使用交联的非热塑性载体制备固体盖伦制剂的方法

专利名称：使用交联的非热塑性载体制备固体盖伦制剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种生产快速释放的固体剂型的方法。
通过熔体挤出的方式生产固体剂型的方法是已知的，在该方法中将聚合物粘合剂与活性成分的熔体挤出，并且将挤出物成型为所需药品形式，例如参见EP-A240904、EP-A240906、EP-A337256和EP-A358105。该方法能够制备固溶体形式的微溶性活性成分。活性成分在固溶体中以无定形的状态存在，并且因此比结晶的活性成分更容易被吸收。但是，这种剂型的溶解以及活性成分的释放仅发生在该剂型的表面，而在许多情况下希望剂型快速崩解。
EP-B0078430公开了一种生产快速释放的药用制剂的方法，该制剂包含二氢化吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮以及不可溶的载体，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，其中将活性成分和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在有机溶剂中，并将该溶液使用该载体造粒。然而，该方法不能直接应用于其他微溶性活性成分，因为对于所有的活性成分并不都存在合适的生理学上耐受的溶剂，和/或因为溶剂的完全除去是不可能的或者仅以麻烦的方式才可能。
GB2153676建议将活性成分负载于水不溶性聚合物如交联的聚乙烯基吡咯烷酮上，这通过将该聚合物与该活性成分混合并且加热到活性成分的熔点来实现。该方法的缺点是许多活性成分不能在不发生分解的情况下熔融。
EP-A0446753公开了将活性成分负载于交联聚合物上，这通过用活性成分的溶液处理聚合物或者用高能量输入研磨聚合物和活性成分来实现。该方法的缺点是不能连续进行。
DE-A4413350描述了缓释的基质丸剂，其包括活性成分、5-50％重量的水不溶性聚合物如乙基纤维素、5-45％重量的亲油成分、3-40％重量的凝胶形成剂如羟丙基纤维素，以及合适的话还有配制助剂。这种缓释的基质丸剂可以通过熔体挤出制得。
本发明的目的是指出一种通用的方法，该方法能够生产特别是微溶性活性成分能快速释放的剂型，而不需要使用有机溶剂或者熔融活性成分。
本发明因此涉及一种生产固体剂型的方法，其中形成包含如下组分的可模压组合物a)50-99.4％重量，优选60-80％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b)0.5-30％重量，优选5-20％重量的至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂，和c)0.1-49.5％重量，优选5-25％重量的至少一种活性成分，所述组合物的形成在助剂的软化点或高于该软化点，但至少为70℃的温度下，优选在100-180℃的温度下进行，并随后冷却。
在优选的实施方案中，该组合物包含a)50-90％重量，优选60-80％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b1)5-30％重量，优选7-15％重量的至少一种热塑性聚合物，b2)0.5-20％重量，优选5-10％重量的至少一种加溶剂，c)0.1-45.5％重量，优选5-25％重量的至少一种活性成分。
该交联的非热塑性载体用作崩解剂，使所得剂型在含水环境如胃液中产生快速崩解。令人惊讶的是如果另外使用特别的助剂，可以在不存在溶剂的情况下利用类似于熔体挤出的方法生产包含主要比例的交联非热塑性载体的剂型。“助剂”表示存留在剂型中并且不仅是在生产过程中加入而且在随后的加工步骤中再次除去的赋形剂。
剂型表示适合用作药物的所有形式，特别是口服用药、植物处理组合物、动物饲料和食物补充剂。这些形式包括例如各种形状的片剂、丸剂或颗粒。
交联非热塑性载体是天然的、半合成的或全合成的聚合物，该聚合物交联到不具有热塑性的交联程度。该交联非热塑性载体通常不溶于水，但可以在水中溶胀。该交联非热塑性载体优选选自交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠。交联聚乙烯基吡咯烷酮是最优选的。合适的产品例如描述于美国药典(USP NF)中。
除了活性成分和交联非热塑性载体以外，还在本发明的方法中使用至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂。
合适的热塑性聚合物的例子有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟烷基酯、聚甲基丙烯酸羟烷基酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit类型)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、聚乙二醇、烷基纤维素(特别是甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(特别是羟丙基纤维素(HPC))、羟烷基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC))、纤维素酯如邻苯二甲酸纤维素(特别是乙酸-邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。其中，特别优选乙烯基吡咯烷酮的共聚物或均聚物，例如Fikentscher K值为12-100，优选17-30的聚乙烯基吡咯烷酮，或者由30-70％重量的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70-30％重量的乙酸乙烯酯(VA)形成的共聚物，例如由60％重量的VP和40％重量的VA形成的共聚物。
本发明的热塑性聚合物优选具有60-180℃，特别是70-130℃的软化温度。
合适的糖醇为山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇；合适的糖醇衍生物为异麦芽酮糖醇(isomalt)。
合适的类脂类为脂肪酸如硬脂酸；脂肪醇如十六烷醇或十八烷醇；脂肪如动物或植物脂肪；蜡如巴西棕榈蜡；或者甘油单酯和/或甘油双酯或磷脂，特别是卵磷脂。所述的脂肪优选具有至少50℃的熔点。优选C12、C14、C16、C18脂肪酸的甘油三酯。
加溶剂表示药物上可接受的非离子型表面活性化合物。合适的加溶剂包括脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯(例如聚烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或者聚亚烷基二醇的脂肪酸酯)；或者脂肪醇的聚烷氧基化醚。在这些化合物中的脂肪酸链通常包含8-22个碳原子。这些聚烯化氧嵌段每分子包括平均4-50个烯化氧单元，优选氧化乙烯单元。
合适的脱水山梨糖醇脂肪酸酯为脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯。
合适的聚烷氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯的例子有聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单油酸酯。
合适的聚烷氧基化甘油酯例如通过天然或氢化甘油酯的烷氧基化或者通过天然或氢化甘油酯与聚亚烷基二醇的酯交换反应得到。可以购买的例子有聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯40(CremophorRH40，BASF AG)和可由Gattefosse以专有名Gelucire和Labrafil得到的聚烷氧基化甘油酯，例如Gelucire44/14(通过氢化棕榈仁油与PEG 1500发生酯交换反应制得的月桂酰聚乙二醇32甘油酯)、Gelucire50/13(通过氢化棕榈油与PEG 1500发生酯交换反应制得的硬脂酰聚乙二醇32甘油酯)或者Labrafil M1944 CS(通过杏仁油与PEG 300发生酯交换反应制得的油酰聚乙二醇6甘油酯)。
聚亚烷基二醇的合适脂肪酸酯有例如PEG 660羟基硬脂酸(12-羟基硬脂酸(70mol％)与30mol％乙二醇形成的聚乙二醇酯)。
脂肪醇的合适聚烷氧基化醚为例如聚乙二醇6十六烷基硬脂基醚或聚乙二醇25十六烷基硬脂基醚。
除此之外，还可以另外使用传统的药用赋形剂，其总量基于该剂型至多可以为20％重量。这些赋形剂包括补充剂或填充剂，例如乳糖、纤维素、硅酸盐或二氧化硅，润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠，色素，例如偶氮染料、有机或无机颜料或天然色素，稳定剂，例如抗氧化剂、抗光剂、氢过氧化物消除剂、自由基清除剂、抵抗微生物进攻的稳定剂。
活性成分对本发明而言是指对人体或动物体或植物具有所需生理学作用的所有物质。它们特别是活性药用成分。每剂量单位的活性成分量可在宽范围内变化。通常选择足以实现所需效果的用量。也可以采用活性成分的结合。用于本发明的活性成分也可以是维生素和矿物质。维生素包括A类维生素或B类维生素，其中B类维生素除了表示B1、B2、B6和B12以及烟酸和烟酰胺以外还表示具有维生素B性质的化合物，例如腺嘌呤、胆碱、泛酸、生物素、腺苷酸、叶酸、乳清酸、潘氨酸、肉碱、对氨基苯甲酸、肌醇和硫辛酸，以及维生素C，D类、E类、F类、H类、I和J类、K类和P类维生素。用于本发明的活性成分还包括肽类治疗剂和蛋白质。植物处理试剂包括例如烯菌酮、氧唑菌和喹草酸。
本发明的方法例如适于加工下列活性成分醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿普唑仑(albrazolam)、阿发骨化醇、尿囊素、别嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、甘氨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨苄西林、抗坏血酸、阿斯帕坦、阿司咪唑、阿替洛尔、丙酸倍氯米松、苄丝肼、苯扎氯铵、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡铂、头孢克洛、头孢氨苄、cefatroxil、头孢唑林、头孢克肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、celedilin、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环孢素、西司他丁、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、克拉霉素、clevulanic acid、clomibramine、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、可待因、考来烯胺、色甘酸、维生素B12、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右美沙芬、右丙氧芬、地西泮、双氯芬酸、地高辛、双氢可待因、双氢麦角胺、氢化麦角碱、地尔硫、苯海拉明、双嘧达莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、维生素D2、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊苷、蓝桉(Eucalyptus Globululs)、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺贝酸、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋塞米、戈洛帕米、吉非贝齐、庆大霉素、银杏(Gingko biloba)、格列本脲、格列吡嗪、氯氮平、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、异丙托氢氧化铵、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、胰岛素、碘海醇、碘帕醇、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、labatalon、乳果糖、卵磷脂、左卡尼汀、左旋多巴、左谷酰胺、左炔诺孕酮、左甲状腺素、利多卡因、脂肪霉、lipramine、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐他汀、甲羟孕酮、薄荷脑、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、二甲胺四环素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、复合维生素混合物或组合物与矿物盐、N-甲麻黄碱、萘呋胺、萘普生、新霉素、尼卡地平、尼麦角林、烟酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、诺炔孕酮、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奥美拉唑、昂丹司琼、胰霉、泛醇、泛酸、对乙酰氨基酚、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、phenoxifylline、苯氧基甲基青霉素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、吡罗昔康、多粘菌素B、聚维酮碘、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、promocriptine、普罗帕酮、普萘洛尔、丙羟茶碱、伪麻黄碱、维生素B6、奎尼丁、雷米普利、雷尼替丁、利舍平、维生素A、维生素B2、利福平、芦丁、糖精、沙丁胺醇、沙卡托宁、水杨酸、辛伐他汀、生长激素、索他洛尔、螺内酯、硫糖铝、舒巴坦、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、他莫昔芬、替加氟、替普瑞酮、特拉唑嗪、特布他林、特非那定、四环素、茶碱、硫胺素、噻氯匹定、噻吗洛尔、氨甲环酸、维A酸、曲安耐德、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、曲克芦丁、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素E、volinic acid、齐多夫定。
本发明的方法特别适用于25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml的活性成分。这类活性成分根据USP XXII，第8页也称为微溶或实际上不溶的物质。
通过在升高的温度下，即在助剂的软化点或高于软化点但至少为70℃的温度下生产各组分的可模压粘合组合物，然后合适的话在成型步骤之后进行冷却而生产本发明的固体剂型。各组分暴露于升高的温度的时间优选小于5分钟，尤其小于3分钟，对每一组分而言。
各组分的混合和可模压组合物的形成能以各种方式完成。尽管在不存在组合物的热塑性组分时不便加热交联的非热塑性载体，但可以在加热组合物的一种或所有组分之前、之中和/或之后进行混合。例如，各组分可首先进行混合，然后加热形成可模压组合物。但是，这些组分还可以同时混合和加热。可模压组合物通常还进行均化处理以实现活性成分的高度分散。在敏感活性成分的情况下，优选首先将助剂在非热塑性载体存在下熔融，然后再混入活性成分。
加热在通常用于此目的的设备中进行。可加热的挤出机或捏合机特别适用，例如混合器/捏合机反应器(如List提供的ORP、CRP、AP、DTB，或者Krauss-Maffei提供的Reactotherm，或者Buss提供的共捏合机)、槽式混合器和密闭式混合器或转子/定子系统(如IKA提供的Dispax)。组合物在挤出机中的停留时间优选小于5分钟，特别小于3分钟。
可以采用的挤出机为单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机，特别是同步旋转或反向旋转的双螺杆挤出机，适当的话还配有捏合盘。特别优选来自Werner & Pfleiderer的ZSK系列双螺杆挤出机。
根据挤出机或捏合机的设计以传统方式对挤出机或捏合机进行连续装料或分批装料。粉末状的组分可以自由供入，例如通过定量供给装置。塑性组合物可以直接由挤出机供入或者通过齿轮泵供入，后者对于高粘度和高压力特别有利。液体介质可以通过合适的泵送单元计量加入。
所得的组合物是面团状的或糊状的。通常将其成型。通过这种方式可能产生许多的形状，这取决于工具和成型方式。例如，在使用挤出机的情况下，挤出物可以在皮带和辊之间、两条皮带之间或者两个辊之间成型，如EP-A-358105所述，或者在压延机中用两个模压辊进行压延，例如参见EP-A-240904。小颗粒的药粒可以通过例如挤出和挤出物的热切割或冷切割制得。然后还可以将冷却的组合物研磨成粉末并随后以传统的方式压成片剂。在这种情况下还可以采用压片助剂，例如胶态二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、微晶纤维素、淀粉或硬脂酸镁。
通过下列实施例更加详细地说明本发明。
实施例实施例1将20.83％重量的活性成分(洛匹那韦)、68.17％重量的交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、7.00％重量的聚氧乙烯甘油三(羟基硬脂酸酯)40(CremophorRH-40)和1.00重量的Aerosil 200的混合物在双螺杆挤出机(18mm螺杆直径)中在120℃的物料温度下加工。CremophorRH-40已经事先在室温下与粉末状的Kollidon CL在搅拌或捏合下进行了混合，得到自由流动的颗粒，随后向该混合物中混入活性成分和Aerosil 200。然后将1.5kg/h的该混合物通过定量供给装置送入挤出机。热的可模压组合物以白色挤出物形式从挤出机机头挤出，并且在冷却后硬化。该冷却的挤出物(厚度大约为10mm)在水中几分钟内发生崩解。
实施例2将在实施例1中制得的挤出物片在实验室磨机(来自Retsch)中磨碎，并且在加入12％重量的磷酸氢钙和1％重量的Aerosil 200(胶态二氧化硅)之后，在偏心式压机(Fette E1)中压成椭圆形片剂。这些片剂在37℃下在0.1M的盐酸中进行崩解试验(遵照DAB)，显示出几分钟的崩解时间。
实施例3(对比实施例)重复实施例1，但采用由60％重量的N-乙烯基吡咯烷酮和40％重量的乙酸乙烯酯形成的共聚物(Kollidon VA-64)，而不是Kollidon CL。从挤出机机头挤出半透明的挤出物，并且在冷却后形成硬脆组合物。该挤出物只是在几个小时后才溶于水中。
实施例4(对比实施例)将在实施例3中获得的挤出物片以类似于实施例2的方式磨碎，并且与所述的赋形剂一起压成椭圆形片剂。这些片剂在崩解测试(遵照DAB)中的崩解时间大于3小时。
实施例5将20.83％重量的活性成分(洛匹那韦)、61.17％重量的交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、10.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的Cremophor RH-40和1.00重量的Aerosil 200的混合物以类似于实施例1的方式进行加工。热的可模压组合物以白色挤出物形式从挤出机机头挤出，并且在冷却后硬化。该冷却的挤出物在水中几分钟内崩解。
实施例6将20.83％重量的活性成分(洛匹那韦)、51.17％重量的交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、20.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的Cremophor RH-40和1.00重量的Aerosil 200的混合物以类似于实施例1的方式进行加工。热的可模压组合物以黄白色挤出物形式从挤出机机头挤出，并且在冷却后硬化。该冷却的挤出物在水中几分钟内崩解。
实施例7将20.83％重量的活性成分(洛匹那韦)、61.17％重量的交联聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL)、10.00％重量的N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的60/40共聚物(Kollidon VA-64)、7.00％重量的脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span 40)和1.00重量的Aerosil 200的混合物以类似于实施例1的方式进行加工。热的可模压组合物以黄白色挤出物形式从挤出机机头挤出，并且在冷却后硬化。该冷却的挤出物在水中几分钟内崩解。
权利要求
1.一种生产固体剂型的方法，其中形成包含如下组分的可模压组合物a)50-99.4％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b)0.5-30％重量的至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇、糖醇衍生物和加溶剂的助剂，和c)0.1-49.5％重量的至少一种活性成分，所述组合物的形成在助剂的软化点或高于该软化点，但至少为70℃的温度下进行，并随后冷却。
2.如权利要求1所述的方法，其中组合物包括a)50-90％重量的至少一种交联的非热塑性载体，b1)5-30％重量的至少一种热塑性聚合物，b2)0.5-20％重量的至少一种加溶剂，c)0.1-45.5％重量的至少一种活性成分。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中交联的非热塑性载体选自交联的聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠。
4.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述热塑性聚合物为乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
5.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中糖醇选自山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇和糖醇衍生物异麦芽酮糖醇。
6.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中类脂类选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪、蜡、甘油单酯、甘油双酯和磷脂。
7.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述加溶剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯和脂肪醇的聚烷氧基化醚。
8.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中所述活性成分在25℃下在水中的溶解度小于1mg/ml。
9.如前述任意一项权利要求所述的方法，其中将所述冷却的组合物粉碎并且压缩成剂型。
全文摘要
本发明涉及一种生产固体盖伦制剂的方法，该方法包括形成一种可加工的糊状物，其含有a)50－99.4％重量的至少一种非热塑性载体，b)0.5－30％重量的至少一种选自热塑性聚合物、类脂类、糖醇和加溶剂的助剂，和c)0.1－49.5％重量的至少一种活性成分，所述糊状物的形成在不低于助剂的软化温度，但至少为70℃的温度下进行；然后冷却所得的糊状物。所得的固体盖伦制剂在含水介质中迅速崩解。
文档编号A61K31/513GK1703202SQ200380100979
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月9日 优先权日2002年10月9日
发明者J·罗森波格, G·贝恩德尔, M·梅格莱因 申请人:阿伯特有限及两合公司