专利名称：包含无定形活性物质的稳定药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，并且涉及包含无定形活性物质例如无定形阿托伐他汀钙的药物制剂，该药物制剂优选用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。本发明使得能够以一种工艺简单的方法制备包含无定形活性物质的稳定药物制剂，已知所述的无定形活性物质在酸性环境中不稳定并且对热、光、水分和低pH敏感。
阿托伐他汀钙(即(R-(R*，R*))-2(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4((苯基氨基)羰基)-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐)可用作3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，该酶参与细胞内的胆固醇合成。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂被认为在高胆固醇血症和高脂血症的治疗中是尤其有用的。
在美国专利No.5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,342,952和5,397,792中描述了阿托伐他汀钙及其关键中间体的制备方法。
阿托伐他汀钙可以以无定形形式或以专利申请WO 97/3958、WO97/3959、WO 01/36384、WO 02/41834、WO 02/43732、WO 02/51804和WO 02/57229中公开的不同结晶形式存在。在专利申请WO 97/3960、WO00/71116、WO 01/28999、WO 01/42209、WO 02/57228和WO 02/59087中描述了无定形阿托伐他汀钙的制备方法。
众所周知，无定形形式的活性物质比相应的结晶形式的活性物质溶解性更好且溶解更快。对于溶解性较差的物质如阿托伐他汀钙，与结晶形式的活性物质相比无定形活性物质的优点特别明显，使该活性物质具有更好的生物利用度。
根据专利和相关文献已知阿托伐他汀钙是一种对热、水分、光和低pH敏感的不稳定物质，在上述条件下阿托伐他汀钙从羧酸形式转变成内酯形式(US 5,686,104；Hurley，T.R.等，Tetrahedron(1993)，49，1979-1984)。迄今通过向药物剂型中加入用于稳定阿托伐他汀钙的赋形剂，尤其是针对转变成内酯形式的情况的赋形剂、通过向药物组合物中加入碱化剂或缓冲剂已经解决了阿托伐他汀钙的不稳定问题(WO 00/35425；WO 94/16603)。如专利申请WO 01/93860中所述，稳定活性物质的方法是已知的，即在合成的最后阶段加入碱性物质或缓冲溶液来制备碱性稳定物质。
使用包含无定形阿托伐他汀钙作为活性物质的药物剂型要优于使用包含结晶性物质的药物剂型，因为无定形物质溶解更快且更好，这对于活性物质在体内的生物利用度是一个重要的因素。众所周知，活性物质的稳定性取决于其存在的多晶型形式，并且无定形形式比结晶形式稳定性差，这表明与结晶形式相比无定形形式对热、光、水分和低pH甚至更敏感。所有这些因素对于包含无定形物质的药物剂型的稳定性均是至关重要的。在活性物质降解中产生的杂质会降低活性物质的治疗效果并且使机体承受无用降解产物的额外的不必要的负担。迄今为止对含有无定形阿托伐他汀钙的适宜的且有用的药物制剂尚无记述。
因此，一直需要包含无定形阿托伐他汀钙的稳定药物剂型。本发明的目的是包含无定形物质阿托伐他汀钙、具有良好生物利用度并且可通过简单且花费合理的方法制备的药物制剂；稳定药物制剂的方法以及该制剂在制备治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物中的用途。通过独立权利要求实现了这些目的。在从属权利要求中详细说明了本发明的优选实施方案。
本发明的药物制剂的一个优选实施方案包括暴露于惰性气体气氛的含有无定形活性物质的药物剂型，其中该剂型优选在基本上气体交换非通透性层中并且在该层中可以含有惰性气体。该剂型可以在基本上气体交换非通透性包装中，所述包装优选选自铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩或瓶。惰性气体优选为氮气或氩气。在本发明的制剂中，药物剂型被制备成片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂或颗粒剂形式。无定形活性物质优选为阿托伐他汀钙。
在包装含有无定形活性物质的药物剂型的方法的优选实施方案中，使用气体交换非通透性包装或气体交换非通透性层，其中包装过程在上文所定义的惰性气体气氛中进行。
在稳定无定形活性物质或包含无定形活性物质和可药用赋形剂的药物剂型的方法的优选实施方案中，优选将该活性物质或药物剂型于惰性气氛中贮存在上文所定义的包装或层中，其中气体交换非通透性包装可以是气体非通透性塑料袋。
我们已惊奇地发现无定形阿托伐他汀钙的稳定性受环境中氧含量的影响。降解产物量和气氛中氧含量之间存在线性相关性。如果在确定的温度条件下将气氛中氧含量的一半用惰性气体代替，在一段固定时间内降解产物的产生减半。如果将无定形阿托伐他汀钙在确定的温度下贮存在具有最小氧含量的气氛中，则一定时间后降解产物的量小于和/或等于结晶性阿托伐他汀钙贮存在空气中时降解产物的量。
根据本发明的一个实施方案，制备了包含由文献已知比结晶形式稳定性差的无定形物质、例如无定形阿托伐他汀钙作为活性物质的稳定药物制剂。在该实施方案中，将包含活性物质的药物剂型在惰性气体气氛中包装在气体交换非通透性包装或气体交换非通透性层中。提高药物制剂稳定性的方法包括在将药物剂型包装入气体交换非通透性包装或气体交换非通透性层例如铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩和瓶中的过程中，将无定形阿托伐他汀钙贮存在惰性气体气氛中。本发明的方法优于已知的提高无定形活性物质稳定性的方法，因为该方法在技术上简单且在经济上要求不高。本发明的包含例如无定形阿托伐他汀钙的稳定药物制剂不使机体承受额外物质的负担。本发明稳定药物产品的方法的另一个优点是所达到的药物制剂的稳定性优于包含结晶性阿托伐他汀钙的药物制剂的稳定性。
本发明的药物制剂包括含有例如作为活性物质的无定形阿托伐他汀钙和可药用赋形剂的药物剂型。该药物剂型可以是适于贮存在气体交换非通透性包装中的任何形式，例如片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。在包装过程中优选使用氮气或氩气作为惰性气体气氛，其中尤其优选氮气。
本发明的稳定药物产品可以用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。
本发明的另一个目的是提供一种制备稳定药物剂型的方法，所述药物剂型含有作为活性物质的无定形阿托伐他汀钙和可药用赋形剂。该目的通过将药物剂型贮存在惰性气氛中从而使药物剂型的稳定性优于和/或等于包含结晶性活性物质的药物剂型的稳定性来实现。通过将药物剂型贮存在惰性气氛中来提高包含无定形阿托伐他汀钙的药物剂型稳定性的方法优于已知的提高无定形活性物质稳定性的方法，因为该方法在技术上简单且在经济上要求不高。而且，通过该方法制备的药物剂型不使机体承受额外物质的负担。术语“惰性气氛”是指具有最小氧含量的气氛。
通过分析包含无定形阿托伐他汀钙的药物剂型中的降解产物量，我们发现当贮存在空气中时该无定形物质中的降解产物量急剧增加。我们已惊奇地发现如果将药物剂型贮存在具有最小氧含量的气氛中，可以显著提高药物剂型的稳定性。如果将包含无定形阿托伐他汀钙的药物剂型于确定的温度下贮存在具有最小氧含量的气氛中，在一定时间内降解产物量小于和/或等于贮存在空气中的包含结晶性阿托伐他汀钙的药物剂型的降解产物量。
本发明的药物剂型优选包含作为活性物质的无定形形式的阿托伐他汀钙和可药用的赋形剂。本发明的药物剂型可以是制药工业中使用的任何形式，例如片剂、口服分散剂型、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。可以使用氮气或氩气作为维持惰性气氛的惰性气体，其中尤其优选氮气。可以将药物剂型在惰性气氛中贮存在铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩或瓶中。
本发明的药物剂型可优选用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。
本发明的另一个目的是提高活性物质无定形阿托伐他汀钙的稳定性。该目的通过将活性物质贮存在惰性气氛中来实现，从技术和经济角度来看，该方法是极简单的解决方法。用该方法贮存的无定形活性物质的稳定性与结晶性阿托伐他汀钙的稳定性相同。活性物质被贮存在基本上气体交换非通透性包装或基本上气体交换非通透性层中，例如金属容器、玻璃容器、气体非通透性塑料袋或容器。可使用氮气或氩气作为维持惰性气氛的惰性气体，其中尤其优选氮气。
本发明的稳定无定形活性物质可用于制备治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物。
以下实施例用于解释本发明，但决不限制本发明。
实施例1于在空气组成上具有不同氧含量的气氛中，将各自含有100mg结晶性和无定形阿托伐他汀钙的样品转移至10ml的用橡胶塞密封的小瓶中。用99％(体积/体积)纯度的氮气作为惰性气体。将样品在80℃下贮存6天，然后用高效液相色谱测定杂质量。用配备有质谱检测器的气相色谱(GC/MS)测定小瓶中的氧含量。
用Agilent Technologies(Waldbronn，德国)HP 1100型气相色谱测定降解产物。使用紫外检测器在250nm记录色谱图。使用色谱柱ChromolitPerformance RP-18e 100×4.6mm(Merck，Darmstadt，德国)，使用梯度流动相A20mM醋酸铵pH 4.0、5％(v/v)四氢呋喃和25％(v/v)乙腈和梯度流动相B20mM醋酸铵pH 4.0、5％(v/v)四氢呋喃和70％(v/v)乙腈。调整流动相组成使开始时至2分钟含有25％流动相B(75％流动相A)，2分钟至4.7分钟，流动相组成线性地变化为100％流动相B并且保持至5.5分钟时分析结束。流动相的流速是7ml/分钟。在上述条件下，阿托伐他汀钙的保留时间为约1.4分钟。将阿托伐他汀钙样品溶解在溶剂200mM TrispH 7、40％(v/v)乙腈中，浓度为0.5mg/ml。
用于测定小瓶和泡罩中氧量的分析方法用Varian(Walnut Creek，美国)Varian 3400型气相色谱和Finnigan(San Jose，美国)SSQ700型质量检测器进行分析。使用的毛细管柱是PLOTCoating Molsieve 5A，长25m，内径0.32mm(Variana)。柱温50℃，进样器温度150℃，质量检测器温度150℃。通过色谱柱的流量是每分钟2ml氦气。进样方式是以1∶100的比例分流。通过在0.3秒内用质量范围为20-60质量单位的70ev的电子电离操作质量检测器。
将小瓶和泡罩置于含有氩气气氛的小室中。通过气体注入获取50μl气体样品并立即进行分析。氩气气氛防止在取样过程中样品被氧污染。
用气体检测器检测到氧分子离子信号32m/z的保留值为约1.9分钟，氮分子离子信号28m/z的保留值为约3.1分钟。因此，根据氧和氮的总和计算氧含量。
表1与初始活性物质相比在应力条件(80℃下6天)下贮存的物质的降解产物的增加量
在含有不同氧含量的气氛中结晶性和无定形阿托伐他汀钙的降解产物量的检测结果证明在最小氧含量下，两种活性物质的降解产物量相等，这说明贮存在惰性气氛中的无定形阿托伐他汀钙的稳定性与结晶性阿托伐他汀钙的稳定性相同。测定结果还证明将无定形阿托伐他汀钙贮存在惰性气氛中的方法提高了该无定形物质的稳定性，但对结晶性阿托伐他汀钙的稳定性没有影响。
实施例2在常规气氛(空气)和具有不同氧含量(氧气被惰性气体代替)的气氛中，将含有10mg无定形阿托伐他汀钙(以前没有通过贮存在惰性气氛中而使其稳定)和其它可药用赋形剂(微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、氧化镁)的片剂贮存在10ml的用橡胶塞密封的小瓶中。用99％纯度(体积/体积)的氮气作为惰性气体，使用在常规气氛(空气)中贮存在10ml橡胶塞密封小瓶中的含有10mg结晶性阿托伐他汀钙的片剂作为对照。每个小瓶含有一片片剂。将这些小瓶在干燥器中于应力条件80℃下放置6天。
通过将10ml溶剂加至在适宜容器中的片剂中并在超声浴中超声10分钟溶解片剂来制备用于分析降解产物量的样品。片剂崩解，将由此得到的混悬液通过PTFE 0.45μm注射过滤器过滤。用实施例1中所公开的方法对澄清溶液进行分析。
表2与初始活性物质相比在应力条件(80℃下6天)下贮存的片剂中的无定形阿托伐他汀钙的降解产物的增加量
表3与初始活性物质相比在应力条件(80℃下6天)下贮存的片剂中的结晶性阿托伐他汀钙的降解产物的增加量
在具有不同氧含量的气氛中贮存的包含无定形阿托伐他汀钙的药物剂型中的降解产物量的检测结果证明在具有最小氧含量的气氛中，降解产物的增加量在测量误差范围内。在惰性气氛中贮存的包含无定形阿托伐他汀钙的药物剂型的稳定性优于在常规气氛中贮存的包含结晶性阿托伐他汀钙的药物剂型的稳定性。相反，当将包含无定形阿托伐他汀的药物剂型贮存在常规气氛中时，活性物质的稳定性低得多，因为与无定形物质阿托伐他汀钙的初始值相比，降解产物量增加了3％。令人感兴趣的是在用惰性气体代替半数氧之后，与药物剂型贮存在空气中时的数值相比，降解产物的增加量降低了2/3。
实施例3使用工业泡罩包装机将含有20mg无定形阿托伐他汀钙(以前没有通过贮存在惰性气氛中而使其稳定)和其它可药用赋形剂(微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、氧化镁)的片剂包装在铝箔泡罩中。第一个片剂批次在常规气氛(空气)中包装。第二个批次在上部铝箔密封前在99％(v/v)工业氩气气氛中包装。作为对照，在常规气氛中将含有10mg结晶性阿托伐他汀的片剂贮存在10ml小瓶中。用配备有质谱检测器的气相色谱(GS/MS)测定泡罩内的氩气气氛中的氧含量。
将泡罩贮存在应力条件(80℃下6天)下进行应力试验。作为对照，使用在含有常规气氛(空气)的泡罩中的含有10mg结晶性阿托伐他汀钙的片剂，将它们暴露于应力条件下。用实施例2中所述的方法测定泡罩中阿托伐他汀的杂质量的差异。
表4与初始活性物质相比包装时气氛中的氧含量不同的片剂中的无定形/结晶性阿托伐他汀钙的降解产物的增加量
当在惰性气体气氛中将药物剂型包装在泡罩中时，包含无定形阿托伐他汀钙的药物制剂中的降解产物量的检测结果证明在应力条件下无定形活性物质中降解产物的增加量在测量误差范围内，这表明如果在包装入泡罩的过程中使用惰性气体气氛，无定形物质、相应的包含无定形物质的药物剂型或药物制剂在长期贮存期间均是稳定的。结果令人惊奇地证明了如下事实与在空气中包装的包含结晶性阿托伐他汀钙的药物制剂相比，稳定包含无定形阿托伐他汀钙的药物制剂且包括在惰性气体气氛中将药物剂型包装在泡罩中的方法在稳定性方面提供了更好的结果。
权利要求
1.一种药物制剂，其包括暴露于惰性气体气氛的含有无定形活性物质的药物剂型。
2.权利要求1的制剂，其中所述的剂型在基本上气体交换非通透性层中。
3.权利要求2的制剂，其中在所述的层中含有惰性气体。
4.权利要求1的制剂，其中所述的剂型在基本上气体交换非通透性包装中。
5.权利要求4的制剂，其中所述的包装选自铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩或瓶。
6.以上权利要求中任一项的制剂，其中所述的惰性气体为氮气或氩气。
7.以上权利要求中任一项的制剂，其中所述的药物剂型被制备成片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂或颗粒剂形式。
8.以上权利要求中任一项的制剂，其中所述的无定形活性物质是阿托伐他汀钙。
9.将含有无定形活性物质的药物剂型包装在气体交换非通透性包装或气体交换非通透性层中的方法，其中包装过程在惰性气体气氛中进行。
10.权利要求9的方法，其中在所述的层中含有惰性气体。
11.权利要求9的方法，其中所述的气体交换非通透性包装选自铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩或瓶。
12.权利要求9至11的方法，其中所述的惰性气体为氮气或氩气。
13.权利要求9至12的方法，其中所述的药物剂型被制备成片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂或颗粒剂形式。
14.权利要求9至13的方法，其中所述的无定形活性物质是阿托伐他汀钙。
15.稳定包含无定形活性物质和可药用赋形剂的药物剂型的方法，其中将药物剂型贮存在惰性气氛中。
16.权利要求15的方法，其中所述的惰性气氛的气体为氮气或氩气。
17.权利要求15的方法，其中所述的剂型在基本上气体交换非通透性层中。
18.权利要求17的方法，其中在所述的层中含有惰性气体。
19.权利要求15的方法，其被包装在选自例如铝/铝泡罩、铝-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC层压泡罩或瓶的气体非通透性包装中。
20.权利要求15的方法，其被制备成片剂、口服分散药物剂型、胶囊剂、丸剂或颗粒剂形式。
21.稳定无定形活性物质的方法，其中将无定形物质贮存在惰性气氛中。
22.权利要求21的方法，其中用于维持惰性气氛的气体为氮气或氩气。
23.权利要求21的方法，其中所述的剂型在基本上气体交换非通透性层中。
24.权利要求23的方法，其中在所述的层中含有惰性气体。
25.权利要求21的方法，其中将活性物质包装在选自金属容器、玻璃容器、气体非通透性塑料袋或气体非通透性塑料容器的气体非通透性包装中。
26.权利要求25的方法，其中所述的气体交换非通透性包装是气体非通透性塑料袋。
27.权利要求21至26的方法，其中所述的无定形活性物质是阿托伐他汀钙。
28.权利要求1至9的药物制剂在制备治疗高胆固醇血症和高脂血症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及暴露于惰性气体气氛的包含无定形活性物质的药物制剂。描述了稳定包括含有无定形活性物质的药物剂型的药物制剂的方法、稳定包含无定形活性物质的药物剂型的方法和稳定无定形活性物质的方法。无定形活性物质可以是无定形阿托伐他汀。
文档编号A61K47/00GK1703215SQ200380100991
公开日2005年11月30日 申请日期2003年10月10日 优先权日2002年10月11日
发明者A·巴斯塔德, M·萨洛比尔, R·格拉海克 申请人:力奇制药公司