专利名称：含有类胡萝卜素的均质固体颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及自由流动、稳定和具有高含量类胡萝卜素的颗粒和一种用于生产含有大于5％类胡萝卜素、特别是叶黄素色素的该颗粒的方法。
类胡罗卜素色素组合物、特别是喷雾干燥的类胡罗卜素组合物是已知的。
在日本专利1973-124124中，水分散性类胡罗卜素是通过干燥阿拉伯树胶和糊精混合物中油的乳化液来制备的。但以后，大多数组合物，例如在EP-A-278284中所描述的，含有明胶，明胶是一种用于组合物的非常优良的胶凝剂，并对光、温度和氧化作用能保持稳定性。但是这些组合物通常含有较低的色素，不大于5％w/w。
新近的专利US-A1-2002/0052421描述了高浓度类胡罗卜素珠的制备，但没有给出其稳定性的信息。而且用于制备颗粒的方法仍是喷雾干燥法。
由于类胡罗卜素色素对热非常敏感，喷雾干燥方法的不利之处在于它所用的温度非常高，即使只用很短时间。此外，通过喷雾干燥获得的颗粒的粒度范围很广，带有大量小颗粒。所以流动性不佳。
EP-A-618001描述了一种用于生产含有活性组合物、特别是维生素A或E、但也包括类胡罗卜素颗粒的方法。根据本方法可以获得大量的活性组合物，但本方法使用烃类溶剂，特别是有6个碳原子的脂族烃如异己烷。所合成的颗粒适用于喂入式烤炉。由于维生素颗粒在喂入时会高度稀释，所以不会检测出大量的烃类溶剂。
反之，该组合物不能用于人类消费，因为颗粒既不能就这样使用，也不能低度稀释后使用。残余溶剂即使含量很低，仍可能有有害影响。此外，根据EP-681001所揭示的方法，在溶剂中至少应使用一种表面活性剂。这就使溶剂的再循环过程更为麻烦，因为首先应除去表面活性剂。
US-5,356,636揭示了一种用于生产含有至少一种脂溶性维生素或类胡罗卜素、明胶和还原糖的固体颗粒的方法，其中明胶含量不超过粉末干物质重量的35重量％。为此将一种有机功能的氨基化合物与明胶一起使用，作为成膜胶体。然后将所制备的所有这些组成部分的水分散体微磨成粉末状，例如通过喷雾，并将颗粒干燥。所合成的微磨物质、特别是喷雾干燥的，是非均质颗粒的形成物，因此如上所述具有低流动性。
本发明提供一种稳定均质固体颗粒，它含有高含量的至少一种类胡罗卜素，它适用于人类消费、特别适用于药物、营养物(neutraceutical)或补充营养。根据本发明，颗粒含有至少5％类胡罗卜素，并且不含溶剂，特别是烃类溶剂。
因此，本发明涉及含有至少5％(重量/重量)类胡罗卜素、还含有明胶和糖、粒度分布为100微米～2000微米的均质固体无溶剂颗粒。
本发明还提供一种用于获得以上所定义的类胡罗卜素颗粒的方法，该类胡罗卜素颗粒中不使用有毒溶剂，和均质颗粒不需微磨步骤就可直接获得。上述方法含有下述步骤(a)制备一种至少有明胶和糖的水溶液，(b)在上述水溶液中加入至少上述类胡罗卜素，(c)将步骤(b)所获得的制备物加入油中以获得一种颗粒的乳化液，(d)冷却上述乳化液以使颗粒凝固，(e)回收和干燥颗粒。
步骤(C)的油优选具有植物来源。
本方法制备出不含有任何溶剂和表面活性剂的球形颗粒，由此使它们适用于人类使用。
此外，这样所获得的球形颗粒是稳定的，并具有非常好的流动性。
类胡罗卜素优选选自于叶黄素、玉米黄质和它们的混合物，上述叶黄素或玉米黄质是处于它们的游离形态(氢氧离子)和/或它们的酯化形态。酯化形态通常是一种脂肪的酯化形态，但本发明围绕的是叶黄素或玉米黄质的其它酯化形态。尤其是上述类胡罗卜素可选自于至少含有酯化叶黄素和酯化玉米黄质的含油树脂、至少含有游离叶黄素和游离玉米黄质的皂化含油树脂、由类胡罗卜素天然源获得的纯化的结晶叶黄素，和由化学制备的叶黄素或玉米黄质。根据已知的由工厂获得结晶叶黄素的方法，所获得的合成叶黄素中玉米黄质含量低，典型地，叶黄素量至少90％(重量/重量)，玉米黄质量多达6％(重量/重量)。
含油树脂可以从叶黄素的任何天然源提取而得例如万寿菊花，还可以从水果如番茄、橙、桃、木瓜、洋李和芒果提取。含油树脂通常提取自由干燥和研磨的万寿菊花冠合成的膳食。依赖于提取和/或皂化方法，含油树脂中的色素名称(叶黄素+玉米黄质)位于10～45％类胡罗卜素。
含油树脂的含量为10-40％(重量/重量)，优选20-30％(重量/重量)。
类胡罗卜素的量可以为10～40％(重量/重量)，优选20～30％(重量/重量)。
颗粒优选含有这样的含油树脂含有至少30％类胡罗卜素酯或纯化的或纯结晶的类胡罗卜素。因此颗粒中色素或等效色素(如果是由含油树脂提供的)的量为5～30％(重量/重量)，优选10～20％(重量/重量)。
本发明的颗粒含有明胶，它在组合物中的量为15～50％(重量/重量)，优选30～45％(重量/重量)。根据本发明可以使用任何明胶。
颗粒还含有糖。它可以选自多元醇、单糖、双糖、葡萄糖浆和麦芽糖糊精。优选的多元醇选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；优选的单糖选自单糖和葡萄糖；优选的双糖选自乳糖、麦芽糖和蔗糖。糖的量最好为10～50％(重量/重量)，优选为颗粒中的20～35％(重量/重量)。当使用葡萄糖浆或麦芽糖糊精时，优选其右旋葡萄糖等效(DE)至少25。优选的糖浆为DE为45～65的葡萄糖浆。
本发明的颗粒还可以含有至少一种从动物或植物源获得的脂肪物质，适宜的是有植物来源。此物质优选来自脂肪酸、脂肪酯、它的衍生物如甘油三酯，和石蜡。脂肪物质优选在室温时为固体和100℃以下为液体的。如果类胡罗卜素是由含油树脂提供的，脂肪物质还优选可与该含油树脂混合的。适宜的脂肪酸含有14～22个碳原子。脂肪酸优选硬脂酸或软脂酸和硬脂酸的混合物。甘油三酯优选预园醇(precirol)。
颗粒中脂肪物质的量最多可达20％(重量/重量)，优选5～15％(重量/重量)。
上述脂肪物质有利于颗粒的稳定性，因为在方法运行温度时上述脂肪酸是液体的，在冷却时它会凝固，并在颗粒的通常储存温度时保持固体。
颗粒还可以含有至少一种抗氧化剂。优选的抗氧化剂选自由迷迭香提取物、葡萄酒多酚提取物、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸软脂酸、维生素E、维生素E的衍生物、维生素C、3-叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、3，5-二-叔-4-羟基甲苯(BHT)、6-乙氧基-1，2-二羟基-2，2，4三甲基喹啉(促长啉)组成的群组。更优选迷迭香提取物。抗氧化剂的量最好多达10％(重量/重量)。
在某些情况下，颗粒中最好含有防结块剂。适用作防结块剂的化合物包括二氧化硅镁硬脂酸或淀粉。防结块剂优选二氧化硅。
防结块剂的量可以为0～2％(重量/重量)，优选0.2～1％(重量/重量)。
颗粒还可以含有有限量的水。水的适宜量为低于10％(重量/重量)。
本发明的颗粒可以通过一种包括乳化液的制备的方法来制得，在下文中所述为“双乳化液法”。此方法的有利之处在于因为它形成了均质的球形颗粒和具有优良的流动性。次方法是本发明的另一个主题。
因此，根据本发明的另一方面是提供了一种如上所述的用于制备类胡罗卜素均质固体颗粒的方法，含有以下步骤(a)第一步，制备一种至少有明胶和糖的水溶液；(b)第二步，在上述步骤(a)的水溶液中加入至少上述的类胡罗卜素；(c)第三步，将步骤(b)所获得的制备物加入油中，以获得颗粒的乳化液；
(d)第四步，冷却上述乳化液以使颗粒凝固；(e)第五步，回收和干燥颗粒。
根据本发明的方法和除了不使用有毒溶剂这一事实之外，不需要表面活性剂。这使得所合成的颗粒典型地可用于人类消费。
步骤(c)的油最好是植物油和选自菜油、玉米油、葵花油、豆油、棕榈油、它们的混合物及其任何酯。适宜的油是菜油的甲酯。
由于不需要表面活性剂，油可以回收，然后直接再循环。
所合成的颗粒可用于制备适用于食物、化妆品、营养物或药物应用的维生素混合物。因此发明还涉及含有如上所定义颗粒的食物、化妆品、营养物或药物组合物。
现在通过参阅下述实施例对本发明进行更详尽的描述一般制备方法用如下优选方法来制备本发明的颗粒组合物步骤(1)在第一个反应器中，在优选温度50～70℃、理想的是60℃时将糖溶解在水中。加入明胶，以2～3米/秒的速度搅拌至少20分钟，同时温度保持在60℃。
步骤(2)在第二个反应器中，当色素是由含油树脂提供时，将它与用作稀释剂的熔融脂肪物质和抗氧化剂混合10分钟以提供油状液体，优选的脂肪物质是可与含油树脂混合的。为此抗氧化剂优选可与油混合的。如果色素是纯的结晶类胡罗卜素，可以添加或不添加脂肪物质；如果不实施这个步骤，则不需要其它的现有制备物。但在本实施例中，最好要加入抗氧化剂。
步骤(3)然后将步骤(2)所获得的油状液体在搅拌下加入步骤(1)制备的水溶液。继续搅拌10分钟，同时温度保持在60℃以获得-水包油乳化液，如果原料是含油树脂；-优良的固体分散体，如果原料是纯的结晶叶黄素。
步骤(4)然后将步骤(3)所获得的乳化液或分散体加入液体植物油中以获得一种(油/水)/油乳化液或水/油乳化液。
步骤(5)然后将混合物温度降至20℃以下，适宜的是15℃(低于明胶的玻璃化转变)以使油相液滴凝固。在回收颗粒之前在油混合物中最好加入明胶交联剂。该交联剂可以是戊二醛溶液。
然后将含有湿颗粒的冷却的混合物过滤或离心。
然后在低温时在流化床中干燥所形成的粒子，那意味着颗粒温度低于60℃。
实施例1用以下表1中所给出的组分根据以上的详述来制备叶黄素酯颗粒
乳糖溶解在温水(60℃)中。将明胶加入乳糖溶液，用高剪切叶轮以2米/秒的速度搅拌。
在约70℃时将含油树脂与熔融的硬脂酸混合，在搅拌之下加到水相中。因此获得第一种水包油型乳化液。
在搅拌(螺旋叶轮以2.8米/秒的圆周速度)之下，将这第一种乳化液倾入1.5升植物油中，在此为菜油。获得第二种菜油中的乳化液(油/水)。
15℃时冷却反应器以使水相液滴凝固。
然后在菜油中加入35克16.7％戊二醛的水溶液。20分钟后过滤颗粒，与二氧化硅混合，在室温时干燥1小时，和在60℃(空气进气温度)时干燥1小时。
所获得的颗粒粒度范围为160～1000微米，其中50％的粒度范围为160～630微米。
因为最初的含油树脂含有39％的叶黄素酯，所以计算得的颗粒中叶黄素和玉米黄质理论量为12.1％的叶黄素和玉米黄质酯。在制备1周后测得的颗粒中叶黄素和玉米黄质的量为11.8％，那相当于97.5％的产率。
在40℃、干燥空气中储存4周后测得的叶黄素和玉米黄质的量为11.3％，相当于96％稳定度。
实施例2用相同的量重复实施例1的步骤，但制备方法步骤(4)中所用的油为菜油的甲酯。由于这种油粘度较低，所以颗粒的粒度分布较小。颗粒的粒度范围为100～1000微米，其中50％的粒子为160～500微米。
稳定度结果与实施例相同。
实施例3用不同批次的含油树脂、不同种类的明胶和完全不同量的其它产品来重复实施例1的步骤。
液滴形成之后。然后将40克16.7％的戊二醛水溶液加入菜油的甲酯中。在20分钟后过滤颗粒，与二氧化硅混合，在室温时干燥1小时，和在60℃(空气进气温度)时干燥1小时。
所获得的颗粒粒度范围为100～1000微米，其中45％的范围为160～630微米。
因为最初的含油树脂含有43％的叶黄素酯，所以计算得的颗粒中叶黄素和玉米黄质理论量为12.7％的叶黄素和玉米黄质酯。在制备1周后测得的颗粒中叶黄素和玉米黄质的量为13％，那相当于100％的产率。
40℃时在干燥空气中储存4周后测得的叶黄素和玉米黄质的量为12.8％，相当于98％稳定度。
实施例4用不同种类的含油树脂和完全不同量的其它产品来重复实施例1的步骤。
最初混合的类胡罗卜素含油树脂是从不同来源提取而得的番茄、万寿菊、棕榈油。特别的是它含有至少60％的β-胡萝卜素和21％的叶黄素和玉米黄质。
液滴形成之后。然后将40克16.7％的戊二醛水溶液加入菜油的甲酯中。在20分钟后过滤颗粒，与二氧化硅混合，在室温时干燥1小时，和在60℃(空气进气温度)时干燥1小时。
所获得的颗粒粒度范围为100～1000微米，其中35％的范围为160～630微米。
因为最初的含油树脂含有60％的β-胡萝卜素和21％的叶黄素，所以计算得的颗粒组合物中的理论量为12.8％的β-胡萝卜素和4.5％的叶黄素。在制备1周后测得的颗粒中叶黄素和玉米黄质的量为12.6％的β-胡萝卜素和4.4％的叶黄素和玉米黄质。
实施例5本实施例涉及纯化的叶黄素。
将含有30％水的葡萄糖浆溶解于温水(60℃)中。在葡萄糖溶液中加入明胶，用高剪切叶轮以2米/秒的速度搅拌。
用超-turrax叶轮(以6000转/分使用)将与抗氧化剂混合的纯化叶黄素晶体分散到水相中。在搅拌之下(螺旋叶轮以2.6米/秒的圆周速度)将该分散体倾入1.5升的菜油的甲酯中。获得水相液滴。
在20℃时通过冷却反应器使水相液滴凝固。
然后将24克25％戊二醛水溶液加入菜油中。在20分钟后过滤颗粒，与二氧化硅混合，在室温时干燥1小时，和在60℃(空气进气温度)时干燥1小时。
所获得的颗粒粒度范围为200～800微米。
颗粒中叶黄素和玉米黄质的理论量为9.6％，制备后测得的颗粒中叶黄素和玉米黄质的量为9.4％，那相当于98％的产率。
40℃时在干燥空气中储存4周后测得的叶黄素和玉米黄质的量为9％，相当于96％稳定度。
还可以通过日晒试验来测定稳定度，该试验由将一薄层颗粒置于紫外光下(1小时的这种光线相当于9，6小时的日光)组成。在2.5、5和24小时之后测量色素(叶黄素和玉米黄质)量。
在以5℃储存9个月之后，色素残余量高达8.6％，相当于最初产率的91％。这些数量非常令人满意。
实施例6本实施例也涉及纯化的叶黄素，但叶黄素和玉米黄质的量为前一个实施例的2倍。
本实施例中所使用的菜油仍为菜油的甲酯。
颗粒中叶黄素和玉米黄质的理论量为19.6％，制备后测得的颗粒中叶黄素和玉米黄质的量为19％，那相当于97％的产率。
40℃时在干燥空气中储存4周后测得的叶黄素和玉米黄质的量为17.8％，相当于94％稳定度。
权利要求
1.一种无溶剂的均质固体颗粒，其中所述颗粒的粒度分布为100微米-2000微米，含有至少5％(重量/重量)的类胡罗卜素、明胶和糖。
2.如权利要求1所述的颗粒，其中，所述类胡罗卜素选自游离形态和/或酯化形态的叶黄素、玉米黄质和它们的混合物。
3.如权利要求2所述的颗粒，其中，所述类胡罗卜素是一种含有至少酯化叶黄素和酯化玉米黄质的含油树脂。
4.如权利要求2所述的颗粒，其中，所述类胡罗卜素是一种含有至少游离叶黄素和游离玉米黄质的皂化含油树脂。
5.如权利要求2所述的颗粒，其中，所述类胡罗卜素是纯化的结晶叶黄素。
6.如权利要求1～5的任一项所述的颗粒，其中，类胡罗卜素的量为5～30％(重量/重量)。
7.如权利要求6所述的颗粒，其中，类胡罗卜素的量为10～20％(重量/重量)。
8.如权利要求1所述的颗粒，其中，明胶的量为15～50％(重量/重量)。
9.如权利要求1所述的颗粒，其中，糖的量为10～50％(重量/重量)。
10.如权利要求1所述的颗粒，它还含有至少一种选自脂肪酸、脂肪酯及其衍生物和石蜡的脂肪物质。
11.如权利要求1所述的颗粒，它还含有至少一种抗氧化剂。
12.如权利要求11所述的颗粒，其中，所述抗氧化剂选自迷迭香提取物、葡萄酒多酚提取物、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸软脂酸、维生素E、维生素E的衍生物、维生素C、3-叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、3，5-二-叔-4-羟基甲苯(BHT)、6-乙氧基-1，2-二羟基-2，2，4三甲基喹啉(促长啉)。
13.如权利要求11或12所述的颗粒，其中，抗氧化剂的量最高达10％(重量/重量)。
14.如权利要求1～13的任一项所述的颗粒，它含有有限量的水，少于10％(重量/重量)。
15.一种用于制备权利要求1～14所述的均质固体颗粒的方法，所述方法包括以下步骤(a)制备一种至少有明胶和糖的水溶液；(b)在上述水溶液中加入至少类胡罗卜素；(c)将步骤(b)所获得的制备物加入油中，以获得颗粒的乳化液；(d)冷却上述乳化液以使颗粒凝固；(e)回收和干燥颗粒。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述步骤(c)的油是一种选自菜油、玉米油、葵花油、豆油、棕榈油及其任何酯的植物油。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述类胡罗卜素选自游离形态和/或酯化形态的叶黄素、玉米黄质和它们的混合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述类胡罗卜素是一种含有至少酯化叶黄素和酯化玉米黄质的含油树脂。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述类胡罗卜素是一种含有至少游离叶黄素和游离玉米黄质的皂化含油树脂。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中，类胡罗卜素由万寿菊花和番茄获得。
21.如权利要求17所述的方法，其中，所述的类胡罗卜素是纯化的结晶叶黄素。
22.如权利要求17所述的方法，其中，加入水溶液中的类胡罗卜素量是使所述颗粒中所述类胡罗卜素的量为5～30％(重量/重量)。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述类胡罗卜素的量在所述颗粒中占10～20％(重量/重量)。
24.如权利要求15所述的方法，其中，在类胡罗卜素加入水溶液之前，所述类胡罗卜素与选自脂肪酸、脂肪酯及其衍生物和石蜡的脂肪物质混合。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述脂肪物质具有植物来源。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中，所述脂肪酸选自硬脂酸和硬脂酸与软脂酸的混合物。
27.如权利要求15所述的方法，其中，水溶液中明胶的量是使所述颗粒中的明胶量为15～50％(重量/重量)。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述颗粒中明胶量为30～45％(重量/重量)。
29.如权利要求15所述的方法，其中，糖选自多元醇、单糖、双糖、葡萄糖浆和麦芽糖糊精。
30.如权利要求29所述的方法，其中，多元醇选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；单糖选自果糖和葡萄糖；双糖选自乳糖、麦芽糖和蔗糖。
31.如权利要求15所述的方法，其中，水溶液中糖的量是使颗粒中糖的量为10～50％(重量/重量)。
32.如权利要求15所述的方法，其中，水溶液是在50～70℃温度下制备的。
33.如权利要求17所述的方法，其中，在类胡罗卜素加入水溶液之前，所述类胡罗卜素与至少一种抗氧化剂混合。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述抗氧化剂可与油相混合，并选自迷迭香提取物、葡萄酒多酚提取物、抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸软脂酸、维生素E、维生素E的衍生物、维生素C、3-叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、3，5-二-叔-4-羟基甲苯(BHT)、6-乙氧基-1，2-二羟基-2，2，4三甲基喹啉(促长啉)。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述抗氧化剂的量是使所述颗粒中它的量最高达10％(重量/重量)。
36.如权利要求15所述的方法，其中，在步骤(d)，乳化液在低于明胶玻璃化转变温度的温度下冷却。
37.如权利要求15所述的方法，它还包含一个步骤在步骤(e)之前加入明胶交联剂。
38.如权利要求1～14的任一项中所述的含有颗粒的nutraceutical组合物。
全文摘要
本发明涉及一种均质固体颗粒，它含有至少5％(重量/重量)类胡罗卜素、明胶和糖，它们的粒度分布为100微米～2000微米。本发明涉及制备该颗粒的方法，包括下述步骤(a)制备一种至少有明胶和糖的水溶液，(b)在上述水溶液中加入至少上述类胡罗卜素，(c)将步骤(b)所获得的制备物加入油中以获得一种颗粒的乳化液，(d)冷却上述乳化液以使颗粒凝固，(e)回收和干燥颗粒。
文档编号A61K9/16GK1735354SQ200380107382
公开日2006年2月15日 申请日期2003年12月8日 优先权日2002年12月26日
发明者V·齐亚瓦扎, J·-M·多拉特, S·法瓦尔 申请人:安迪苏法国联合股份有限公司