用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物以及其使用方法

专利名称：用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物以及其使用方法
技术领域：
本发明涉及治疗、预防、改变以及控制疼痛的方法，其包含单独施用或与已知治疗剂联合施用免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物以及给药方案。本发明特别是包括免疫调节化合物与神经阻滞剂和/或其它标准治疗联合用于疼痛综合症的应用。
2.技术背景疼痛是许多不同病症的前导症状并被定义为与真实的或潜在的组织损伤有关的不快的感觉和情感体验，或对该类损害进行描述。Merskey H，Bogduk N，eds.，Classification of Chronic Pain，International Association for the Study of Pain(IASP)Task Force onTaxonomy，IASP PressSeattle，209-214，1994。因为对疼痛的感觉的主观性很强，所以其是最难以有效诊断和治疗的病理之一。疼痛严重损害了功能性能力，其危害了患者的工作、社交和家庭生活。据估计，成年群体中约5％的人患有严重的足以引起显著伤残的疼痛。Chojnowska E，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，第15-26页T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice eds.，Clinical PainManagement Chronic Pain，Arnold，伦敦，2003。
在大多数疼痛情况中，得自外周的神经输入信号增加。感觉神经冲动通过初级传入神经元的轴突传播到脊髓背角，其在那里通过在突触处释放兴奋性氨基酸和神经肽将神经冲动传播到背角神经元。背角投射神经元对与外周刺激有关的信息进行处理并通过上行脊椎途径将其移送到大脑。Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
背角投射神经元的启动不仅取决于其接受的兴奋输入信号，而且还取决于得自脊髓和高级神经中枢的抑制性输入信号。一些脑区域有助于下行的抑制途径。来自这些途径的神经纤维在与位于该背角中的其它神经元或初级传入神经元突触处释放抑制性物质，如内源性阿片样物质、γ-氨基丁酸(“GABA”)和血清素，并抑制感受伤害的传播。外周神经损伤可以通过由各种机理在背角神经元上下调抑制性控制来在背角兴奋性方面产生改变。
由于C-损害感受器活化或受损神经而产生的背角神经元的重复或长期刺激可以造成可比该刺激持续时间长数小时的背角神经元兴奋性和响应性的持续增加。该背角神经元的敏化增加了其兴奋性从而使得其以过大和延长的方式对正常的信号输入产生响应。众所周知，初级输入C-纤维中的这种持续活性使得在所说的背角中产生了可能是难以逆转的形态学和生物化学变化。在该背角中，已经注意到在中枢致敏方面发生的一些变化，包括(i)背角感受域的尺寸扩大，从而使得脊髓神经元将对该神经元正常工作区域外的有害刺激有响应；(ii)对给定的有害刺激的响应的强度和持续时间增加(痛觉过敏)；(iii)对正常的无害刺激，例如，得自机械感受性初级传入Aβ-纤维的正常的无害刺激产生痛觉响应(异常性疼痛)；和(iv)疼痛扩展到未受到伤害的组织(牵涉痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)；和Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16S144-S156(2000)。
中枢致敏可以部分地解释在损伤后发生的持续疼痛和痛觉过敏，并且可以通过促进愈合期中对损害的保护而起到适应性作用。但是，在该损伤已经愈合后中枢致敏仍然可以持续很久，从而维持了慢性疼痛。敏化作用也在慢性疼痛中起着关键作用，这有助于解释为什么其常常在时间和空间上超过了所述的激发刺激，并且还有助于解释为什么已经形成的疼痛比急性疼痛更加难于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
2.1疼痛的类型2.1.1伤害性疼痛在组织损伤、发生疾病或炎症后，当有害刺激如炎性化学介质被释放并被伤害部位功能正常的感觉感受器(伤害感受器)探测到时，伤害性疼痛被诱发。Koltzenburg，M.Clin.J.ofPain 16S131-S138(2000)。伤害性疼痛的临床实例包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤的切伤及挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎和肌筋膜痛有关的疼痛。
伤害感受器(感觉感受器)的分布遍及外周组织。它们对有害刺激(例如，热、机械或化学刺激)敏感，如果其延续的话，将损害组织。该类刺激对外周伤害感受器的活化在如下两种不同类型的初级传入神经元中刺激放电缓慢传导的无髓鞘的C-纤维和更迅速传导的、有薄髓鞘的Aδ纤维。C-纤维与灼痛有关，Aδ纤维与刺痛有关。Koltzenburg，M.Clin.J.Of Pain 16S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，第11章，Practical Management of Pain，主编P.PrithviRaj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。大多数伤害性疼痛涉及来自Aδ型及C-型初级传入神经纤维的信号。
外周伤害感受器被炎症介质如前列腺素、P物质、缓激肽、组胺和血清素，以及强烈、重复、或长时间的有害刺激所敏化。此外，细胞因子和生长因子(例如，神经生长因子)也可以影响神经元表型和功能。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)。当被敏化时，伤害感受器表现出活化阈值降低和启动速率增加，这意味着它们更迅速并且更频繁地产生神经冲动。伤害感受器的外周致敏作用在脊髓背角中枢致敏和临床疼痛状态如痛觉过敏和异常性疼痛中起着重要作用。
炎症可能对外周的伤害感受器具有另一种重要作用。一些C-伤害感受器对任何水平的机械或热刺激都不能正常响应，并且仅在存在炎症的情况下或者对组织损伤进行响应时才能被活化。该类伤害感受器被称为“沉默的”伤害感受器，并且已经在内脏和皮肤组织中得到了确认。Besson，J.M.Lancet3531610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
有害刺激在不同组织中的加工方式的差异导致了伤害性疼痛的不同特性。例如，皮肤上的疼痛常常被描述为定位明确的锐痛、刺痛或灼热感，而深处的躯体痛被描述为扩散性、迟钝的或疼痛的感觉。一般而言，因为中枢神经系统和一般经验影响了疼痛感知，所以疼痛感知和刺激强度之间的关系千差万别。
2.1.2神经性疼痛神经性疼痛反映了神经系统的损害或损伤，并且已经被IASP定义为“由神经系统中的原发损害或机能障碍所引发或造成的疼痛.”Merskey H，Bogduk N，eds.，Lassification of Chronic Pain，International Association for the Study of Pain(IASP)Task Force onTaxonomy，IASP PressSeattle，209-214，1994。一些神经性疼痛是由外周神经系统的损伤或机能障碍造成的。由于损伤，关键的传感器分子、递质和离子通道的表达发生变化，从而改变了外周神经元的兴奋性。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology andNeurochemistry，Chapter 11 in Practical.Management of Pain ed.P.Prithvi Raj.(3rdEd.，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神经性疼痛的临床实例包括但不限于与糖尿病性神经病、带状疱疹后遗神经痛、三叉神经痛、和中风后疼痛有关的疼痛。
神经性疼痛通常与一些不同的特性有关，如可以是连续性或间歇性的疼痛，并且可以以许多方式进行描述，如灼痛、麻刺感、刺痛、射痛、电休克样、戳痛、挤压痛、深度痛、或痉挛性疼痛。患有神经性疼痛的患者常常存在奇怪的部分或完全的感觉缺失，这些患者对热和机械刺激的感觉性下降。还可能存在异常或不熟悉的令人不愉快的感觉(感觉迟钝)，并且其也加剧了患者的痛苦。其它特征有对本来无害的刺激产生疼痛的能力(异常性疼痛)，或者在对阈值以上刺激进行响应时的不成比例的痛觉感知(痛觉过敏)。Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11inPractical Management of Pained.P.Prithvi Raj.(3rdEd.，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.of Pain 16S118-S130(2000)。
复杂的局部疼痛综合征(CRPS)是一类通常在不存在(I型CPRS)或存在(II型CPRS)神经损伤的情况下影响肢体的神经性疼痛。I型CPRS包括被称为反射性交感神经营养不良(RSD)的病况，II型CPRS包括被称为灼痛的病况，并且两种类型的CPRS都具有与交感神经维持的疼痛综合征一致的亚型。在1993年，IASP的特别共识会议(consensus conference)讨论了该疾病的诊断和术语，并且认可了术语CRPS及其两种亚型。随后的研究和会议对该定义进行了修正，从而使得目前的指导方针给出了很高的特异性(0.95)和较高的灵敏度(0.70)。Bruehl，等人，Pain 81147-154(1999)。但是，仍然没有对造成该疾病的原因或者怎样对其最好地进行治疗达成普遍一致。Paice，E.，British Medical Journal 3101645-1648(1995)。
CRPS是一种影响许多神经、骨和软组织(包括一个或多个肢体)的多症状和多系统的综合征，其特征为强烈的疼痛。虽然在130年前第一次对其进行了描述，但是对CRPS的理解仍然很不充分。例如，已经提出了外周和中枢躯体感觉、自主和运动处理的变化、以及交感和传入系统的病理性相互作用作为其发病机理。Wasner等人证明在伴有恢复的CRPS的早期，皮肤上交感神经血管收缩活性功能完全丧失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)613-20(1999)。Kurvers等人提出了在CPRS I期与微循环异常有关的脊椎组分，其可能通过一种神经性炎性机理将自身表现出来。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)333-40(1995)。血管异常的原因是未知的，并且在有关在产生这些改变时是否涉及交感神经系统(SNS)的问题上仍然有争论。
CPRS在US的实际发生率仍然是未知的，并且在该疾病的流行病学方面也仅能获得有限的信息。男性和女性都受影响，但是该综合征的发病率在女性中更高。该综合征可以发生于任何年龄组，包括儿童群体。SchwartzmanR.J.，Curr Opin Neurol Neurosurg 6(4)531-6(1993)。导致CPRS的各种原因包括但不限于头部损伤、中风、脊髓灰质炎、肿瘤、外伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、心肌梗死、风湿性多肌痛、手术操作、臂神经从病(brachial plexopathy)、管型(cast)/夹板固定、较小的肢体损伤和恶性肿瘤。
CRPS的症状包括但不限于疼痛、自主性机能障碍、水肿、运动病症、营养不良、和萎缩。Schwartzman R.J.，N Engl J Med 343(9)654-6(2000)。该疼痛被描述为十分严重和不间断性的疼痛，常常具有灼烧特性。所有CRPS患者中90％抱怨有自发性灼痛和异常性疼痛，其涉及轻触的疼痛。临床医师在这种综合征上遇到的主要困难是疼痛可能比在身体检查基础上所预期的疼痛严重得多。疼痛还伴有肿胀和关节触痛、出汗增加、对温度和光接触敏感、以及皮肤颜色改变。实际上，不能仅在报告疼痛的基础上作出CRPS的诊断。患者必需具有感觉异常以及伴有过度出汗、水肿或皮肤营养改变的血管机能障碍的迹象和症状。
如上所述，IASP已经将CRPS分成两种类型，即，I型CPRS(也被称为RSD)和II型CPRS(也被称为灼痛)。这两种类型主要是根据其诱因中是否包括可定义的神经损伤来进行区分的。I型CPRS发生在除神经损伤外的原发性有害事件后。II型CPRS发生在神经损伤后。在其发展和表现方面将CRPS进一步分成三种不同的阶段。但是，该疾病的过程在各患者之间似乎是十分难以预测的，从而使得这种阶段划分在治疗中不总是清晰和有帮助的。Schwartzman R.J.，N Engl JMed 343(9)654(2000)。
在第I阶段或“早期RSD”中，疼痛比所预期的由所说损伤造成的疼痛更严重，并且其具有烧灼或疼痛特性。其可能由于四肢、身体接触、或情绪烦躁而增加。受影响的区域一般变得水肿，可能出现温度过高或过低，并且可能表现出指甲和头发生长增加。放射照片可能表现出早期骨质改变。
在第II阶段或“确定的RSD”中，水肿性组织变硬。皮肤一般变得凉爽多汗，同时具有网状青斑或发绀。可能脱发，并且指甲变得有棱线、有裂缝且易脆。手干变得突出，并且皮肤和皮下组织显著萎缩。疼痛仍然是主要特征。其常常是恒定的并且对受影响区域的任何刺激都会使其增加。在这一阶段形成僵硬。放射照片可能表现出扩散性骨质疏松。
在第III阶段或“晚期RSD”中，疼痛扩展到附近。虽然其强度可能降低，但是疼痛仍然是一种显著特征。可能自动发生突然发作。发生不可逆的组织损害，并且皮肤一般变薄和发亮。不存在水肿，但是可能发生挛缩。X-射线胶片一般表明显著的骨去矿化。
在CPRS的所有阶段中，患者都忍受着严重的慢性疼痛，并且大多数患者不能睡觉。CRPS具有相当高的发病率，因此提高对该疾病的意识是很重要的。早期和有效治疗可以降低一些个体中CPRS的影响。William D.Dzwierzynski等人，Hand Clinics Vol 10(1)29-44(1994)。
2.1.3其它类型的疼痛内脏痛通常被看作躯体痛的变型，但是它们在神经病学上的机理可能有差异。还认为内脏痛涉及沉默的伤害感受器——仅在存在炎症时才被活化的内脏传入纤维。Cervero，F.and Laird J.M.A.，Lancet3532145-48(1999)。
某些临床特征是内脏痛特有的(i)不是在所有的内脏都能引起内脏痛并且不总是与内脏损伤有关；(ii)由于在中枢神经系统(CNS)中内脏感受伤害的途径的组织结构，特别是不存在独立的内脏感觉途径和内脏传入神经纤维的比例低，所以内脏痛常常是扩散性的并且定位性差；(iii)其有时涉及其它非内脏结构；和(iv)其伴有运动反射和自主反射，如恶心。Johnson，B.W.，Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11 in Practical Managementof Pain ed.P.Prithvi Rai.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；以及Cervero，F.和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
头痛可以被分为原发性和继发性头痛病症。两种最常见的原发性病症，即偏头痛和紧张性头痛的病理生理学是很复杂的，还没有被充分理解。最近的研究表明，由于外周伤害感受器的活化和敏化，输入到CNS中的感受伤害的输入信号可能增加，并且感受伤害的冲动的密集进攻使得CNS中第二级和第三级神经元活化和敏化。因此，中枢致敏可能在偏头痛和紧张性头痛的开始和维持中起一定作用。Johnson，B.W.Pain MechanismsPain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，Chapter 11 in Practical Managementof Pain ed.P.Prithvi Raj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
手术后疼痛，如由手术期间造成的组织创伤导致的手术后疼痛产生了密集的感受伤害的输入信号。在手术后，在损伤部位有涉及细胞因子、神经肽和其它炎性介质的炎症反应。这些化学物质导致敏化并使得对外部刺激的响应能力增加，从而使得，例如，阈值降低和对阈值以上刺激的响应增加。这些过程一起产生了外周和中枢致敏。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology andNeurochemistry，Chapter 11 in Practical Management of Pain ed.P.Prithvi Raj.(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合疼痛是一种既具有具有感受伤害性组分又具有神经病性组分的慢性疼痛。例如，可以通过一种疼痛途径引发一种特定的疼痛并通过一种不同的途径来维持该疼痛。混合疼痛状态的实例包括但不限于癌症疼痛和下背痛。
2.2疼痛治疗目前对与CRPS有关的疼痛进行的治疗包括疼痛处理和广泛的物理治疗，其可能有助于预防水肿和关节挛缩并且还有助于将疼痛最小化。常常用药物和神经阻断来协助治疗严重的疼痛。用使用许多物质的Bier阻滞来进行局部神经阻断，所说的物质包括局部麻醉剂、溴苄铵、甾族化合物、降钙素、利血平、和胍乙啶。Perez R.S.，等人，J PainSymptom Manage 2001 Jun；21(6)511-26。对于诊断和治疗目的而言，都进行特异的选择性交感神经节的神经阻断。选择性神经阻断的原理是阻断了交感神经系统并降低了感觉神经的活化作用。在控制良好的神经阻断治疗中失败的患者可能具有不依赖于交感神经的CRPS。在对神经阻断抗拒时，疼痛一般将是终生的并且严重的可能足以使人衰弱。
目前在慢性疼痛的治疗中使用的药物通常包括非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、和全身皮质类固醇类物质。但是，患者很少能获得疼痛的完全缓解。此外，因为对疼痛和自主性机能障碍的机理理解得还很不充分，所以该治疗完全是根据经验进行的。5-10％的CRPS患者形成一种慢性疼痛形式，其常常伴有严重伤残，并且广泛使用疼痛药物。因此，仍然需要安全有效地治疗和控制疼痛的方法。
2.3免疫调节化合物已经对一组化合物进行了研究，选择该组化合物是因为其可能通过LPS刺激的PBMC抑制TNF-α的产生。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。这些被称为IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节药的化合物不仅可有效抑制TNF-α，而且还显著抑制了LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12的产生。免疫调节化合物也抑制了LPS诱导的IL6，虽然是部分地抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激剂。
3.本发明的概述本发明包括治疗、预防、改变或控制(例如延长缓解的时间)疼痛的方法，其包括给需要其的患者使用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
本发明的另一个实施方案包括一种或多种免疫调节化合物与目前用于治疗或预防疼痛的其它治疗剂的联合应用，所说的其它治疗剂包括但不限于抗抑郁剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、高压氧、JNK抑制剂和皮质类固醇类物质。
本发明的另一个实施方案包括一种或多种免疫调节化合物与用于治疗、预防或控制疼痛的常规治疗的联合应用，所说的常规治疗包括但不限于，手术、干预操作(例如，神经阻断)、物理治疗、和心理治疗。
本发明还包括适用于治疗、预防、改变和/或控制疼痛的药物组合物、单体剂型(single unit dosage form)、以及试剂盒，其包括一种免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
4.本发明的详细描述本发明部分基于如下观点这里所公开的化合物可单独或与其它药物联合起作用从而有效治疗、预防、改变和/或控制不同类型和严重程度的疼痛。在不受任何理论限制的情况下，本发明的化合物可(而不是必需)作为镇痛剂。具体地说，因为某些化合物可显著影响细胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL12和IL-4)的产生，所以人们相信这些化合物可恢复受到损伤的动物或人的基准或正常疼痛阈值，从而它们可作为“抗痛觉过敏药”和/或“神经调节剂”发挥作用。因此，本发明的化合物与镇痛剂的作用不同，其一般减少了由刺激所诱发的响应，作为替代，其通过抑制与疼痛有关的痛苦或直接降低伤害感受器的响应能力而改变了患者对所述响应的抵抗力。为此，人们认为这里所公开的化合物不仅可用于治疗、预防、改变和控制伤害性(norciceptive)疼痛，而且还可用于病原学明显不同的其它类型的疼痛(例如，神经性疼痛)。此外，因为所认定的本发明某些化合物起作用的独特机理，人们相信其可，即使是全身给药也可在不产生一些麻醉剂(例如鸦片样物质)典型的不利作用(例如麻醉作用)的情况下缓解或减少疼痛。
本发明的第一个实施方案包括治疗、预防、改变或控制疼痛的方法，其包括给需要其的患者服用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。本发明还涉及特定类型疼痛的治疗、预防、改变、或控制，所说的特定类型的疼痛包括但不限于伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合痛、内脏痛、偏头痛、头痛和手术后疼痛。
除非特别说明，否则术语“伤害性疼痛”包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤的切伤、皮肤的挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎、和肌筋膜痛有关的疼痛。
除非特别说明，否则术语“神经性疼痛”包括但不限于I型CRPS、II型CRPS、反射交感性营养不良(RSD)、反射神经血管营养不良、反射性营养不良、交感神经维持的疼痛综合征、灼痛、创伤后(Sudeck)骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹后神经痛、与癌症有关的疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、脊髓损伤痛、中枢中风后疼痛、神经根病、糖尿病性神经病、中风后疼痛、梅毒性神经病、和其它疼痛的神经病病况，如那些由药物如长春新碱、velcade和沙利度胺诱导的病况。
这里所用的术语“复杂的区域性疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS以及相关综合征”指的是特征为一种或多种下面的情况的慢性疼痛病症疼痛(不管是自发性还是唤起性疼痛)，包括异常性疼痛(对通常不痛苦的刺激的痛觉响应)和痛觉过敏(对通常仅为轻微痛苦的刺激的过大的响应)；与激发事件不成比例的疼痛(例如，足踝扭伤后数年的严重疼痛)；不限于单一的外周神经分布的局部疼痛；和与营养性皮肤改变有关(头发和指甲生长异常和皮肤上的溃疡)有关的自主性失调(例如，水肿、血流改变和多汗)。
本发明的另一个实施方案包括改变或调节疼痛的阈值、发展和/或持续时间的方法，其包括给需要该类改变或调节的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
本发明的另一个实施方案包括包含免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物、以及任选的载体的药物组合物。
本发明还包含包含免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物、以及任选的载体的单体剂型。
本发明的另一个实施方案包括包含一种药物组合物的试剂盒，所说的药物组合物包含免疫调节化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。本发明还包括包含单体剂型的试剂盒。本发明所包含的试剂盒可进一步包括另外的活性物质或其组合。
不受理论限制，认为某些免疫调节化合物和可用于治疗疼痛症状的其它药物可以在疼痛的治疗、改变或控制中以补充或协同的方式起作用。因此，本发明的一个实施方案包括一种治疗、预防、改变和/或控制疼痛的方法，其包括给需要其的患者服用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物，以及治疗或预防有效量的第二种活性物质。
第二种活性物质的实例包括但不限于用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂如抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇类物质、高压氧、氯胺酮、其它麻醉剂、NMDA拮抗剂、和例如在Physician′s Desk Reference 2003中可以找到的其它治疗剂。
本发明还包括包含一种或多种免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物、以及第二种活性物质的药物组合物。例如，试剂盒可包含一种或多种本发明的化合物和抗抑郁剂、钙通道阻滞剂、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗惊厥剂、或能减轻或缓解疼痛症状的其它药物。
还相信特定的免疫调节化合物可以降低或消除与施用用于治疗疼痛的治疗剂有关的不利作用，从而使得可以给患者施用更大数量的所说治疗剂和/或增加患者的适应性。因此，本发明的另一个实施方案包括一种逆转、降低或避免与给患有疼痛的患者施用第二种活性物质有关的不利作用的方法，其包括给需要其的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。不利作用的实例包括但不限于恶心、上腹部痛苦、呕吐、出血时间延长、呼吸抑制、代谢性酸中毒、体温过高、uriticaria、支气管收缩、血管神经性水肿、和雷耶氏综合征。
如这里别处所述的那样，可以用物理治疗、心理治疗和某些类型的手术，例如但不限于，选择性躯体或交感神经节神经阻断，来治疗疼痛的症状。不受理论束缚，认为该类常规治疗和免疫调节化合物的联合应用可提供独特的和出乎意料的协同作用从而降低了与常规治疗有关的并发症。因此，本发明包括一种治疗、预防、改变和/或控制疼痛的方法，其包括在手术(例如，神经阻断)、物理治疗、心理治疗或其它常规的不是以药物为基础的治疗前、期间或之后给患者(例如，人)施用免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
4.1免疫调节化合物本发明所用的化合物包括外消旋、立体异构富集和立体异构纯的免疫调节化合物、以及其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、和前体药物。本发明优选使用的化合物是分子量小于约1000g/mol的有机小分子，并且不是蛋白、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
如这里所用的并且除非特别说明，否则术语“立体异构纯”指的是包含一种化合物的一种立体异构体并且基本不含该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的另一种对映异构体。具有两个手性中性的化合物的立体异构纯的组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。一种典型的立体异构纯的化合物包含高于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选地高于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选高于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，并且最优选高于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“立体异构富集的”指的是一种包含高于约60％重量的一种化合物的一种立体异构体，优选高于约70％重量，更优选高于约80％重量的一种化合物的一种立体异构体的组合物。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“对映异构纯”指的是具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物。类似地，术语“对映异构富集的”指的是具有一个手性中心的化合物的立体异构富集的组合物。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则这里所用的术语“免疫调节化合物”或“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的小有机分子。
不受特定理论的束缚，免疫调节化合物所发挥的生物学作用中的一种是降低TNF-α的合成。免疫调节化合物增强了TNF-αmRNA的降解。当优先使用时，免疫调节化合物可降低被处理成慢性狭窄损伤神经性疼痛模型大鼠的异常性疼痛和痛觉过敏。除降低神经内膜的TNF-α外，这些化合物还使得脊髓背角甲硫氨酸脑啡肽(一种重要的抗感受伤害的神经递质)长期增加。
此外，不受特定理论的束缚，本发明所用的免疫调节化合物可能还是有效的T细胞辅助刺激因子并且以剂量依赖的方式显著增加了细胞增殖。免疫调节化合物对CD8+T细胞亚类的辅助刺激作用可能高于对CD4+T细胞亚类的作用。此外，该化合物优选地具有抗炎性质，并且可有效地共刺激T细胞。
免疫调节化合物的特定实例包括但不限于，被取代的苯乙烯类物质的氰基和羧基衍生物，如US 5,929,117中所公开的物质；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚类物质如US 5,874,448和5,955,476中所述的物质；US 5,798,368中所述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶(piperdin)-3-基)-l-氧代异二氢吲哚类物质；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚类(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物和EM-12)，包括但不限于US 5,635,517和6,403,613中所公开的这些物质；在US 6,380,239中所述的在该二氢吲哚环的4-或5-位上取代的1-氧代和1，3-二氧代异二氢吲哚类物质(例如，4-(4-氨基-1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸)；US 6,458,810中所述的在2-位上被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异二氢吲哚-1-酮和异二氢吲哚-1，3-二酮(例如，2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基异二氢吲哚-1-酮)；US 5,698,579和5,877,200中所述的一类非-多肽的环状酰胺类物质；沙利度胺的类似物和衍生物，包括沙利度胺的水解产物、代谢物、衍生物和前体，如D′Amato在US 5,593,990、5,629,327、和6,071,948中所述的物质；氨基沙利度胺、以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚类物质如US 6,281,230和6,316,471中所述的物质；异吲哚-亚胺类化合物如于2001年10月5日提交的申请序号为09/972,487的US专利申请、于2001年12月21日提交的申请序号为10/032,286的美国专利申请、和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中所述的物质。这里所给出的各专利和专利申请的全部内容在这里都被引入作为参考。本发明的免疫调节化合物不包括沙利度胺(thalidomide)。
其它特定的免疫调节化合物包括但不限于如在这里被引入作为参考的US 5,635,517中所述的在苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚类物质。这些化合物具有结构I
其中X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，并且R2是氢或低级烷基，特别是甲基。特定的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异二氢吲哚；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异二氢吲哚；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异二氢吲哚。
其它特定的免疫调节化合物属于被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺类物质和被取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚类物质，如在US 6,281,230；6,316,471；6,335,349；和6,476,052，以及国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开号WO98/03502)中所述的这些物质，所说的文件在这里被引入。这一类中典型的化合物是下式的化合物
其中R1是氢或甲基。在一个独立的实施方案中，本发明包括这些化合物对映异构纯形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)的应用。
另一些其它特定的免疫调节化合物属于申请序号为10/032,286和09/972,487的US专利申请和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号为WO 02/059106)中所述的异吲哚亚胺类，所说的各文件在这里被引入作为参考。典型的化合物是式II的化合物以及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其立体异构体的混合物 其中X和Y中的一个是C＝O并且另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5或R6基可以连接形成一种杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的特定化合物中，当n是0时，则R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3、或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；其它变量具有相同定义。
在式II的其它特定化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在式II的其它特定化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在式II的其它特定化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、或 在式II化合物的另一个实施方案中，R1是 或
其中Q是O或S，并且R7每次出现时独立地是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、或CH2CH2OCH3。
在式II的其它特定化合物中，R1是C(O)R3。
在式II的其它特定化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在式II的其它特定化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基、或噻吩基。
在式II的其它特定化合物中，R1是C(O)OR4。
在式II的其它特定化合物中，C(O)NHC(O)的H可以被(C1-C4)烷基、芳基、或苄基代替。
另外的其它特定免疫调节化合物属于序号为09/781,179的美国专利申请和国际公开号WO98/54170、以及US 6,395,754中公开的异吲哚-亚胺类，所说的各文件在这里被引入。典型的化合物是式III的化合物以及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其立体异构体的混合物 其中X和Y中的一个是C＝O并且另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3、或R4各自彼此独立地是卤素、1至4个碳原子的烷基、或1至4个碳原子的烷氧基或(ii)R1、R2、R3、或R4中的一个是硝基或-NHR5并且R1、R2、R3、或R4中剩余的是氢；R5是氢或1至8个碳的烷基R6是氢、1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间-亚苯基或对-亚苯基或-(CnH2n)-，其中n具有0至4的值；R8和R9各自彼此独立地是氢或1至8个碳原子的烷基，或R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2[X]X1CH2CH2-其中[X]X1是-O-、-S-、或-NH-；R10是氢、至8个碳原子的烷基、或苯基；和*表示手性碳中心。
最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。该化合物可以通过标准的合成方法获得(见例如，在这里被引入作为参考的US 5,635,517)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ACTIMIDTM)具有下面的化学结构 3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVIMIDTM)具有下面的化学结构 本发明的化合物可以根据这里所公开的专利或专利申请中所述的方法来进行制备。此外，可以用已知的拆解试剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术来不对称合成或拆解光学纯的化合物。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“可药用的盐”包括该术语所涉及的化合物的无毒的酸和碱加成盐。可接受的无毒的酸加成盐包括得自现有技术中已知的有机和无机酸或碱的盐，其包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、embolic acid、庚酸等等。
在性质上是酸性的化合物能与各种可药用的碱形成盐。可用于制备该类酸性化合物的可药用碱加成盐的碱是可以形成无毒的碱加成盐，即包含可药用的阳离子的盐(包括但不限于如碱金属或碱土金属盐并且特别是钙、镁、钠或钾盐)，的这些碱。适宜的有机碱包括但不限于，N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺，乙二胺、葡甲胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸、和普鲁卡因。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“前体药物”指的是可以在生物学条件下(体外或体内)通过水解、氧化、或者其它反应给出所说化合物的该化合物的衍生物。前体药物的实例包括但不限于包含可生物水解部分的免疫调节化合物的衍生物，所说的可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸酯类似物。前体药物的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分的免疫调节化合物的衍生物。前体药物一般可以用众所周知的方法来制备，如那些在1 Burger′s Medicinal Chemistry andDrug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.1995)，和前体药物的设计(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard ed.，Elselvier，纽约1985)中所述的方法。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“可生物水解的酰胺”“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、和“可生物水解的磷酸酯”分别指的是一种化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、或磷酸酯，其1)不干扰该化合物的生物学活性但是可为该化合物提供有利的体内性质，如吸收、作用的持续时间、或作用的引发；或2)是生物学无活性的，但是在体内可以转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、和新戊酰氧基乙基酯)、lactonyl酯(如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯、和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基羰基酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、被取代的乙二胺、氨基酸、羟基烷基胺、杂环和杂芳族胺、以及聚醚胺。
应当注意的是，如果所述结构和所给出的该结构的名称不符，则所给出的结构的可靠性更高。此外，如果没有用例如粗体或破折线标明该结构或结构的一部分的立体化学，则该结构或该结构的一部分被理解为包含其所有立体异构体。
4.2第二种活性物质在本发明的方法和组合物中可以与免疫调节化合物一起使用第二种活性成分或物质。在一个优选的实施方案中，所说的第二种活性物质能缓解疼痛、抑制炎症、提供镇静作用或止神经痛作用、或确保患者舒适。
第二种活性物质的实例包括但不限于阿片类镇痛剂、非麻醉性镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、NMDA拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、皮质类固醇类物质、高压氧、JNK抑制剂、已知可缓解疼痛的其它治疗剂、以及其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前体药物、及其药理学活性代谢物。
可以用阿片类物质来治疗严重的疼痛。阿片类镇痛剂的实例包括但不限于，羟考酮(OxyContin)、硫酸吗啡(MS Contin，Duramorph，Astramorph)、哌替啶(Demerol)、和芬太尼经皮贴剂(Duragesic)以及其他已知的常规药物；见，例如，Physicians′DeskReference，594-595，2851和2991(第57版，2003)。羟考酮(OxyContin)是一种阿片的长期作用形式并且通常被用于初期和晚期CRPS。由于可靠和可预知的作用、安全性和可容易地用纳洛酮撤销，硫酸吗啡可用于痛觉缺失。硫酸吗啡在美国以MS Contin、Duramorph、或Astramorph的商品名销售。见，例如，Physicians′DeskReference，594-595(第57版，2003)。芬太尼经皮贴剂(Duragesic)是一种半衰期比硫酸吗啡短得多的有效的麻醉性镇痛剂。哌替啶(Demerol)和氢吗啡酮(Dilaudid)也可用于疼痛处理。见，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在怀孕和母乳喂养期间优选用非麻醉性镇痛剂和抗炎剂来治疗疼痛。抗炎剂如非甾体抗炎药(NSAIDs)和cox-2抑制剂一般通过降低负责前列腺素合成的环氧合酶活性来抑制炎性反应和疼痛。NSAIDs可以在疼痛综合征的较早阶段缓解疼痛。抗炎剂的实例包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛芬(Oruvail)、罗非考昔(Vioxx)、甲氧萘丙酸钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)、以及其它已知的常规药物。一种特定的cox-2抑制剂是塞来考昔(Celebrex)。见，例如，Playsicians′DeskReference，1990，1910-1914和2891(第57版，2003)；Physicians′DeskReference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁剂通过抑制突触前神经元膜对其再摄取而增加了CNS中血清素和/或去甲肾上腺素的突触浓度。一些抗抑郁剂也具有钠通道阻滞活性从而降低了受损的外周传入纤维的启动速率。抗抑郁剂的实例包括但不限于去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)以及其它已知的常规药物。见，例如，Physicians′Desk Reference，329，1417，1831 and 3270(第57版，2003)。
在本发明的实施方案中也可以使用抗惊厥药。抗惊厥剂的实例包括但不限于卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、和硫加宾。见，例如，Physicians′Desk Reference，2563(57thed.，2003)。
也可以将皮质类固醇类物质(例如，泼尼松、地塞米松或氢化可的松)、口服有效的Ib类抗心律失常剂(例如，每西律)、钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平)、β-阻滞剂(例如，普萘洛尔)、α-阻滞剂(例如，酚苄明)、和α2-肾上腺素能激动剂(例如，可乐定)与免疫调节化合物联用。见，例如，Physicians′Desk Reference，1979，2006和2190(第57版，2003)。
本发明所用的特定的第二种活性物质包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来考昔(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿伦膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、可乐定(Catapress)、溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、扑热昔痛、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马朵、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、左甲吗喃、地西泮、巴氯芬、替扎尼定和酚苄明。
4.3治疗和控制的方法本发明的方法包括预防、治疗、改变和/或控制各种类型的疼痛的方法。如这里所用的这样，除非特别说明，否则术语“预防疼痛”包括但不限于抑制或降低与疼痛有关的一种或多种症状的严重程度。与疼痛有关的症状包括但不限于自主性机能障碍、不能开始活动、虚弱、震颤、肌肉痉挛、肌张力障碍(dytonia)、营养不良、萎缩、水肿、僵直、关节触痛、出汗增加、对温度、轻触敏感(异常性疼痛)、皮肤颜色变化、体温过高或体温过低、指甲和头发生长增加、早期骨改变、伴有网状青斑或发绀的多汗、脱发、指甲有棱线、有裂缝或易碎、手干、弥漫性骨质疏松、不可逆的组织损害、皮肤薄和有光泽、关节挛缩、以及显著的骨脱矿质。
如这里所用的这样，除非特别说明，否则术语“治疗疼痛”指的是在疼痛症状开始后施用本发明的化合物或其它另外的活性物质，而“预防”指的是在症状开始前，特别是给有疼痛风险的患者进行给药。有疼痛风险的患者的实例包括但不限于那些具有创伤、神经病症、心肌梗死、肌与骨骼病症和恶性肿瘤情况的患者。有家族疼痛综合征病史的患者也是预防方案优选的候选人。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“改变疼痛”包括调节疼痛的阈值、发展和持续时间，或者改变患者对疼痛的响应方式。不受理论限制，认为免疫调节化合物可作为抗痛觉过敏和/或神经调节剂。在一个实施方案中，“改变疼痛”包括除去患者过大的疼痛响应(即，对特定刺激而言，患者经历的高于正常疼痛的疼痛水平)并将人或动物的系统带向正常的疼痛阈值。在另一个实施方案中，“改变疼痛”包括降低患者对特定强度的刺激的疼痛响应。在另一个实施方案中，“改变疼痛”包括相对于使用有效量免疫调节化合物前患者的疼痛阈值而言提高患者的疼痛阈值。
如这里所用这样并且除非特别说明，否则术语“控制疼痛”包括预防已经患有疼痛的患者疼痛复发和/或延长患有疼痛的患者疼痛被缓解的时间。
本发明包括治疗、预防、改变和控制具有各种阶段和特定类型所说疾病的患者的疼痛综合征的方法，所说的疼痛综合征包括但不限于那些被称为伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疾病和神经性疼痛的混合疼痛、内脏痛、偏头痛和手术后疼痛。特定类型的疼痛包括但不限于与化学或热灼伤、皮肤的切伤、皮肤的挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、或腱炎、肌筋膜痛有关的疼痛；I型CRPS、II型CPRS、反射交感性营养不良(RSD)、反射神经血管营养不良、反射性营养不良、交感神经维持的疼痛综合征、灼痛、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹后神经痛、与癌症有关的疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、脊髓损伤痛、中枢中风后疼痛、神经根病、糖尿病性神经病、中风后疼痛、梅毒性神经病、和其它疼痛的神经病病况，例如，由药物如长春新碱、velcade和沙利度胺医源性诱导的疼痛的神经病病况。
本发明还包括治疗、改变或控制之前已经对疼痛进行过治疗但是对标准治疗响应不足或没有响应的患者以及之前没有对疼痛进行过治疗的患者的疼痛的方法。因为疼痛患者具有多种不同的临床表现和不同的临床治疗效果，所以对患者进行的治疗、改变或控制可根据他/她的预后而变化。熟练的临床医师能够在不进行过度实验的情况下容易地确定可有效对特定患者进行治疗的特定的第二种物质、手术类型和物理治疗的类型。
本发明所包含的方法包括给患有或可能患有疼痛的患者(例如，人)施用一种或多种免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
在本发明的一个实施方案中，将免疫调节化合物口服给药并且以单一或分割日剂量的形式以约0.10至约150mg/天的数量进行给药。在一个特定的实施方案中，将4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)以约0.1至10mg/天的量给药，或者每隔一天以约0.1至约10mg的数量给药，或者采用其它的简化方案。在一个优选的实施方案中，将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)以约5至25mg/天，或者每隔一天或其它省略方案以约5至约50mg的数量给药。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变伤害性疼痛的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。在某些实施方案中，该伤害性疼痛是由物理创伤(例如，皮肤的切伤或挫伤；或化学或热烧伤)、骨关节炎、类风湿性关节炎、或腱炎所产生的。在另一个实施方案中，该伤害性疼痛是肌筋膜痛。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变神经性疼痛的方法，其包括给需要其的患者使用有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。在某些实施方案中，该神经性疼痛与中风、糖尿病性神经病、梅毒性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、或由药物如长春新碱、velcade或沙利度胺医源性诱导的疼痛的神经病有关。
在另外的实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变混合疼痛(即，既与感受伤害组分又与神经病性组分有关的疼痛)，其包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
本发明的另一个实施方案包括给患者施用一种或多种免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物以治疗、预防、控制和/或改变内脏痛、头痛(例如，偏头痛)、I型CPRS、II型CRPS、RSD、反射神经血管营养不良、反射性营养不良、交感神经维持的疼痛综合征、灼痛、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、自主性机能障碍、与癌症有关的疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、手术后疼痛、脊髓损伤痛、中枢中风后疼痛、或神经根病。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变与细胞因子有关的疼痛的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。在一个实施方案中，抑制细胞因子活性或细胞因子产生使得可以对疼痛进行治疗、预防、控制和/或改变。在另一个实施方案中，所说的细胞因子是TNF-α。在另一个实施方案中，与细胞因子有关的疼痛是伤害性疼痛。在另一个实施方案中，与细胞因子有关的疼痛是神经性疼痛。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变与炎症有关的疼痛的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变与有丝分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)有关的方法，其包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物。在一个实施方案中，该MAPK是JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3)。在另一个实施方案中，该MAPK是细胞外信号调控的激酶(ERK)(例如，ERK1或ERK2)。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗、预防、控制和/或改变与手术有关的疼痛的方法，在一个实施方案中所述的手术是有计划的手术(即，有计划的创伤)，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的免疫调节化合物。在这种实施方案中，该免疫调节化合物可以在进行所说的有计划的手术之前、期间和/或之后进行给药。在一个特定的实施方案中，在进行所说的有计划的手术之前约1-21天以约5至约25 mg/天的数量用免疫调节化合物对患者进行给药，和/或在进行所说的有计划的手术后约1-21天以约5至约25mg/天的数量用免疫调节化合物对患者进行给药。在另一个实施方案中，在进行所说的有计划的手术之前约1-21天以约10mg/天的数量给患者施用该免疫调节化合物和/或在进行所说的有计划的手术之后约1-21天以约10mg/天的数量给患者施用免疫调节化合物。
4.3.1与第二种活性物质的联合治疗本发明的特定方法包括将免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物与第二种活性物质或活性成分联合给药。这里公开了免疫调节化合物的实例(见，例如，第4.1节)；并且在这里也公开了第二种活性物质的实例(见，例如，第4.2节)。
免疫调节化合物和第二种活性物质向患者的给药可以同时进行或者可以通过相同或不同的给药途径相继进行。对于特定的活性物质而言，所用特定给药途径的适合性将取决于该活性物质本身(例如，其是否能在进入血液之前在不被分解的情况下口服给药)和所治疗的疾病。免疫调节化合物的优选给药途径是口服。本发明第二种活性物质或成分的优选给药途径对于本领域普通技术人员而言是已知的。见，例如，Physicians′Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一个实施方案中，所说的第二种活性物质被口服、静脉内、肌内、皮下、粘膜或经皮给药并且以约1至约3,500mg、约5至约2,500mg、约10至约500mg、或约25至约250mg的数量每天给药一次或两次。
该第二种活性物质的特定数量将取决于所用的特定物质、所治疗或控制的疼痛的类型、疼痛的严重程度和阶段、和免疫调节化合物的量以及被一起给药于患者的任何任选的另外的活性物质的数量。在一个特定的实施方案中，所说的第二种活性物质是乙酰水杨酸(Aspirin)、塞来考昔(Celebrex)、Enbrel、Remicade、Humira、Kineret、氯胺酮、加巴喷丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、奥卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿伦膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙啶、酮咯酸(Acular)、甲状腺降钙素、二甲基亚砜(DMSO)、可乐定(Catapress)、溴苄铵、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、扑热昔痛、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙咪嗪(Tofranil)、多塞平(Sinequan)、氯丙咪嗪(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、serkaline(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、丁氨苯丙酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马朵、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、左甲吗喃、地西泮、巴氯芬、替扎尼定、酚苄明或其组合、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、前体药物或药理学活性代谢物。
氢吗啡酮(Dilaudid)优选地以约2mg的初始剂量口服给药，或者以约1mg的初始剂量静脉内给药以控制中度至严重的疼痛，见，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。根据患者是否已经服用了麻醉性镇痛剂，硫酸吗啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)优选以约2mg的初始剂量IV/SC/IM给药。见，例如，Physicians′Desk Reference，594-595(第57版，2003)。只要对患者进行不利作用的观察，尤其是呼吸抑制，则对所给药的剂量就没有严格限制。可以使用各种IV剂量，通常逐步增加剂量直至获得所需的作用。对于没有使用长期作用物质的患者而言，少至2mg的IV/SC剂量就足够了。对于使用长效麻醉性镇痛剂的患者而言通常需要使用更高的剂量。硫酸吗啡还可以以立即释放和定时释放制剂的口服形式被获得。该长效口服形式可以每天给药两次。对于疼痛突发期的患者而言可能需要立即释放的形式，剂量取决于之前的应用。羟考酮(OxyContin)是一种阿片的长效形式并且可用于疼痛综合征的初期和晚期。羟考酮(OxyContin)优选地是以每天两次约10-160mg的数量被给药的。见，例如，Physicians′Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)优选地是以每3-4小时约50-150mgPO/IV/IM/SC的数量被给药的。哌替啶(Demerol)的典型儿科剂量为每3-4小时1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)PO/IV/IM/SC。见，例如，Physicians′Desk Reference，2991(第57版，2003)。芬太尼经皮贴剂(Duragesic)可以以经皮剂量形式被获得。大多数患者以72小时的给药间隔进行给药；但是，一些患者可能需要约48小时的给药间隔。典型的成人剂量为约25mcg/h(10cm2)，50mcg/h(20cm2)，75mcg/h(75cm2)，或100mcg/h(100cm2)。见，例如，Physicians′DeskReference，1775(第57版，2003)。
可以用非麻醉性镇痛剂和抗炎剂如NSAIDs和cox-2抑制剂来治疗患有轻度至中度疼痛的患者。将布洛芬(Motrin、Advil)以一天三次400-800mg的数量口服给药。见，例如，Physicians′DeskReference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians′Desk ReferenceforNonprescription Drugs and Dietary Supplements，511、667和773(第23版，2002)。还优选以一天三次约275mg的数量或一天两次约550mg的数量用甲氧萘丙酸钠(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)来缓解轻度至中度疼痛。见，例如，Pllysicians′Desk Reference，1417、2193和2891(第57版，2003)。
在本发明的实施方案中还可以用抗抑郁剂，例如，去甲替林(Pamelor)来对患有慢性和/或神经性疼痛的患者进行治疗。成人口服剂量一般为约25-100mg，并且优选地不超过200mg/d。典型的儿科剂量是以约0.1mg/kg PO作为初始剂量，然后如果耐受的话可增加到高至约0.5-2mg/d。阿米替林(Etrafon)优选以约25-100mg PO的成人剂量用于神经性疼痛。见，例如，Physician′s Desk Reference，1417 and 2193(第57版，2003)。
还可以用抗惊厥剂如加巴喷丁(Neurontin)来对患有慢性和神经性疼痛的患者进行治疗。加巴喷丁优选地以一天三次约100-1,200mg的数量口服给药。见，例如，Physicians′Desk Reference，2563(第57版，2003)。用卡马西平(Tegretol)来治疗与纯粹的三叉神经痛有关的疼痛。成人口服剂量典型地以每天两次约100mg的数量作为初始剂量，如果耐受的话，增至高至约2,400mg/天。见，例如，Pllysicians′Desk Reference，2323-25(第57版，2003)。
在一个实施方案中，按顺序并在一定的时间间隔内将免疫调节化合物和第二种活性物质给药于患者，优选哺乳动物，更优选人，使得所说的免疫调节化合物可以与所说的其它物质一起起作用从而使得所提供的益处高于其采用别的给药方式给药时所提供的益处。例如，可以同时或以任何次序在不同的时间点进行第二种活性物质的给药；但是，如果不同时给药，其在给药时间上应足够近从而可以提供所需的治疗或预防作用。在一个实施方案中，所说的免疫调节化合物和第二种活性物质在重叠的时间发挥其作用。所说第二种活性物质中的各物质可以以任何适宜的形式和通过任何适宜的途径独立给药。在其它实施方案中，所说的免疫调节化合物是在所说的第二种活性物质给药前、同时、或给药后进行给药的。也可以采用进行手术作为预防措施或用其来缓解疼痛。
在各种实施方案中，该免疫调节化合物和第二种活性物质是以小于约1小时的间隔、以约1小时的间隔、以约1小时至约2小时的间隔、以约2小时至约3小时的间隔、以约3小时至约4小时的间隔、以约4小时至约5小时的间隔、以约5小时至约6小时的间隔、以约6小时至约7小时的间隔、以约7小时至约8小时的间隔、以约8小时至约9小时的间隔、以约9小时至约10小时的间隔、以约10小时至约11小时的间隔、以约11小时至约12小时的间隔、不大于24小时的间隔或不大于48小时的间隔给药的。在其它实施方案中，该免疫调节化合物和第二种活性物质是同时给药的。
在其它实施方案中，该免疫调节化合物和第二种活性物质是以约2至4天的间隔、以约4至6天的间隔、以约1周的间隔、以约1至2周的间隔、或大于2周的间隔给药的。
在某些实施方案中，该免疫调节化合物和任选的第二种活性物质被循环给药于患者。循环治疗涉及将第一种物质给药一段时间，然后将第二种物质和/或第三种物质给药一段时间并重复这种相继给药。循环治疗可以降低对一种或多种治疗形成抵抗力，避免或降低了这些治疗中一种的副作用，和/或改善了该治疗的功效。
在某些实施方案中，该免疫调节化合物和任选的第二种活性物质在一个小于约3周的周期内被给药，约每两周一次、约每10天一次或约每周一次。一个循环可包括通过在每个循环输入约90分钟、每个循环输入约1小时、每个循环输入约45分钟的免疫调节化合物和任选的第二种活性物质进行给药。各循环可包括至少一周、至少两周、至少三周的休息期。给药周期的数目为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，并且更典型地为约2至约8个周期。
在另一个实施方案中，所说的免疫调节化合物是以节拍给药方案，通过连续输入或在没有延长的休息期的情况下频繁给药来进行给药的。该类节拍给药可包括以恒定的间隔在没有休息期的情况下进行给药。该免疫调节化合物典型地是以较低的剂量被使用的。该类给药方案包括在长期内持续每日使用相对低的剂量。在优选的实施方案中，使用较低的剂量可以将毒副作用最小化并消除休息期。在某些实施方案中，在约24小时至约2天、至约1周、至约2周、至约3周至约1个月至约2个月、至约3个月、至约4个月、至约5个月、至约6个月内通过长期低剂量或连续输入来输入该免疫调节化合物。本领域普通技术人员可以将该类给药方案时间表最优化。
在其它实施方案中，可以同时给患者进行一些治疗过程，即可以仍然在使得所说的免疫调节化合物与第二种活性物质一起起作用的时间间隔内将第二种活性物质的各剂量独立进行给药。例如，可以每周一次地将一种组分进行给药，同时每两周一次或每三周一次地将其它组分给药。即，即使治疗剂不是同时给药或者不是在同一天被给药，该给药方案实际上也是同时进行的。
所说的第二种活性物质可以与该免疫调节化合物加和或更优选地协同起效。在一个实施方案中，将免疫调节化合物与在相同的药物组合物中的一种或多种第二种活性物质同时给药。在另一个实施方案中，将免疫调节化合物与在另外的药物组合物中的一种或多种第二种活性物质同时给药。在又一个实施方案中，在第二种活性物质给药前或给药后给予免疫调节化合物。本发明考虑通过相同或不同的给药途径，如口服和胃肠外给药给予免疫调节化合物和第二种活性物质。在某些实施方案中，当将免疫调节化合物与可能产生不利副作用(包括但不限于毒性)的第二种活性物质同时给药时，该第二种活性物质可有利地以低于激发所说不利副作用阈值的剂量被给药。
4.3.2与疼痛控制干预技术一起使用在又一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防、改变和/或控制疼痛的方法，其包括与疼痛控制干预技术联合(例如在其之前、期间或之后)，给予免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。疼痛控制干预技术的实例包括但不限于使用交感神经阻断、静脉内局部阻断、放置背索刺激剂或放置用于传递镇痛药物的膜内输入装置。优选的疼痛控制干预技术提供了中断受疼痛影响区域的交感神经系统活性的选择性神经阻断。
免疫调节化合物和疼痛控制干预技术的联合应用可以提供一种对某些患者出乎意料地有效的独特治疗方案。不受理论束缚，认为当与疼痛控制干预技术同时进行时，免疫调节化合物可以提供加和或协同作用。疼痛控制干预技术的实例是使用具有各种物质的Bier阻滞的静脉内局部阻滞，所说的各种物质非限制性地如局部麻醉剂如，布比卡因和利多卡因、胍乙啶、氯胺酮、溴苄胺、甾族化合物、酮咯酸、和利血平。Perez R.S.等人，J Pain Symptom Manage 2001年6月；21(6)511-26。对于涉及上肢的CRPS病例而言，可以使用星状(颈胸)神经节阻滞。本发明还包括使用躯体性阻滞，其包括与臂丛阻滞的不同变型一起连续进行硬膜外输入。躯体性阻滞的腋窝、锁骨上、或锁骨下方法也是有用的。
4.3.3使用物理治疗或心理治疗在又一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防、改变和/或控制疼痛的方法，其包括与物理治疗或心理治疗联合，给予免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
如上所述那样，疼痛的症状包括血管舒缩机能障碍和运动病症。对于患有疼痛综合征的患者而言，从温和承重至渐进性主动承重的稳定进行是十分重要的。对增强的感觉刺激的逐渐脱敏也可能是有帮助的。标准化感觉逐渐增加趋向于将CNS中被改变的过程复位。因此，物理治疗在功能的恢复中可能起着重要作用。物理治疗的目的是逐渐增加强度和灵活性。
认为免疫调节化合物和物理治疗的联合应用可提供一种对一些患者而言出乎意料地有效的独特的治疗方案。不受理论束缚，认为当与物理治疗同时使用时，免疫调节化合物可以提供加和或协同作用。
许多疼痛著作都记录了伴行的行为和精神病学上的病况，如抑郁和焦虑。认为免疫调节化合物和心理治疗可提供一种对一些患者而言出乎意料地有效的独特的治疗方案。不受理论束缚，认为当与心理治疗同时使用时，免疫调节化合物可以提供加和或协同作用，所说的心理治疗包括但不限于生物反馈、松弛训练、认识-行为疗法、和个体或家族心理疗法。
可以在物理治疗或心理治疗前、治疗期间、或治疗后使用免疫调节化合物、在一些具体方法中，第二种活性物质也被施用于患者或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。
4.4药物组合物和单体剂型药物组合物可以以独立的、单体剂型的形式被使用。本发明的药物组合物和剂型包含免疫调节化合物，或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。本发明的药物组合物和剂型还可进一步包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型还可包含一种或多种另外的活性成分。所以，本发明的药物组合物和剂型包含这里所公开的活性物质(例如，免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物、和第二种活性物质)。这里公开了任选的另外活性物质的实例(见，例如，第4.2节)。
本发明的单体剂型适于口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊、或直肠)、或胃肠外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内、或动脉内)、经皮(transdermal或transcutaneous)给药于患者。剂型的实例包括但不限于片剂；胶囊形片剂；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；糖锭；锭剂；分散体；栓剂；粉剂；气雾剂(例如，鼻喷雾或吸入剂)；凝胶；适于口服或粘膜给药于患者的液体剂型，包括混悬液(例如，水性或非水性液体混悬液、水包油乳剂或油包水液态乳剂)、溶液、和酏剂；适于胃肠外给药于患者的液体剂型；和可以被重组从而提供适于胃肠外给药于患者的液体剂型的无菌的固体(例如，结晶或无定形的固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般将根据其应用而变化。例如，在疾病的急性治疗中所用的剂型可包含的一种或多种活性物质的数量可以比相同疾病的慢性治疗中所用的剂型所包含的数量更大。同样，胃肠外剂型包含的一种或多种活性物质的数量可以比用于治疗相同疾病的口服剂型中所包含的数量更低。本领域技术人员将容易地意识到本发明所包含的特定剂型的这些和其它方面将彼此不同。见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适宜的赋形剂对于药学领域技术人员而言是众所周知的，并且在这里给出了适宜赋形剂的非限制性实例。一种特定的赋形剂是否适于混入到一种药物组合物或剂型中取决于许多本领域众所周知的因素，包括但不限于该剂型将给药于患者的方法。例如，口服剂型如片剂可能包含不适用于胃肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性可能还取决于该剂型中特定的活性成分。例如，一些赋形剂如乳糖或当与水接触时可能会加速一些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别易于受该类加速分解的影响。因此，本发明包括如果包含的话也包含很少的乳糖、另外的单糖或二糖的药物组合物和剂型。如这里所用的这样，术语“不含乳糖”指的是如果存在的话，存在的乳糖数量不足以显著增大活性成分的降解速度。
本发明不含乳糖的组合物可包含现有技术中众所周知的赋形剂，例如在US药典(USP)25-NF20(2002)中所列的赋形剂。一般而言，不含乳糖的组合物以药学相容和可药用的数量包含活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。优选的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。
因为水可促进一些化合物的降解，所以本发明还包括包含活性成分的无水的药物组合物和剂型。例如，作为模拟长期储存情况以确定一些特性如保存期限或制剂随着时间流逝的稳定性的方法，加入水(例如，5％)在药学领域中是被广泛接受的。见，例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第2版.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加速了一些化合物的分解。因此，因为在制剂的制造、加工、包装、储存、运送、和使用期间常遇到水分和/或湿气，所以水对一种制剂的作用可能是十分重要的。
无水的本发明的药物组合物和剂型可以用无水的或低水分含量的成分并在低水分或低湿度的条件下来进行制备。如果预期在制造、包装、和/或储存期间会大量与水分和/或湿气接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选地是无水的。
应当以维持其无水性的方式制备和储存无水的药物组合物。因此，优选地用已知可防止与水接触的材料来对该无水的组合物进行包装从而使得其可以被包含在适宜形式的试剂盒中。适宜包装的实例包括但不限于气密性的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、透明塑料罩、和条状包装。
本发明还包括包含一种或多种降低活性成分降解速率的化合物的药物组合物和剂型。在这里被称为“稳定剂”的该类化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
与赋形剂的数量和类型一样，一种剂型中活性成分的数量和特定类型可以随着许多因素而变化，所说的因素非限制性地如其被给药于患者的途径。但是，本发明的典型剂型以约0.10至约150mg的数量包含免疫调节化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。典型的剂型以约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的数量包含免疫调节化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。在一个特定的实施方案中，优选的剂型以约1、2、5、10、25或50mg的数量包含4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。在一个特定的实施方案中，优选的剂型以约5、10、25或50mg的数量包含3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的剂型以约1至约3,500mg、约5至约2,500mg、约10至约500mg、或约25至约250mg的数量包含第二种活性物质。当然，所说第二种活性物质的特定数量将取决于所用的特定物质、所治疗或控制的疼痛类型、以及被同时给药于患者的免疫调节化合物和任选的另外的活性物质的数量。
4.4.1口服剂型适于口服给药的本发明的药物组合物可以以离散剂型的形式存在，非限制性地如，片剂(例如，咀嚼片)、胶囊形片剂、胶囊、和液体(例如，有滋味的糖浆)。该类剂型包含预定数量的活性物质，并且可以用本领域技术人员众所周知的药学方法来进行制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型可以通过根据常规的药学复合技术将活性成分与至少一种赋形剂密切混合来进行制备。根据给药所需的制剂形式，可以使用各种形式的赋形剂。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。
因为其易于给药，所以片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在该种情况中使用固体赋形剂。如果需要的话，可以用标准的水性或非水性技术对药片进行包衣。可以用任何药学方法来制备该类剂型。一般而言，这些药物组合物和剂型可以通过将活性成分与液体载体、分割的很细的固体载体、或液体载体和分割的很细的固体载体均匀和密切地混合来进行制备，然后如果需要的话将其加工成所需的形状。
例如，片剂可以通过压缩或模塑来进行制备。压缩片可以通过在适宜的机器中对任选地混有赋形剂的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分进行压缩来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿了的粉状化合物模塑来进行制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、和润滑剂。适用于这些药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素以及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，序号2208、2906、2910)，微晶纤维素、以及其混合物。
微晶纤维素的适宜形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)的形式销售的物质、以及其混合物。一种特定的粘合剂是以AVICEL RC-581的形式销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适宜的无水的或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于这里所公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末状)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、以及其混合物。本发明的药物组合物中粘合剂或填充剂的存在量一般为该药物组合物或剂型的约50％至约99％重量。
在本发明的组合物中使用崩解剂是为了当与水性环境接触时可以使片剂崩解。包含过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而包含很少量崩解剂的片剂可能不能以所需的速率崩解或不能在所需的条件下崩解。因此，应当用足够数量的崩解剂来形成本发明的固体口服剂型，其数量不能太多也不能太少，以免不当地改变活性成分的释放。所用崩解剂的数量根据制剂的类型而变化，并且可以由本领域技术人员容易地辨别。典型的药物组合物包含约0.5％至约15％重量的崩解剂，优选包含约1％至约5％重量的崩解剂。
可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克力林钾(polacrilin potassium)、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶、以及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethyl laureate)、琼脂、以及其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶(AEROSIL200，由W R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(一种由Cabot Co.ofBoston，MA销售的火成二氧化硅)、以及其混合物。如果使用的话，润滑剂的典型用量小于其被混入到其中的药物组合物或剂型的约1％重量。
本发明一种优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、无水胶体二氧化硅、和明胶。
4.4.2延迟释放剂型本发明的活性物质可以用本领域普通技术人员众所周知的控释方法或传递装置来进行给药。其实例包括但不限于在US3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、和5,733,566中所描述的这些物质，所说的各文件在这里被引入作为参考。此类剂型可以使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透泵系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或其组合来提供一种或多种活性成分的缓慢或受控释放从而提供不同比例的预期释放性。可以容易地选择包括这里所描述的这些制剂在内的本领域普通技术人员公知的适宜控释制剂来用于与本发明活性成分一起使用。因此，本发明包含适于口服的单体剂型，包括但不限于如适于控释的片剂、胶囊、gelcaps、和胶囊形片剂。
所有的控释药品都具有改善药物治疗使其优于用非控释的相应物获得的治疗的共同目标。在药物治疗中使用设计最理想的控释制剂的理想特征为在最少的时间内用最少的药物来治愈或控制所说的情况。控释制剂的优点包括延长了药物活性、降低了用药频率、和增加了患者的顺从性。此外，可以用控释制剂来影响作用起效的时间或其它特性，如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如不利作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成在最初释放可迅速产生所需治疗作用的药物(活性成分)数量，并且可以逐渐和连续释放其它数量的药物以在长期内维持这种治疗或预防作用的水平。为了维持药物在体内的这种恒定水平，药物必需以可以替代那些被机体所代谢和排泄的药物量的数量从该剂型中释放出来。可以通过各种情况来刺激活性成分的受控释放，所说的情况包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它生理学条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型胃肠外剂型可以通过多种途径施用于患者，所说的途径包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内、和动脉内给药。因为其给药一般绕过了患者对抗污染物的天然防御，所以胃肠外剂型优选地是无菌的或者能在施用于患者之前被灭菌。胃肠外剂型的实例包括但不限于注射用溶液、易于溶解或混悬于注射用可药用载体中的干产品、用于注射的混悬液、以及乳剂。
用于提供本发明胃肠外剂型的适宜的载体对本领域技术人员而言是众所周知的。其实例包括但不限于注射用水USP；水性基质，例如，但不限于，氯化钠注射剂、林格氏注射剂、葡萄糖注射剂、葡萄糖和氯化钠注射剂、以及乳酸盐化林格氏注射剂；水可混溶的基质，非限制性地如，乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和非水性基质，非限制性地如，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、以及苯甲酸苄酯。
还可以向本发明的胃肠外剂型中混入可增加这里所公开的活性成分中一种或多种的溶解度的化合物。例如，可以用环糊精以及其衍生物来增加免疫调节化合物以及其衍生物的溶解度。见，例如，US 5,134,127，其在这里被引入作为参考。
4.4.4局部和粘膜剂型本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、混悬液、或本领域技术人员已知的其它形式。见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和第18版，MackPublishing，Easton PA(1980&1990)；以及Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适于处理口腔内的粘膜组织的剂型可以被制备成漱口剂或口部凝胶。
可用于提供本发明所包括的局部和粘膜剂型的适宜赋形剂(例如，载体和稀释剂)以及其它材料对药学领域技术人员而言是众所周知的，并且取决于所给出的药物组合物或剂型将被应用的特定组织。用于形成溶液、乳剂或凝胶的典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、以及其混合物，其是无毒和可药用的。如果需要的话，还可以向这些药物组合物和剂型中加入增湿剂或润湿剂。该类另外的成分的实例在现有技术中是众所周知的。见，例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，第16和第18版，Mack Publishing，EastonPA(1980&1990)。
还可以调节该药物组合物或剂型的pH以改善一种或多种活性成分的递送。同样，还可以调节溶剂载体的极性、其离子强度、或等张性以改善递送。还可以向药物组合物或剂型中加入化合物如硬脂酸盐来有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性从而改善递送。就此而言，硬脂酸盐可以作为制剂的脂质载体、作为乳化剂或表面活性剂、并且可以作为递送增强或渗透增强剂。可以用活性成分的不同的盐、水合物或溶剂化物来对所得组合物的性质进行进一步调整。
4.4.5试剂盒本发明的活性成分一般优选地不在相同的时间或以相同的给药途径给药于患者。因此，本发明包含当被医学从业者使用时可以简化适宜数量活性成分向患者的给药的试剂盒。
本发明典型的试剂盒包含免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前体药物、或包合物的剂型。本发明所包含的试剂盒可进一步包括另外的活性成分或其组合。另外的活性成分的实例包括但不限于抗抑郁剂、抗惊厥剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇类物质、高压氧、或这里所讨论的其它治疗剂(见，例如，第4.2节)。
本发明的试剂盒可进一步包括用于给予活性成分的装置。该类装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴片、和吸入器。
本发明的试剂盒可进一步包含可用于给予一种或多种活性成分的可药用的载体。例如，如果活性成分是以固体形式提供，必须对其重构以用于胃肠外给药的话，那么该试剂盒中可以包含装有适宜载体的密封容器，所述活性成分可溶于载体中，以形成适于胃肠外给药的无颗粒的无菌溶液。可药用载体的实例包括但不限于注射用水USP；水性基质，非限制性地如氯化钠注射剂、林格氏注射剂、葡萄糖注射剂、葡萄糖和氯化钠注射剂、以及乳酸盐化林格氏注射剂；水可混溶的基质，非限制性地如乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；和非水性基质，非限制性地如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苄酯。
5.实施例下面的实施例对本发明的某些方面进行了说，但不对其范围构成限制。
5.1药理学研究疼痛是由炎性反应开始的并且因炎性细胞因子如TNF-α的存在而持续。TNF-α可能在伤害性疼痛和神经性疼痛中都起着一定的病理学作用。免疫调节化合物所发挥的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。免疫调节化合物增加了TNF-αmRNA的降解。在人疼痛性神经病中表现出其在许旺氏细胞中表达增加。与没有报告异常性疼痛的神经病患者相比，患有异常性疼痛的患者的血清中可溶性TNF-α受体增加。该细胞因子可诱导初级传入性伤害感受器中的异常活性，因此，其是神经性疼痛中痛觉过敏的潜在原因。一种可能的机理是TNF-α可以在细胞中形成活性钠离子通道。进入到伤害感受器中的钠流量增加将使其易于异常放电。如果其在机能障碍的神经损害部分是活跃的，则该细胞因子可能起一种病理学作用。
不受理论束缚，当优先使用时，免疫调节化合物可降低神经性疼痛的慢性狭窄损伤模型大鼠中的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏。除降低神经内膜的TNF-α外，该化合物还可造成脊髓背角甲硫氨酸脑啡肽(一种重要的抗感受伤害的神经递质)长期增加。免疫调节化合物还可以抑制大鼠的炎性痛觉过敏和小鼠扭体感受伤害的响应。
在体外研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和沙利度胺对人PBMC和人全血LPS-刺激后TNF-α产生的抑制作用。在人PBMC和人全血的LPS-刺激后4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮抑制TNF-α产生的IC50分别为～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。在人PBMC和人全血的LPS-刺激后3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制TNF-α产生的IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相反，在PBMC的LPS刺激后沙利度胺抑制TNF-α产生的IC50为～194μM(50.1μg/mL)。
体外研究表明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的药理学活性与沙利度胺相似，但是其比沙利度胺强50至2,000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的药理学作用得自其作为对受体-启动的营养信号(例如，IGF-1，VEGF，环氧合酶-2)的细胞响应抑制剂的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮抑制了炎性细胞因子的产生、下调了粘着分子和细胞凋亡抑制剂蛋白(例如，cFLIP，cIAP)、促进了对死亡受体启动的编程性细胞死亡的敏感性、并抑制了生成血管的响应。
此外，已经表明在由T-细胞受体(TCR)活化产生原发诱导后刺激T-细胞增殖方面，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的效力比沙利度胺强大约50至100倍。这些化合物在PBMC(IL2)或T-细胞(IFN-γ)的TCR活化后增加IL2和IFN-γ产生方面的效力也比沙利度胺高大约50至100倍。此外，这些化合物对PBMC的LPS-刺激的前炎性细胞因子TNF-α、IL1β和IL6的产生表现出剂量依赖性的抑制作用，同时其增加了抗炎细胞因子IL10的产生。
5.2毒理学研究用麻醉的狗对3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮对心血管和呼吸功能的抑制作用进行研究。使用两组比格(Beagle)狗(2/性别/组)。一组仅接受载体的三种剂量，另一组接受3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮的三种上升剂量(2、10、和20mg/kg)。在所有情况中，以至少30分钟的时间间隔通过输入由颈静脉将3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮或载体连续施用。
当与载体对照组相比时，在所有的剂量组，3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮诱导的心血管和呼吸改变都被最小化。在给予低剂量的3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或4-(氨基)-2-(2，6-二氧代-(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮后，载体和对照组之间唯一显著的统计学差异是动脉血压略微增加。这种作用维持大约15分钟并且在较高剂量下没有观察到这种作用。对照组和治疗组的股骨血流、呼吸参数、和Qtc间隔的偏差是相同的，因此不认为其是治疗相关的。
5.3用动物疼痛模型进行的研究可以用现有技术中众所周知的任何疼痛模型对免疫调节化合物治疗、预防、控制和/或改变疼痛的能力进行试验。在Hogan，Q.，局部麻醉和疼痛医学(Regional Anesthesia and Pain Medicine)27(4)385-401(2002)中对许多动物疼痛模型进行了描述，其在这里其全部内容被引入作为参考。
伤害性疼痛模型的实例包括福尔马林试验、热板试验和甩尾试验。在下面描述了福尔马林试验、热板试验和甩尾试验的说明性实例。
最常用的神经性疼痛模型是Bennett、Selzer、和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，疼痛的动物模型(Animal Models ofPain)，第377-384页，Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.，编辑，(PainCurrent Understanding，Emerging Therapies and NovelApproaches to Drug Discovery)，Marcel Dekker，Inc.，纽约，2003。该Bennett和Selzer模型是众所周知的并且可以迅速完成。Chung模型对大多数动物的机械性异常疼痛都是有效的，虽然复杂，但是对其进行了良好的描述。这些模型代表了一系列尝试并模拟一些临床情况中的损害和机能障碍的方法。对于与疼痛有关的一些疾病而言，也有一些动物模型，如糖尿病性神经病或新骨癌和内脏痛模型。
5.3.1用于测量大鼠持续疼痛的福尔马林试验给动物注射免疫调节化合物或载体(对照)，然后将福尔马林注射到爪的背面。对该动物进行观察以测定其在60分钟的时间内退缩其接受了注射的爪子的次数。这种模型使得可以对疼痛治疗中抗感受伤害的药物进行评估。Abbott，F.等人Pain 6091-102(1995)。
在实验持续期间，将动物放在鞋盒笼子中。将针(28.5 G)放到脚趾上面和踝关节下面，并将其插入到皮肤下面，从而将福尔马林(50μl；0.5％)注射到右后爪的背面。在注射后立即开启计时器以标记第1阶段的开始。在注射后对动物观察10分钟并对其退缩其进行了注射的爪子的次数进行计数。在第一次注射福尔马林后30分钟，第2阶段开始。在接下来的20分钟内，以与第1阶段相同的方法对退缩进行计数。在福尔马林试验前达24小时通过口服途径以约0.10至约150mg/天的数量将免疫调节化合物给药。以其治疗次序对动物进行重复处理。在试验期结束后，立即根据IACUC指导方针通过CO2窒息将这些动物安乐死。
在该研究的任何时间点，通过兽医干预对任何经历未预期到的事件的动物进行评估。根据IACUC指导方针立即通过CO2窒息将用标准兽医护理不能恢复的任何动物安乐死。
5.3.2用于测量大鼠急性疼痛的热板试验给动物注射免疫调节化合物或载体(对照)，然后每次一只地将其放置在热板上。通过动物舔其爪子所花费的时间来测量对该热刺激发生响应的潜伏期。Malmberg，A.和Yaksh，T.，Pain 6083-90(1995)。用这种模型来对疼痛治疗中抗感受伤害的药物进行评估。Langerman等人，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
用吗啡治疗来确定最佳的热板温度。8至10mg/kg的吗啡(i.p.)剂量在急性疼痛试验中提供了近乎最大的抗感受伤害的响应。将该装置设定在用这些吗啡剂量观察到这种类型的抗感受伤害响应的温度下(约55℃)。在热板试验前长至24小时，将免疫调节化合物通过口服途径以约0.10至约150mg/天的剂量给药。当治疗后的时间逝去时，开始对各动物进行试验。将单独一只动物放置在热板上并且立即启动码表或计时器。对该动物进行观察直至其表现出感受伤害的响应(例如，舔其爪子)或直至达到30秒的截止时间(以将在与热表面长期接触时可能发生的组织损害最小化)。将动物从热板上取下并记录其潜伏期的时间。对于在截止时间前没有响应的动物而言，将该截止时间记作其响应时间。以其被治疗的次序对动物反复处理。在实验后根据IACUC的指导方针立即通过CO2窒息将动物安乐死。
在该研究的任何时间点，通过兽医干预对任何经历未预期到的事件的动物进行评估。根据IACUC指导方针立即通过CO2窒息将用标准兽医护理不能恢复的任何动物安乐死。
5.3.3用于测量大鼠急性疼痛的甩尾试验给动物注射免疫调节化合物或基质(对照)，然后将光束聚焦在其尾部。通过动物轻拂其尾巴的时间来测量对该刺激发生响应的潜伏期。用这种模型对疼痛治疗中抗感受伤害的药物进行评估。见，Langerman等人，Pharmacol.Toxicol.Methods3423-27(1995)。
根据IACUC指导方针，进行甩尾试验前长至24小时，将免疫调节化合物通过口服途径以约0.10至约150mg/天的数量给药。当治疗后的时间逝去时，开始对各动物进行试验。将单独一只动物放在甩尾装置上使光束聚集在其尾巴腹侧表面上。响应潜伏期是从应用光至其甩其尾巴的时间。对该动物进行观察直至其表现出感受伤害的响应(例如，甩尾)或直至达到10秒的截止时间(以将在与热表面长期接触时可能发生的组织损害最小化)。将动物从光源上取下，记录其响应的潜伏期，然后根据IACUC的指导方针通过CO2窒息将动物安乐死。调整光束强度以产生2.5-4秒的基准潜伏期。对于在截止时间前没有发生响应的动物而言，将该截止时间记录为其反应时间。以其被治疗的次序对动物反复处理。
在该研究的任何时间点，通过兽医干预对任何经历未预期到的事件的动物进行评估。根据IACUC指导方针立即通过CO2窒息将用标准兽医护理不能恢复的任何动物安乐死。
5.3.4用于局部辣椒素-诱导的热异常性疼痛的模型特别适用于热异常性疼痛的模型是局部辣椒素-诱导的热异常性疼痛模型。Butelman，E.R.等人J.of Pharmacol.Exp.Therap.3061106-1114(2003)。这种模型是热水撤尾模型的变型。Ko，M.C.等人，J.of Pharmacol.Exp.Therap.289378-385(1999)。简单地说，使猴子坐在一种位于温度受控的房间(20-22℃)中的定制的椅子上。用标准修剪工具将其尾巴上的毛剃掉并在38℃和42℃的水刺激中以0.1秒的增量将撤尾潜伏期的时间定为高至最高的20秒以提供一种基准。在基准测定后，将其尾巴温和地干燥并用异丙醇垫将其脱脂。在使用前约15分钟，将辣椒素溶解于由70％乙醇和30％无菌水组成的基质中至0.0013或0.004M的辣椒素终浓度。将该溶液(0.3mL)缓慢注射到纱布片中，使该片饱和并避免其溢流。在将该辣椒素溶液加入到所说的薄片上30秒内，用带子将辣椒素垫固定在其尾巴上。在15分钟后，将该片取下并如上所述那样在38℃和42℃的水刺激中进行撤尾试验。与基准测量相比，以撤尾潜伏期降低的形式探测到异常性疼痛。为了确定免疫调节化合物降低异常性疼痛的能力，在应用所说的辣椒素片之前(例如之前15分钟、30分钟.60分钟或90分钟)给予该化合物的单剂量。或者，也可以在使用该辣椒素片之后(例如30分钟、60分钟或90分钟后立即)给予该化合物的单剂量来测定免疫调节化合物的异常性疼痛逆转性。
该辣椒素模型适用于用来治疗痛觉过敏和异常性疼痛(例如vanilloid受体1(VR1)拮抗剂和AMPA拮抗剂)的物质，而UV皮肤烧伤可能适用于缓激肽B1受体拮抗剂、大麻素激动剂、和VR1拮抗剂。辣椒素模型的临床应用支持了一些临床使用的药物如阿片类物质、局部麻醉剂、氯胺酮和加巴喷丁的抗痛觉过敏作用。内脏模型用作痛觉过敏模型的可能至今仍然未知并且需要进行确认。
5.4用疼痛患者进行的临床研究在三至六个月内将免疫调节化合物如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以0.1至25mg/天的数量给药于患有疼痛综合征的患者。对药物治疗对疼痛强度的作用、疼痛对日常生活的影响、和其它疼痛药物的消耗进行基准评估。
在一个特定的实施方案中，用患有上肢CRPS的对常规物理治疗没有响应并且已经患病至少一年的患者进行临床研究。在其疾病的早期，在正规自主性试验(定量的催汗轴突反射试验(QSART)、休息出汗、和温度记录法)中，患者具有清楚的自主性机能障碍的证据。如果这是不能获得的，临床迹象的记录表明与异常性疼痛和肿胀症状一起出现了自主性机能障碍(水合作用、温度、皮肤、指甲或头发生长的改变)。患者连续用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以每日10至25mg的口服剂量进行治疗。用标准疼痛得分例如，疼痛的数字得分评估(Numeric Pain Scale Assessment)(VAS)对这些响应进行评估，用McGill指数和临床检查中的客观迹象如目测的肿胀、出汗、皮肤颜色变色、温度改变、皮肤、头发和指甲生长变化、以及细微的运动活动的降低对生活质量进行评估。用10mg作为连续的口服日剂量进行治疗可以被良好耐受。对用免疫调节化合物治疗的CPRS患者的研究表明该药物对这种疾病具有镇痛益处。
这里所述的本发明的实施方案仅仅是本发明范围中的一些选择性取样描述。应参考所附的权利要求充分理解本发明的整个范围。
权利要求
1.一种治疗、预防、改变或控制疼痛的方法，其包括给需要该类治疗、预防、改变或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其还包括给所说的患者施用治疗或预防有效量的至少一种第二种活性物质。
3.如权利要求2所述的方法，其中所说的第二种活性物质能缓解或降低疼痛。
4.如权利要求2所述的方法，其中所说的第二种活性物质是抗抑郁剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、阿片类镇痛剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、抗惊厥剂、cox-2抑制剂、高压氧、或其组合。
5.如权利要求2所述的方法，其中所说的第二种活性物质是乙酰水杨酸、塞来考昔、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、可乐定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、扑热昔痛、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、灰黄霉素、阿米替林、丙咪嗪或多塞平。
6.如权利要求1所述的方法，其中所说的疼痛是伤害性疼痛或神经性疼痛。
7.如权利要求6所述的方法，其中所说的疼痛是与化学或热烧伤、皮肤切伤、皮肤挫伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎、或肌筋膜痛有关的疼痛。
8.如权利要求6所述的方法，其中所说的疼痛是糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、复杂的区域性疼痛综合征、交感神经维持的疼痛综合征、反射交感性营养不良、反射神经血管营养不良、反射性营养不良、脊髓损伤痛、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、与癌症有关的疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合征、神经根病、梅毒性神经病、或由药物诱导的疼痛的神经病病况。
9.如权利要求8所述的方法，其中所说的复杂的区域性疼痛综合征是I型或II型。
10.如权利要求8所述的方法，其中所说的疼痛的神经病病况是由长春新碱、velcade或沙利度胺医源性诱导的。
11.如权利要求1所述的方法，其中所说的疼痛是内脏痛、偏头痛、紧张型头痛、手术后疼痛、或感受伤害的疼痛和神经性疼痛的混合疼痛。
12.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物的立体异构体是对映异构纯的。
13.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异二氢吲哚-1，3-二酮。
14.如权利要求13所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是对映异构纯的。
15.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是对映异构纯的。
17.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是式(I)的化合物 其中X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，并且R2是氢或低级烷基。
18.如权利要求17所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是对映异构纯的。
19.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是式(II)的化合物 其中X和Y中的一个是C＝O并且另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)OR5或R6基连接形成一种杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
20.如权利要求19所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是对映异构纯的。
21.如权利要求1所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是被取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)异二氢吲哚、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异二氢吲哚、或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚。
22.如权利要求21所述的方法，其中所说的免疫调节化合物是对映异构纯的。
23.一种治疗、预防、改变或控制疼痛的方法，其包括在进行用于降低或避免患者的疼痛症状的手术、心理或物理治疗之前、期间或之后给需要该类治疗、预防、改变或控制的患者使用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体。
24.一种包含治疗、预防、改变或控制疼痛有效量的免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、或立体异构体、以及能缓解或降低疼痛的第二种活性物质的药物组合物。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所说的第二种活性物质是抗抑郁剂、抗高血压药、抗焦虑剂、钙通道阻滞剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛剂、抗炎剂、cox-2抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、氯胺酮、麻醉剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、抗惊厥剂、或其组合。
26.如权利要求24所述的组合物，其中所说的第二种活性物质是乙酰水杨酸、塞来考昔、氯胺酮、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、丙戊酸钠、泼尼松、硝苯地平、可乐定、羟考酮、哌替啶、硫酸吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、扑热昔痛、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、灰黄霉素、阿米替林、丙咪嗪或多塞平。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防、改变和控制各种类型的疼痛的方法。特定的方法包括单独或与第二种活性物质和/或手术、心理或物理治疗联合使用免疫调节化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前体药物。还描述了适用于本发明方法的药物组合物、单体剂型和试剂盒。
文档编号A61K31/445GK1732000SQ200380107531
公开日2006年2月8日 申请日期2003年10月24日 优先权日2002年10月24日
发明者J·B·泽尔迪斯, H·法莱克, D·C·曼宁 申请人:细胞基因公司