、用溶剂甲苯代替DMF，得到标题化合物73的游离形216mg(收率71％)。将其制成甲磺酸酸盐，得到标题化合物73。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.35-1.46(3H，m)，1.64(1H，m)，1.76(4H，br)，2.26(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，2.33(5H，br)，2.54-2.65(3H，m)，2.92(1H，br)，3.07(1H，d，J＝18.4Hz)，3.13(3H，brd，J＝6.0Hz)，3.82(1H，ddd，J＝12.8，8.4，4.8Hz)，5.04(1H，d，J＝8.4Hz)，5.16(2H，brd，J＝20.4Hz)，5.20(1H，d，J＝10.8Hz)，5.80(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)实施例74N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺·甲磺酸盐(化合物74)的合成 74按照实施例11记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3，4，5，6-四氢酞酸酐代替酞酸酐、用溶剂甲苯代替DMF，加热回流20小时，得到标题化合物74的游离形30mg(收率21％)。将其制成甲磺酸酸盐，得到标题化合物74。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.3Hz)，5.83(m，1H)，5.22(d，1H，J＝17.3Hz)，5.19(d，1H，J＝10.0Hz)，4.60-4.64(m，1H)，4.56(d，1H，J＝3.2Hz)，3.09-3.13(m，3H)，2.97(d，1H，J＝6.6Hz)，2.65(dd，1H，J＝6.6，16.8Hz)，2.58(d，1H，J＝7.8Hz)，2.25-2.34(m，5H)，2.06-2.13(m，1H)，1.77-1.82(m，4H)，1.64(d，1H，J＝9.5Hz)，1.43-1.54(m，2H)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)实施例75N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-2，3-二甲基马来酰亚胺·酒石酸盐(化合物75)的合成75 把6β-纳尔索胺100mg(0.29mmol)溶于醋酸10mL，添加2，3-二甲基马来酸酐110mg(0.88mmol)，于125℃搅拌20小时。把反应溶液放置冷却至室温，用蒸发器浓缩该反应混合溶液后，把饱和碳酸氢钠水溶液加至反应残渣中，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物75的游离形36mg(收率27％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物75。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(brs，1H)，6.60(brs，1H)，5.02(brd，1H，J＝7.1Hz)，3.81-3.87(m，1H)，3.47(brd，1H，J＝5.4Hz)，3.01-3.09(brm，2H)，2.64(brs，2H)，2.59(brs，1H)，2.37(brd，2H，J＝6.4Hz)，2.12(brt，1H，J＝12.2Hz)，1.96(s，6H)，1.65(brd，1H，J＝13.2Hz)，1.36-1.47(brm，3H)，0.84(brs，1H)，0.52-0.54(brm，2H)，0.13(brs，2H)(游离形)
Mass(ESI)451(M++1)实施例76N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6α-基)-2，3-二甲基马来酰亚胺·酒石酸盐(化合物76)的合成76 按照实施例75中记载的方法，用6α-那仑胺代替6β-纳尔索胺，得到标题化合物76的游离形8mg(收率7.5％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物76。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.61(dt，1H，J＝3.9，14.2Hz)，4.54(d，1H，J＝3.9Hz)，3.12(d，1H，J＝6.6Hz)，3.04(d，1H，J＝18.3Hz)，2.60-2.78(brm，2H)，2.22-2.41(m，4H)，1.99-2.12(m，1H)，1.95(s，6H)，1.74-1.83(m，1H)，1.58-1.66(brm，1H)，1.50(dd，1H，J＝9.3，14.9Hz)，1.37-1.44(m，1H)，0.81-0.90(m，1H)，0.53-0.57(m，2H)，0.11-0.15(m，2H)(游离形)Mass(ESI)451(M++1)实施例77N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物77)的合成
77把6β-纳尔索胺113mg(0.33mmol)溶于氯仿3.3mL，添加3，4，5，6-四氢酞酸酐58mg(0.38mmol)、三乙胺114μl(0.82mmol)，于室温搅拌50分钟。然后，往该反应溶液中添加三乙胺234μl(1.68mmol)、醋酸酐158μl(1.68mmol)，加热回流1小时。然后，放置冷却至室温，用蒸发器浓缩反应混合液后，添加甲醇3mL、28％氨水300μl，于室温搅拌4小时。然后，往反应溶液中添加水，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物77的游离形121mg(收率77％)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物77。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.12(2H，m)，0.52(2H，m)，0.84(1H，m)，1.43(3H，m)，1.65(1H，m)，1.76(4H，br)，2.12(3H，td，J＝12.0，3.6Hz)，2.26-2.38(7H，m)，2.63(3H，m)，3.03(1H，d，J＝18.4Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.83(1H，ddd，J＝13.2，8.4，3.6Hz)，5.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例78N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-顺式-1，2，3，6-四氢酞酰亚胺·甲磺酸盐(化合物78)的合成 78
按照实施例77中记载的方法，用顺式-1，2，3，6-四氢酞酸酐代替3，4，5，6-四氢酞酸酐，得到标题化合物78的单体13mg(收率11％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.10(2H，m)，0.51(2H，m)，0.83(1H，m)，1.12(1H，t，J＝7.2Hz)，1.18(1H，t，J＝72Hz)，1.25(1H，m)，1.42(2H，dd，J＝13.2，3.0Hz)，1.62(2H，brdt，J＝13.2，3.3Hz)，2.07-2.24(3H，m)，2.28(1H，dd，J＝12.3，4.8Hz)，2.35(2H，d，J＝6.3Hz)，2.55-2.69(4H，m)，3.05-3.09(3H，m)，3.88(1H，ddd，J ＝13.2，8.1，4.8Hz)，5.06(2H，brd，J＝8.1Hz)，5.91(2H，t，J＝3.0Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例79N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-1，2-环丙二羧酰亚胺·甲磺酸盐(化合物79)的合成79 按照实施例77中记载的方法，用1，2-环丙二羧酸酐代替3，4，5，6-四氢酞酸酐，得到标题化合物79的游离形5mg(收率5％)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物79。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.18(2H，m)，0.57(2H，m)，0.89(3H，m)，1.25-1.45(8H，m)，1.53(1H，ddd，J＝12.9，7.8，4.5Hz)，1.69(1H，brd，J＝13.5Hz)，2.19(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.48(2H，dd，J＝7.8，3.6Hz)，2.61-2.70(2H，m)，3.70(1H，m)，4.99(1H，d，J＝8.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝8.1Hz)(free form)Mass(ESI)437(M++1)
实施例80N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-2，3-吡啶二羧酰亚胺·甲磺酸盐(化合物80)的合成80 把6β-纳尔索胺113mg(0.33mmol)溶于氯仿3.3mL，添加2，3-吡啶二羧酸酐57mg(0.38mmol)、三乙胺136μl(0.97mmol)，于室温搅拌2小时。然后，往该反应溶液中添加三乙胺227μl(1.63mmol)、醋酸酐154μl(1.63mmol)，加热回流3小时。放置冷却至室温，往反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。
把该反应物溶于丙酮3mL，添加3N盐酸1.5mL，加热回流27小时。然后，往反应溶液中加水，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物80的游离形13mg(收率8％)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物80。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.13(2H，m)，0.54(2H，m)，0.87(1H，m)，1.49(3H，m)，1.73(2H，brd，J＝13.2Hz)，1.99(1H，d，J＝16.1Hz)，2.38(5H，m)，2.67(2H，d，J ＝6.1Hz)，3.07(1H，d，J＝9.8Hz)，3.15(1H，br)，4.15(1H，ddd，J＝12.7，8.8，4.8Hz)，5.17(1H，d，J＝7.3Hz)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，8.98(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)(游离形)Mass(ESI)474(M++1)
实施例812-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-4-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物81)的合成81 按照实施例25及28中记载的方法，用实施例17中得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物81的游离形11mg(收率13％2步)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物81。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.14(2H，m)，0.54(2H，m)，0.85(1H，m)，1.47-1.73(4H，m)，2.13-2.29(4H，m)，2.38(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.05(1H，d，J＝18.9Hz)，3.10(1H，d，J＝5.4Hz)，4.25(1H，ddd，J＝13.5，8.1，4.8Hz)，4.53(3H，m)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，t，J＝8.7Hz)，7.42-7.49(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例822-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物82)的合成 82
按照实施例25及28中记载的方法，用实施例16中得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氟-酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物82的游离形19mg(收率25％2步)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物82。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.13(2H，m)，0.53(2H，m)，0.85(1H，m)，1.47-1.72(4H，m)，2.15-2.27(4H，m)，2.39(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.06(1H，d，J＝18.6Hz)，3.12(1H，d，J＝5.4Hz)，4.23(1H，ddd，J＝12.9，8.4，3.6Hz)，4.46(3H，m)，4.66(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.11-7.82(3H，m)(游离形)Mass(ESI)477(M++1)实施例832-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物83)的合成 83按照实施例25及28中记载的方法，用实施例77中得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物83的游离形16mg(收率43％2步)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物83。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(d，1H，J＝8.3Hz)4.54(d，1H，J＝8.1Hz)，4.06(ddd，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.93(d，1H，J＝18.8Hz)，3.85(d，1H，J＝18.8Hz)，3.09(bs，1H)，3.03(d，1H，J＝18.3Hz)，2.65-2.59(m，2H)，2.06-2.39(m，9H)，1.47-1.74(m，8H)，0.83-0.85(m，1H)，0.52-0.54(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)实施例842-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物84)的合成84 按照实施例25及28中记载的方法，用实施例73中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物84的游离形77mg(收率52％2步)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物84。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.41-1.80(8H，m)，2.07-2.29(7H，m)，2.51(1H，br)，2.60(1H，dd，J＝18.0，5.6Hz)，2.90(1H，d，J＝5.6Hz)，3.07(1H，d，J＝18.0Hz)，3.12(3H，brd，J＝6.0Hz)，3.88(1H，d，J＝18.8Hz)，3.96(1H，d，J＝18.8Hz)，4.15(1H，ddd，J＝12.8，7.6，4.4Hz)，4.45(1H，d，J＝8.0Hz)，5.15(2H，brd，J＝10.0Hz)，5.21(1H，d，J＝16.8Hz)，5.79(1H，ddt，J＝16.8，10.0，6.4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)(游离形)Mass(ESI)449(M++1)
实施例852-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6α-基)-2，3，4，5，6，7-六氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物85)的合成85 按照实施例25及28中记载的方法，用实施例74中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物85的游离形8mg(收率40％2步)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物85。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80-5.84(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，4.86(d，1H，J＝2.0Hz)，4.78-4.82(m，1H)3.70-3.77(m，2H)，3.09-3.15(m，3H)，2.96(d，1H，J＝7.0Hz)，2.57-2.67(m，2H)，2.25-2.30(m，5H)，1.73-1.87(m，5H)，1.48-1.57(m，2H)，1.25-1.29(m，3H)(游离形)Mass(ESI)449(M++1)实施例862-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物86)的合成
86按照实施例25及28中记载的方法，用实施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物86的游离形10mg(收率6.9％2步)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物86。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.85(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.4-7.5(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，5.75-5.85(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，4.66(1H，d，J＝8.0Hz)，4.54(1H，d，J＝16.6Hz)，4.46(1H，d，J＝16.6Hz)，4.25-4.30(1H，m)，3.15(1H，d，J＝6.6Hz)，3.10(1H，d，J＝18.3Hz)，2.94(1H，d，J＝5.6Hz)，2.5-2.7(2H，m)，2.2-2.3(3H，m)，1.5-1.7(5H，m)(游离形)Mass(ESI)445(M++1)实施例872-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物87)的合成 87
按照实施例25及28中记载的方法，用实施例64中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物87的游离形7mg(收率13％2步)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物87。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.90(d，1H，J＝7.1Hz)，7.51(t，1H，J＝7.1Hz)，7.46(t，1H，J＝7.1Hz)，7.37(d，1H，J＝7.1Hz)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，5.80-5.87(m，1H)，5.18-5.25(m，2H)，4.95-5.02(m，2H)，4.69(d，1H，J＝17.3Hz)，4.33(d，1H，J＝17.3Hz)，3.10-3.15(m，3H)，2.98(d，1H，J＝6.6Hz)，2.65(dd，1H，J＝7.6，18.4Hz)，2.56(d，1H，J＝6.6Hz)，2.26-2.28(m，2H)，1.85-1.91(m，1H)，1.49-1.60(m，5H)(游离形)Mass(ESI)445(M++1)实施例88、892-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，1-二羟基-吗啡烷-6β-基)-7-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物88)，及2-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物89)的合成8889 按照实施例25及28中记载的方法，用实施例62中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-氟酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物88的游离形23mg(收率8个％2步)，及标题化合物89的游离形52mg(收率15％2步)。将其分别制成甲磺酸盐，得到标题化合物88及标题化合物89。
化合物881H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.45-1.68(3H，m)，2.12-2.33(4H，m)，2.55(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝18.6，5.8Hz)，2.94(1H，d，J＝5.8Hz)，3.09(1H，d，J＝18.6Hz)，3.14(3H，brd，J＝6.4Hz)，4.25(1H，ddd，J＝13.2，8.6，4.6Hz)，4.48(1H，d，J＝17.1Hz)，4.52(1H，d，J＝17.1Hz)，4.67(1H，d，J＝8.3Hz)，5.13-5.26(3H，m)，5.81(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.68(3H，m)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)化合物891H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.45-1.72(3H，m)，2.20-2.32(4H，m)，2.54(1H，br)，2.64(1H，dd，J＝18.6，5.8Hz)，2.93(1H，d，J＝5.8Hz)，3.10(1H，d，J＝18.6Hz)，3.15(3H，brd，J＝6.4Hz)，4.27(1H，m)，4.44-4.68(3H，m)，5.19(3H，m)，5.81(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06-7.55(3H，m)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)实施例902-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物90)的合成90 按照实施例25及28中记载的方法，用实施例58中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氟酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺，得到标题化合物90的游离形86mg(收率48％2步)。将其制成甲磺酸盐，得到标题化合物90。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)1.48(1H，m)，1.56(1H，m)，1.67(1H，m)，2.08-2.29(4H，m)，2.53(1H，d，J＝7.2Hz)，2.63(1H，dd，J＝18.4，5.6Hz)，2.93(1H，d，J＝5.2Hz)，3.10(1H，d，J＝18.4Hz)，3.14(3H，brd，J＝6.8Hz)，4.23(1H，m)，4.40-4.51(2H，m)，4.66(1H，d，J＝8.4Hz)，5.15-5.24(3H，m)，5.81(1H，ddt，J＝23.2，16.8，6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)7.03-7.75(3H，m)(游离形)Mass(ESI)463(M++1)实施例91N-(14-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物91)的合成91 把实施例11中得到的N-(17-环丙基甲基-4，5-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺100mg(0.21mmol)溶于吡啶2.5mL，添加醋酸酐5.0mL，于80℃搅拌24小时。反应液浓缩后，添加甲苯5mL，反复进行5次浓缩操作，得到粗产物N-(3，14-二乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6β-基)-酞酰亚胺。
把该粗产物溶于乙醇10mL，添加28％氨水1mL，于室温搅拌1小时。往该反应混合液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物91的游离形50mg(收率46％2步)。将其制成酒酸盐，得到标题化合物91。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，5.15(1H，d，J＝8.1Hz)，4.39(1H，d，J＝5.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.08(1H，d，J＝18.3Hz)，2.65-2.70(2H，m)，2.4-2.6(3H，m)，2.25-2.35(2H，m)，2.22(3H，s)，2.14(1H，dt，J＝11.9，3.9Hz)，1.4-1.5(3H，m)，0.7-0.8(1H，m)，0.5(2H，m)，0.05-0.10(2H，m)(游离形)Mass(ESI)514(M+)实施例92N-(14-乙酰氧基-17-烯丙基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物92)的合成92 按照实施例91中记载的方法，把实施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺。得到标题化合物92的游离形66mg(收率30％2步)。将其制成酒酸盐，得到标题化合物92。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝8.1Hz)，5.7-5.8(1H，m)，5.1-5.2(2H，m)，5.15(1H，d，J＝8.0Hz)，4.23(1H，d，J＝5.1Hz)，4.05-4.15(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，2.4-2.7(5H，m)，2.22(3H，s)，2.1-2.2(2H，m)，1.7(1H，m)，1.4-1.5(2H，m)(游离形)Mass(ESI)500(M+)
实施例93N-(14-乙酰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基吗啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氢异吲哚-1-酮·酒石酸盐(化合物93)的合成93 按照实施例91中记载的方法，用实施例83中得到的2-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3，4，5，6，7-六氢-异吲哚-1-酮酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺。得到标题化合物93的游离形38mg(收率58％2步)。将其制成酒酸盐，得到标题化合物93。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，4.69(d，1H，J＝8.1Hz)，4.35(m，1H)，3.91(s，2H)，3.03-3.08(m，2H)，2.49-2.74(m，3H)，2.16-2.35(m，11H)，1.95-2.04(m，1H)，1.71-1.73(m，3H)，1.35-1.49(m，4H)，0.73-0.80(m，1H)，0.46-0.58(m，2H)，0.08-0.09(m，2H)(游离形)Mass(ESI)504(M+)实施例94N-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-丙基-吗啡烷-63-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物94)的合成 94
把实施例13中得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺50mg(0.11mmol)溶于二氯甲烷10mL，添加10％的Pd/C 10mg，在氢气氛围气中于室温搅拌8小时。把反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液，得到粗产物。把得到的粗产物用凝胶渗透色谱加以纯化。得到标题化合物94的游离形49mg(收率100％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物94。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.17(1H，d，J＝8.2Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.10(1H，d，J＝18.5Hz)，2.7-2.9(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，2.3-2.5(4H，m)，2.15(1H，m)，1.4-1.7(6H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)(游离形)Mass(ESI)461(M++1)实施例95-1N-(4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺(化合物295)的合成 295把甲苯-4-磺酸-(4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-酯321mg(0.70mmol)溶于DMF 15mL，添加酞酰胺钾196mg，于80℃搅拌15小时，再于140℃搅拌20小时。把反应液放置冷却至室温，往反应混合液加水，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物116mg(收率38％)。
Mass(ESI)431(M++1)。
实施例95-2N-(4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物95)的合成95 把实施例95-1中得到的N-(4，5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6β-基)-酞酰亚胺44mg溶于二氯甲烷5mL，于-30℃添加三溴化硼0.32ml，于0℃搅拌3小时。然后，往该反应液添加氨水溶液2mL，搅拌1小时。然后，往该反应混合液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物95的游离形16mg(收率37％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物95。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.97-8.03(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.2Hz)，5.07(d，1H，J＝8.2Hz)，4.12-4.20(ddd，1H，J＝4.1，8.2，13.2Hz)，3.33-3.75(m，1H)，3.18(d，1H，J＝18.5Hz)，2.77(dd，1H，J ＝3.2，11.7Hz)，2.52-2.53(m，5H)，2.31-2.45(m，2H)，2.16(dt，1H，J＝4.7，12.3Hz)，1.71-1.87(m，3H)，1.21-1.34(m，1H)(游离形)Mass(ESI)417(M++1)实施例96N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物96)的合成
96按照实施例11中记载的方法，用3-羟基酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物96的游离形23mg(收率16％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物96。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)9.03(brs，1H)，7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，7.25(dd，2H，J＝7.3，16.4Hz)，6.60(dd，2H，J＝7.8，14.4Hz)，5.04(d，1H，J＝8.2Hz)，3.77-3.85(m，1H)，3.34(brs，1H)，2.98-3.07(m，2H)，2.31-2.64(m，4H)，1.96-2.02(m，1H)，1.57(d，1H，J＝12.5Hz)，1.41-1.43(m，2H)，1.25(d，1H，J＝10.3Hz)，0.79-0.93(m，1H)，0.48(d，2H，J＝7.9Hz)，0.14(d，2H，J＝4.4Hz)(游离形)Mass(ESI)489(M++1)实施例97-1N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺(化合物297)的合成 297按照实施例11中记载的方法，用3-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到标题化合物的粗产物151mg。
Mass(ESI)518(M++1)
实施例97-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亚胺·甲磺酸盐(化合物97)的合成97 把实施例97-1中作为粗产物得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺150mg，溶于甲醇10mL，添加10％的Pd/C 20mg后，在氢气氛中于室温搅拌7小时。把反应液进行硅藻土过滤，滤液进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物97的游离形22mg(收率10％2步)。将其作成甲磺酸盐，得到标题化合物97。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.92(s，2H)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.63(d，1H，J＝7.8Hz)，5.11(d，1H，J＝8.7Hz)，4.05-4.08(m，1H)，3.11(t，2H，J＝5.7Hz)，3.03(s，1H)，2.59-2.71(m，3H)，2.29-2.39(m，3H)，2.09-2.17(m，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，0.86-0.88(m，1H)，0.53-0.55(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)488(M++1)实施例98-1N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亚胺(化合物298)的合成 298
按照实施例11中记载的方法，用4-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作为粗产物的标题化合物。
Mass(ESI)518(M++1)实施例98-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氨基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物98)的合成98 按照实施例97-2中记载的方法，用实施例98-1中作为粗产物得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亚胺代替N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺，得到标题化合物98的游离形10mg(收率15％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物98。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.56(brs，1H)，7.00(brs，1H)，6.72-6.80(brm，2H)，6.60(brs，1H)，5.12(d，1H，J＝8.2Hz)，4.40-4.58(m，2H)，4.00(brs，1H)，3.70(brs，1H)，2.86-3.07(m，3H)，2.63-2.95(m，2H)，2.34(brs，1H)，1.23-2.11(m，4H)，0.86(brs，1H)，0.50(brs，2H)，0.11(brs，2H)(游离形)Mass(ESI)488(M++1)实施例99-1N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亚胺(化合物299)的合成
299按照实施例11中记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用4-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作为粗产物的标题化合物。
Mass(ESI)518(M++1)。
实施例99-2N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氨基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物99)的合成99 把实施例99-1中作为粗产物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亚胺，溶于乙醇10mL，添加氯化锡2水合物，于80℃搅拌8小时。往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物99的游离形15mg(收率8％2步)。将其作为酒石酸盐，得到标题化合物99。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(s，1H)，6.75-6.79(m，2H)，6.62(d，1H，J＝8.2Hz)，5.73-5.87(m，1H)，5.15-5.23(brs，3H)，4.50(brs，2H)，3.95-4.04(m，1H)，313(d，2H，J＝6.2Hz)，3.05(s，1H)，2.93(d，1H，J＝5.3Hz)，2.52-2.75(m，2H)，2.11-2.30(m，2H)，1.64-1.67(m，1H)，1.37-1.50(m，3H)，1.21-1.26(m，1H)(游离形)Mass(ESI)474(M++1)
实施例100-1N-(17-烯内基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺(化合物300)的合成 300按照实施例11中记载的方法，用6β-那仑胺代替6β-纳尔索胺、用3-硝基酞酸酐代替酞酸酐，得到作为粗产物的标题化合物。
Mass(ESI)504(M++1)。
实施例100-2N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物100)的合成 100按照实施例97-2中记载的方法，用实施例100-1中作为粗产物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺代替N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-硝基-酞酰亚胺，得到标题化合物100的游离形12mg(收率25％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物100。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.33(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.09(d，1H，J＝7.0Hz)，6.76(d，2H，J＝8.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.2Hz)，5.74-5.87(m，1H)，5.32(s，1H)，5.20(dd，2H，J＝1.5，17.2Hz)，5.13(d，1H，J＝8.2Hz)，3.95-4.03(m，1H)，3.13(d，2H，J＝6.4Hz)，3.06(s，1H)，2.93(d，1H，J＝5.6Hz)，2.52-2.79(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，1.41-1.53(m，3H)，1.23(t，1H，J＝7.0Hz)(游离形)Mass(ESI)474(M++1)实施例101N-(4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-丙基-吗啡烷-6β-基)-3-氨基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物101)的合成 101把实施例100-1中作为粗产物得到的N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-硝基-酞酰亚胺，溶于甲醇，添加10％Pd/C，在氢气氛围中于室温搅拌12小时。把该反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到标题化合物101的游离形10mg(收率53％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物101。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，5.33(bs，2H)，5.14(d，1H，J＝7.8Hz)，4.00(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.10(d，1H，J＝18.0Hz)，2.90(d，1H，J＝5.5Hz)，2.15-2.79(m，8H)，1.26-1.70(m，8H)(游离形)Mass(ESI)476(M++1)
实施例102-1N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-酞酰亚胺(化合物302)的合成 302按照实施例11中记载的方法，用6β-氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-14-醇166mg(0.44mmol)代替6β-纳尔索胺、用3-羟基酞酸酐代替酞酸酐、用甲苯溶剂代替DMF，加热回流20小时，得到标题化合物302119mg(收率52％)。
Mass(ESI)533(M++1)。
实施例102-2N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亚胺·酒石酸盐(化合物102)的合成 102把实施例102-1中得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-3-羟基-酞酰亚胺119mg(0.22mmol)溶于DMF 5mL，添加碳酸钾93mg、碘甲烷0.02mg，于室温搅拌3.5小时。往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到作为粗产物的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亚胺112mg。
把得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-3-甲氧基-酞酰亚胺112mg溶于甲醇10mL、氯仿4mL，于0℃滴加浓盐酸0.1mL后，于室温搅拌9.5小时。往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物102的游离形115mg(收率100％2步)。将其作为酒石酸盐，得到标题化合物102。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.64(dd，1H，J＝7.3，8.2Hz)，7.42(d，1H，J＝7.3Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝7.9Hz)，6.60(d，1H，J＝8.2Hz)，5.18(d，1H，J＝8.2Hz)，3.98-4.07(m，4H)，2.58-3.10(m，5H)，2.26-2.38(m，3H)，2.12(dt，1H，J＝3.5，12.0Hz)，1.64-1.70(m，1H)，1.42-1.53(m，3H)，0.78-0.91(m，1H)，0.49-0.55(m，2H)，0.10-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)503(M++1)实施例103N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-1，2-二氢-吲唑-3-酮·酒石酸盐(化合物103)的合成 103把6β-纳尔索胺100mg(0.29mmol)溶于THF 10mL，添加碳酸钠132mg及2-硝基苯甲酰氯108mg，于室温搅拌1小时。减压浓缩溶剂后，添加乙醇5mL及1N NaOH水溶液4mL，于室温搅拌30分钟。然后，添加Zn粉，加热回流3小时。把反应液放置冷却至室温，往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物103的游离形29mg(收率22％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物103。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(t，1H，J＝8.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz)，4.89(d，1H，J＝7.7Hz)，4.44(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，3.16(d，1H，J＝5.5Hz)，2.98-3.09(m，3H)，2.61-2.69(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，2.15-2.12(m，2H)，1.27-1.76(m，4H)，0.83-0.85(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)460(M++1)实施例104N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮·酒石酸盐(化合物104)的合成 104把6β-纳尔索胺100mg(0.29mmol)溶于THF 10mL，添加碳酸钠132mg及2-硝基苯甲酰氯108mg，于室温搅拌1小时。减压浓缩溶剂后，添加甲醇5mL及1N NaOH水溶液4mL，于室温搅拌30分钟。往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到残渣。
把得到的残渣溶于甲醇5mL，添加10％的Pd/C 20mg，在氢气氛围中于室温搅拌3小时。把该反应液进行硅藻土过滤，浓缩滤液，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱进行提纯，得到2-氨基-N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-苯甲酰胺90mg(收率67％)。
将得到的2-氨基-N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-苯甲酰胺80mg溶于二氯甲烷，添加1，1-羰基二咪唑42mg，于室温搅拌12小时。减压蒸出溶剂后，添加THF 4mL及1N HCl水溶液4mL，于室温搅拌30分钟。往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物104的游离形27mg(收率32％)。将其作为酒石酸盐，得到标题化合物104。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)7.55(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(t，1H，J＝7.7Hz)，6.91(t，1H，J＝7.7Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.70(d，1H，J＝8.2Hz)，5.62(d，1H，J＝8.2Hz)，4.92(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，2.99-3.18(m，3H)，2.21-2.75(m，5H)，1.45-1.98(m，6H)，0.83-0.85(m，1H)，0.55-0.58(m，2H)，0.16-0.18(m，2H)(游离形)Mass(ESI)488(M++1)实施例1053-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2-硫氧杂-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮·酒石酸盐(化合物105)的合成 105按照实施例104记载的方法，采用1，1’-硫代羰基二咪唑代替1，1’-羰基二咪唑，得到标题化合物105的游离形10mg(收率13％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物105。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.91(d，1H，J＝7.4Hz)，7.63(t，1H，J＝7.4Hz)，7.23(t，1H，J＝7.4Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.66(d，1H，J＝8.2Hz)，5.85(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，5.55(d，1H，J＝8.2Hz)，2.98-3.16(m，3H)，2.63-2.71(m，2H)，
2.17-2.47(m，4H)，1.52-1.74(m，5H)，0.86-0.90(m，1H)，0.53-0.58(m，2H)，0.15-0.18(m，2H)(游离形)Mass(ESI)504(M++1)实施例1062-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮·酒石酸盐(化合物106)的合成 106按照实施例11记载的方法，采用高邻苯二酸酐代替酞酸酐、吡啶代替三乙胺、甲苯代替DMF作溶剂，加热回流10小时，得到标题化合物106的游离形12mg(收率17％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物106。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.21(d，1H，J＝7.4Hz)，7.58(t，1H，J＝7.4Hz)，7.44(t，1H，J＝7.4Hz)，7.25(d，1H，J＝7.4Hz)，6.72(d，1H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.2Hz)，5.32(d，1H，J＝8.2Hz)，4.80(ddd，1H，J＝4.5，8.3，13.1Hz)，4.06(s，2H)，2.89-3.12(m，3H)，2.59-2.69(m，3H)，2.10-2.40(m，4H)，1.24-1.70(m，4H)，0.84-0.90(m，1H)，0.51-0.57(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)(游离形)Mass(ESI)487(M++1)实施例1072-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-苯并[1，3，2]二噻唑-1，1，3，3-四氧化物·甲磺酸盐(化合物107)的合成
107把6β-氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-14-醇117mg(0.30mmol)溶于二氯甲烷5mL，添加三乙胺0.04mL(0.29mmol)、苯-1，2-二磺酰-二氯化物79mg(0.31mmol)，加热回流1小时。把反应液于室温放置冷却，往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到作为粗产物的2-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-苯并[1，3，2]二噻唑-1，1，3，3-四氧化物192mg。
把得到的粗产物192mg溶于1，4-二恶烷3mL，添加浓盐酸0.3mL、2-丙醇1mL，于室温搅拌16小时。往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物107的游离形76mg(收率46％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物107。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.03-8.00(m，2H)，7.94-7.90(m，2H)，6.79(d，1H，J＝8.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.2Hz)，5.25(d，1H，J＝8.5Hz)，3.95(ddd，1H，J＝4.1，8.5，13.8Hz)，3.10(d，1H，J＝7.6Hz)，3.06(d，1H，J＝19.0Hz)，2.86-2.56(m，3H)，2.38(d，2H，J＝6.4Hz)，2.33(m，1H)，2.15(ddd，1H，J＝3.8，12.0，12.0)，2.01(m，1H)，1.78(m，1H)，1.57-1.43(m，3H)，0.85(m，1H)，0.57-0.51(m，2H)，0.16-0.11(m，2H)(游离形)Mass(ESI)545(M++1)实施例1082-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-O-砜安息香酸酰亚胺·酒石酸盐(化合物108)的合成 108把6β-氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-14-醇203mg(0.53mmol)溶于氯仿10mL，于0℃添加三乙胺0.15mL及(2-氯磺酰)-苯甲酸甲酯136mg，于室温搅拌8小时，然后，加热回流30分钟。把反应液于室温放置冷却，往该反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到2-[(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-硫烷]-安息香酸甲酯219mg(收率71％)。
把得到的2-[(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基氧基-吗啡烷-6β-基)-硫烷]-安息香酸甲酯91mg(0.16mmol)溶于DMF 10mL，添加碳酸钾362mg，于80℃搅拌3小时。把反应液于室温放置冷却后，反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到作为粗产物的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-o-砜安息香酸酰亚胺。
把得到的粗产物溶于2-丙醇2mL及氯仿2mL，添加浓盐酸0.2mL，于室温搅拌13小时。往反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物108的游离形67mg(收率85％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物108。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)8.06-8.08(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(ddd，1H，J＝3.9，8.3，13.1Hz)，3.11(d，1H，J＝5.6Hz)，3.06(d，1H，J＝18.3Hz)，2.78-2.87(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.32-2.39(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.46-1.76(m，4H)，0.82-0.88(m，1H)，0.52-0.57(m，2H)，0.12-0.15(m，2H)(游离形)Mass(ESI)509(M++1)实施例109N-(17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-O-砜安息酸酰亚胺·酒石酸盐(化合物109)的合成 109按照实施例108中记载的方法，用17-烯丙基-6β-氨基-4，5α-环氧-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-14-醇代替6β-氨基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-14-醇，得到标题化合物109的游离形8.7mg。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物109。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.99-8.08(m，2H)，7.50-7.92(m，4H)，6.61-6.81(m，2H)，5.74-5.85(m，1H)，5.27(d，1H，J＝8.3Hz)，3.89-3.96(m，1H)，3.08-3.15(m，3H)，2.94-3.03(m，3H)，2.48-2.66(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.13-2.20(m，2H)，1.45-1.75(m，3H)(游离形)Mass(ESI)495(M++1)实施例110N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物·酒石酸盐(化合物110)的合成 110作为实施例108中间体得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-o-砜安息香酸酰亚胺37mg(0.07mmol)溶于THF5mL，添加1.03M硼烷·THF络合物2.0mL，加热回流3天。放置冷却至室温，往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧甲氧基-吗啡烷-6β-基)-2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物。
把得到的粗产物溶于2-丙醇3mL及氯仿1mL，添加浓盐酸0.3mL，于室温搅拌13小时。往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物110的游离形22mg(收率67％2步)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物110。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.44(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(d，1H，J＝7.8Hz)，6.62(d，1H，J＝8.3Hz)，4.65(d，1H，J＝8.3Hz)，4.59(s，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.10(d，1H，J＝5.6Hz)，3.04(d，1H，J＝18.3Hz)，2.60-2.67(m，2H)，2.38(d，2H，J＝6.6Hz)，2.21-2.33(m，2H)，2.13-2.19(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.50-1.59(m，2H)，0.81-0.86(m，1H)，0.51-0.56(m，2H)，0.10-0.14(m，2H)(游离形)Mass(ESI)495(M++1)
实施例111N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6β-(吡咯烷-1-基)-吗啡烷-3，14-二醇·酒石酸盐(化合物111)的合成 111把纳尔索胺·安息香酸盐200mg(0.43mmol)溶于苯20mL，添加吡咯烷2mL后，用100℃油浴边共沸除去水边加热回流16小时。把反应溶液放置冷却至室温后，添如氰硼氢化钠81mg(1.29mmol)的甲醇溶液10ml，于室温搅拌2小时。往该反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行浓缩，得到粗产物。把得到的粗产物用硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物111的游离形142mg(收率83％)。将其作成酒石酸盐，得到标题化合物111。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，d，J＝6.9Hz)，3.10(1H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝18.3Hz)，2.5-2.8(6H，m)，2.38(2H，d，J＝6.6Hz)，2.1-2.4(5H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.8(2H，m)，1.7(1H，m)，1.65(1H，m)，1.5(1H，m)，1.4(1H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离形)Mass(ESI)397(M++1)实施例112对大鼠有节奏的膀胱收缩运动的抑制效果把SD系雌性大鼠，通过腹腔给予尿烷(1.0g/kg)进行麻醉。从动物的尿道口把聚乙烯管插至膀胱，结扎固定后，从同一根管子适当注入生理盐水(注入速度约0.2mL/min，最大约1.5mL/只)，膀胱呈现有节奏的运动。另外，关于膀胱有节奏的收缩运动，通过插至膀胱的聚乙烯管测定膀胱内压而监测。稳定的有节奏的收缩运动确认至少有10次后，把被试化合物的各用量溶液以1mL/kg注入静脉。注射被试化合物10分钟内膀胱内压显示达到注射时膀胱内压的50％以下时则判定具有膀胱收缩抑制作用，另外，把达到呈现50％以上膀胱内压的时间作为有节奏的膀胱收缩抑制时间。作为被试化合物的注射溶剂，被试化合物为4、7、8、9、10、13、29、30、31、33、34、75、76、79、80、81、82、84、89、90、91、93、94、95、110及111，用生理盐水；被试化合物为11、12、14、15、16、17、18、20、21、23、28、46、47、50、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、68、69、70、71、72、73、74、77、78、83、85、86、87、88、92、96、97、98、99、100、102、103、104、105、106、107、108及109，用10％二甲基亚砜(DMSO)水溶液；被试化合物1、2、67及101，用20％二甲基亚砜(DMSO)水溶液；被试化合物5及35，用5％的木糖醇水溶液。对有节奏的膀胱收缩抑制时间有影响的10％DMSO水溶液、20％DMSO水溶液、及5％的木糖醇水溶液，用1mL/kg的用量进行了探讨。结果示于表6。任何一种化合物，与仅注射所用的溶剂相比，均可确认有节奏的膀胱收缩抑制时间延长。
表6




由上述可以证明本发明的化合物具有优良的尿频或尿失禁的治疗或预防效果。
产业上利用的可能性本发明的化合物作为无副作用的新型尿频或尿失禁的治疗或预防剂是有用的。
权利要求
1.一种用下列通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，或者含有以其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的尿频或尿失禁的治疗或预防剂 式中，R1表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数7～13个的芳烷基、碳数3～7个的链烯基、呋喃基烷基(烷基部碳数1～5个)、噻吩基烷基(烷基部碳数1～5个)、或吡啶基烷基(烷基部碳数1～5个)，R2及R3各自独立地表示氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、碳数3～7个的链烯氧基、碳数7～13个的芳烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基，Y、Z独立地表示原子价键或-C(＝O)-，-X-表示构成环结构一部分的碳数为2～7个的碳链(其中，1个或1个以上的碳原子可用氮、氧或硫原子取代，而碳链上可以含有不饱和键)，k表示0～8的整数，R4为含氮环状结构上的k个取代基，各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的环烷基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数7～13个的芳烷基、碳数7～13个的芳烷氧基、碳数1～5个的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，或k个R4中，表示与同一个碳原子或硫原子结合的2个R4为具有一个氧原子的羰基或亚砜基、与同一个碳原子结合的2个R4为具有一个硫原子的硫代羰基、或与同一个硫原子结合的4个R4为具有2个为氧原子的砜基，或者k个R4中相邻的碳原子上分别取代的2个R4一起为未取代的或被1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环，R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、碳数1～5个的烷基、碳数1～5个的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳数6～12个的芳基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8，R9表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数1～5个的链烯基、碳数7～13个的芳烷基、碳数1～3个的烃基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，R10、R11相结合表示-O-、-S-或-CH2-，或R10表示氢、R11表示氢、羟基、碳数1～5个的烷氧基、或碳数1～5个的链烷酰氧基，p表示0～5的整数，R6表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数3～7个的链烯基、碳数6～12个的芳基、或碳数7～13个的芳烷基，R7、R8各自独立地表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基。
2.权利要求1所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，Y、Z中仅1种为-C(＝O)-、另一种为原子价键。
3.权利要求1所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，Y、Z均为-C(＝O)-。
4.权利要求3所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，R1表示氢、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数3～7个的链烯基；相邻的碳上分别取代的2个R4一起形成未取代的或由1个或1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。
5.权利要求3所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，R1表示氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基或异戊烯基，R2表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基，R3表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k表示0～6的整数，2个R4一起形成未取代的或由1～4个取代基R5取代的苯缩合环，R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整数，R6表示氢、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或苄基，R9表示氢或甲基，R10、R11互相结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基或甲氧基。
6.权利要求1所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，Y、Z均为原子价键。
7.权利要求6所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，R1表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、呋喃基烷基(但烷基部的碳数为1～5个)、噻吩基烷基(但烷基部的碳数为1～5个)、或吡啶基烷基(但烷基部的碳数为1～5个)，相邻的碳上分别取代的2个R4一起形成未取代的或由1个或1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。
8.权利要求6所述的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，其中在通式(I)中，R1为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-呋喃基丙基、3-呋喃基甲基、3-呋喃基乙基、3-呋喃基丙基、2-硫代苯甲基、2-硫代苯乙基、2-硫代苯丙基、3-硫代苯甲基、3-硫代苯乙基、3-硫代苯丙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、或4-吡啶基丙基，R2表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，R3表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k表示0～6的整数，2个R4一起形成未取代的或由1～4个取代基R5取代的苯缩合环，另外的R4各自独立地表示甲基、乙基、丙基或苄基，或者与同一个碳原子结合的2个R4形成具有一个氧原子的羰基，R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整数，R6表示氢、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或苄基，R9表示氢或甲基，R10、R11互相结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基或甲氧基。
9.一种用于尿频、尿意紧迫感或尿失禁的治疗或预防方法，其中采用权利要求1～8任一项所述的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐。
10.权利要求1～8任一项所述的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在尿频、尿意紧迫感或尿失禁中的使用。
11.一种以下列通式(II)表示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐 式中，R1、R2、R3、R9、R10、R11的含义同上，R4’、X’、Y’、Z’、k’的含义与前述R4、X、Y、Z、k相同，Y’、Z’同时为原子价键、X’为-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-O(CH2)2-时，k’必须为1或1以上，另外，Y’、Z’同时为-C(＝O)-、X’为由2个碳构成的环结构链时，k’必须为1或1以上，其中，当(R4’)k’为苯缩合环时，该苯环必须用R5取代。
12.权利要求11所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中，在通式(II)中，Y’、Z’中仅1种为-C(＝O)-、另一种为原子价键。
13.权利要求11所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，Y’、Z’均为-C(＝O)-。
14.权利要求13所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，R1表示氢、碳数4～7个的环烷基烷基、碳数6～8个的环链烯基烷基、碳数6～12个的芳基、碳数3～7个的链烯基；相邻的碳上分别取代的2个R4’一起形成未取代的或由1个或1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。
15.权利要求13所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，R1表示氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基或异戊烯基，R2表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基、或丙酰氧基，R3表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k’表示0～6的整数，2个R4’一起形成未取代的或由1～4个取代基R5取代的苯缩合环，R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整数，R6表示氢、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或苄基，R9表示氢或甲基，R10、R11互相结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基或甲氧基。
16.权利要求11所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，Y’、Z’均为原子价键。
17.权利要求16所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，R1表示氢、碳数1～5个的烷基、碳数7～13个的芳烷基、呋喃基烷基(但烷基部的碳数为1～5个)、噻吩基烷基(但烷基部的碳数为1～5个)、或吡啶基烷基((但烷基部的碳数为1～5个)；相邻的碳上分别取代的2个R4’一起形成未取代的或由1个或1个以上取代基R5取代的苯缩合环、吡啶缩合环、萘缩合环、环丙烷缩合环、环丁烷缩合环、环戊烷缩合环、环戊烯缩合环、环己烷缩合环、环己烯缩合环、环庚烷缩合环、或环庚烯缩合环。
18.权利要求16所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，其中在通式(II)中，R1为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、苯乙基、苯丙基、2-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、2-呋喃基丙基、3-呋喃基甲基、3-呋喃基乙基、3-呋喃基丙基、2-硫代苯甲基、2-硫代苯乙基、2-硫代苯丙基、3-硫代苯甲基、3-硫代苯乙基、3-硫代苯丙基、2-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、2-吡啶基丙基、3-吡啶基甲基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、4-吡啶基甲基、4-吡啶基乙基、或4-吡啶基丙基，R2表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，R3表示氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，k’表示0～6的整数，2个R4’一起形成未取代的或由1～4个取代基R5取代的苯缩合环，另外的R4’各自独立地表示甲基、乙基、丙基或苄基，或者在同一个碳原子上结合的2个R4’形成含有一个氧原子的羰基，R5各自独立地表示氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、或(CH2)pN(R7)COR8，p表示0～5的整数，R6表示氢、甲基、乙基、丙基或苯基，R7、R8各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或苄基，R9表示氢或甲基，R10、R11互相结合为-O-，或R10为氢，R11为氢、羟基或甲氧基。
19.一种医药，其中含有权利要求11～18中任何一项所述的吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐。
20.一种医药组合物，其中含有权利要求11～18中任何一项所述的吗啡烷-衍生物或其药理学上允许的酸加成盐。
全文摘要
本发明提供一种用下列通式(I)表示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，或者其药理学上允许的酸加成盐，以及以该衍生物或药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的尿频或尿失禁的治疗或预防剂，进一步提供用于该疾患的治疗或预防方法，用于该疾患的使用，式中，R
文档编号A61P13/00GK1703415SQ20038010097
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月8日 优先权日2002年10月9日
发明者泉本直树, 河合孝治, 川村邦昭, 藤村森广, 驹形俊和 申请人:东丽株式会社