专利名称：盐酸丁氨苯丙酮固体剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及含盐酸丁氨苯丙酮和葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物的固体剂型。
背景技术：
盐酸丁氨苯丙酮是著名的抗抑郁药，和有助于停止吸烟的非-烟碱。GlaxoSmithKline在美国以WELLBUTRIN(盐酸丁氨苯丙酮即释片剂)，WELLBUTRINSR和ZYBANSR(盐酸丁氨苯丙酮缓释片剂)销售这种药物。
盐酸丁氨苯丙酮本身是水溶性的，是高吸湿和易于分解的结晶固体。由于药物的不稳定性，该领域的研究人员一直尝试许多不同的方法，来提高该药物在制剂中的储存稳定性。先有技术的专利描述了使用稳定剂来改善药物的储存。例如，揭示的稳定剂包括有机酸，羧酸，二羧酸，无机酸，氨基酸的酸性盐，焦亚硫酸钠，和硫酸氢钠。这些现有先有技术的专利具体描述了使用盐酸L-半胱氨酸，盐酸甘氨酸，苹果酸，偏亚硫酸盐钠，柠檬酸，酒石酸，二盐酸L-胱氨酸盐，草酸，琥珀酸，富马酸，邻苯二甲酸，盐酸，磷酸，硝酸和硫酸作为稳定剂。
发明概述在总的方面，提供一种固体剂型，包括盐酸丁氨苯丙酮和稳定剂。稳定剂是葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟酸衍生物。
固体剂型的实施方式可包括一种或多种下面特征。例如，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。
稳定剂可以是葡糖酸δ内酯。稳定剂可以是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物。
葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物可以是葡糖酸。葡糖酸δ内酯或相应开链羟基衍生物的浓度约为盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％，可以是盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。
盐酸丁氨苯丙酮的量可以是固体剂型的约25-500mg w/w。固体剂型可以是片剂，胶囊，以及有或没有立即释放分布(profile)，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒。固体剂型可以是片剂，片剂可以是缓释片剂。固体剂型可以是胶囊，胶囊可以是缓释胶囊。
固体剂型还包含一种或多种的药学上可接受的赋形剂，包括控速聚合物，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，和着色剂。释放控速聚合物可以是下列的一种或多种纤维素衍生物，丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯和聚维酮的混合物，聚环氧乙烷，淀粉和其衍生物，树胶，藻酸盐，糖类基聚合物(carbohydrate basedpolymer)，和多糖。纤维素衍生物可以是乙基纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素钠中一种或多种，特别是羟丙基纤维素。
稀释剂可以是微晶纤维素，润滑剂可以是硬脂酸。
在另一总的方面，提供了制备盐酸丁氨苯丙酮固体剂型的方法。该方法包括混合盐酸丁氨苯丙酮和稳定剂，形成混合物，将该混合物成形为固体剂型。该稳定剂可以是葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物。
该方法的实施方式可包括一种或多种下面特征。例如，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。
稳定剂可以是葡糖酸δ内酯。稳定剂可以是葡糖酸δ内酯相应开链羟酸衍生物。葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物可以是葡糖酸。葡糖酸δ内酯或其相应开链羟基衍生物的浓度约为盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％，可以是盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。盐酸丁氨苯丙酮的量可以是固体剂型的约25-500mg w/w。
在工艺中，混合物或形成固体剂型可包括形成片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒。固体剂型可以是片剂，而片剂可以有缓释分布。固体剂型可以是胶囊，胶囊可以有缓释分布。
混合可以是湿法制粒，干法制粒和直接压制中的一种或多种。固体剂型还可以包括一种或多种的药学上可接受的赋形剂，选自控速聚合物，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，和着色剂。释放控速聚合物可包括下列的一种或多种纤维素衍生物，丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯和聚维酮的混合物，聚环氧乙烷，淀粉和其衍生物，树胶，藻酸盐，糖类基聚合物，和多糖。纤维素衍生物可以是乙基纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素钠中一种或多种，特别是纤维素衍生物可以是羟丙基纤维素。
稀释剂可以是微晶纤维素，润滑剂可以是硬脂酸。
在另一总的方面，提供一种治疗人抑郁和烟碱成瘾的方法。该方法包括给需要的人口服包含盐酸丁氨苯丙酮和稳定剂的固体剂型。该稳定剂是葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物。
该方法的实施方式可包括一种或多种下面的特征或上面所述的那些特征。例如，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。稳定剂可以是葡糖酸δ内酯。稳定剂可以是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物。葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物可以是葡糖酸。葡糖酸δ内酯或相应开链羟基衍生物的浓度约为盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％，特别是，可以是盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。盐酸丁氨苯丙酮的量可以是固体剂型的约25-500mg w/w。
固体剂型可以是片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒的一种或多种。
在下面说明书中列出本发明的一种或多种实施方式的细节。从说明书和权利要求书，本发明的其他特征，目的和优点将是显而易见的。
本发明详述现在，我们发现用葡糖酸δ内酯或相应开链羟酸衍生物可制备稳定盐酸丁氨苯丙酮固体剂型。葡糖酸δ内酯可以这样或以相应开链羟酸衍生物形式加入到剂型中。葡糖酸δ内酯是结晶化合物，在与湿气接触时水解为相应开链羟酸衍生物。葡糖酸δ内酯的结构如下 这里所用术语“盐酸丁氨苯丙酮”指m-氯-α(叔丁基氨基)苯丙酮的盐酸盐。盐酸丁氨苯丙酮的量可以在固体剂型的约25-500mg w/w之间变化，尽管较低量是在术语的范围内，可是这种量是有疗效的。
上述葡糖酸δ内酯可以照这样或以相应开链羟酸衍生物，即葡糖酸加入。在一些情况下，优选加入葡糖酸δ内酯，因为其易处理，甜味和高水溶性。这些稳定剂容易用于通过例如湿法制粒法或干法制粒法制备的组合物中。
这些盐酸丁氨苯丙酮稳定剂可以一种浓度使用，例如，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，在盐酸丁氨苯丙酮固体剂型中能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力的浓度。当然，这些浓度可根据各种标准、规范以及审查或批准药物的国家或代理机构调整的要求上下调节。例如，葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物的量可以在盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％之间变化，特别是盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％之间。
药学上可接受的赋形剂可选自与盐酸丁氨苯丙酮相容的控速聚合物(根据选择配制的是即释组合物还是缓释组合物)，包衣聚合物，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂和着色剂中的一种或多种。
控速聚合物可以是一种释放速率控制聚合物，并可选自能控制活性成分释放速率的任何药学上可接受的赋形剂。特别是，这样的释放控速聚合物可选自下列的一种或多种纤维素衍生物，丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯/聚维酮化合物，聚环氧乙烷，淀粉和其衍生物，树胶，藻酸盐，糖类基聚合物，多糖，或它们的组合。
纤维素衍生物选自下列的一种或多种乙基纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和不同取代度和分子量的羧甲基纤维素钠。这些释放控速聚合物可以单独使用或组合使用。相应于不同粘度的各种取代度和/或不同分子量可用作合适的纤维素基速率控制体系。
控速聚合物可以固体剂型的约5-60％w/w的浓度使用，取决于使用的聚合物。优选使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，聚乙酸乙烯酯/聚维酮化合物，或羧乙烯基聚合物，如Carbopol。水解时，这些聚合物溶胀形成一胶状的屏障，药物可扩散出去通过该屏障，或通过腐蚀该屏障而释放，或通过腐蚀和扩散的组合。
稀释剂可选自能使组合物增大并改善可压性的任何药学上可接受的赋形剂。例如，优选的稀释剂包括下列的一种或多种淀粉或其衍生物，微晶纤维素，乳糖，葡萄糖，甘露醇，藻酸盐，碱土金属盐，磷酸二钙，单硬脂酸甘油酯，聚乙酸乙烯酯/聚维酮混合物或聚乙二醇。
粘合剂可选自具有作为粘合剂的粘合性能的任何药学上可接受的赋形剂。例如，优选的赋形剂包括下列的一种或多种淀粉，明胶，高分散的二氧化硅，甘露醇，乳糖，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，以及天然和合成明胶。
崩解剂可选自，例如，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种很多种，或它们的组合。还可以分开或组合使用其他合适的崩解剂。
润滑剂可选自，例如，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，其他碱土金属硬脂酸盐如钙和锌，月桂基硫酸钠，氢化植物油，苯甲酸钠，硬脂基富马酸钠，单硬脂酸甘油酯和PEG 4000中的一种或多种。还可以分开和组合使用其他合适的润滑剂。
助流剂可选自，例如，胶体二氧化硅和滑石，尽管可以使用其他的合适助流剂。
包括盐酸丁氨苯丙酮，稳定剂和其他赋形剂的固体剂型包括片剂，囊片，胶囊和颗粒。这些剂型可以有立即释放，缓和的释放和/或延长释放分布。
盐酸丁氨苯丙酮的稳定剂型可通过本领域技术人员已知的任何方法方便地制备。对片剂，选择的方法可以是湿法制粒，干法制粒或直接压制。这些方法包括密切混合稳定剂与盐酸丁氨苯丙酮以及药学上可接受的赋形剂并将产品成形为固体剂型的基本步骤。或者，稳定剂(其全部量或部分量)也可以在湿法制粒期间加入到粒化液中。
测试盐酸丁氨苯丙酮组合物在40℃和75％相对湿度下储存4-12周后的稳定性。盐酸丁氨苯丙酮组合物在这些条件下储存，仍能保持组合物中至少80％的盐酸丁氨苯丙酮。在许多情况下，制剂保留组合物中大于85％的盐酸丁氨苯丙酮。
由下面实施例进一步说明本发明，但是，这些实施例不构成对本发明的限制。
实施例1和2盐酸丁氨苯丙酮150mg制剂(低葡糖酸δ内酯制剂)
上述盐酸丁氨苯丙酮制剂可采用下面方法制备
1.盐酸丁氨苯丙酮，羟丙基纤维素，微晶纤维素，聚乙酸乙烯酯/聚维酮混合物(实施例2中)在一掺合机中混合。
2.步骤1的混合物用葡糖酸δ内酯的水溶液制粒，形成颗粒。
3.颗粒干燥并筛分。
4.干燥并筛分的颗粒用硬脂酸润滑，然后压制成片剂。
实施例3盐酸丁氨苯丙酮150mg制剂(高葡糖酸δ内酯制剂)
方法1.盐酸丁氨苯丙酮，羟丙基纤维素，葡糖酸δ内酯的第一部分和微晶纤维素在掺合机中混合。
2.用剩余量的葡糖酸δ内酯的水溶液将步骤1的混合物制粒。
3.步骤2的湿浆状体在流化床干燥机中干燥，颗粒筛分。
4.干燥并筛分的颗粒用硬脂酸润滑，然后压制成片剂。
上面制剂在40℃和75％相对湿度下储存三个月获得产品的稳定性数据。使用HPLC测定效能。这一产品的稳定性数据列于表1。
表1根据实施例1-3的组合物制备的盐酸丁氨苯丙酮片剂与市售盐酸丁氨苯丙酮片剂(WELLBUTRIN SR)的稳定性比较。
RH＝相对湿度*％加入量上面数据表明，葡糖酸δ内酯有效稳定在各种配制条件的盐酸丁氨苯丙酮片剂。特别是，数据表明增加葡糖酸δ内酯的量提高了稳定性(实施例3)。
尽管描述了本发明的一些具体形式，但是，在不偏离本发明精神和范围下可以对本发明进行各种修改和组合是显而易见的。而且，预期在此所述本发明任选特征的任何单一特征或任何组合可具体地不包括在要求的本发明中，因此描述为负面限制。因此，附加的权利要求书外，不限制本发明。
权利要求
1.一种固体剂型，包含盐酸丁氨苯丙酮；和稳定剂，其特征在于稳定剂包含葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟酸衍生物。
2.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。
3.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯。
4.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物。
5.如权利要求4所述的固体剂型，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物是葡糖酸。
6.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度占盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％。
7.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度占盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。
8.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，盐酸丁氨苯丙酮的量占固体剂型的约25-500mg w/w。
9.如权利要求1所述的固体剂型，其特征在于，固体剂型包括片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒的一种或多种。
10.如权利要求9所述的固体剂型，其特征在于，固体剂型是片剂。
11.如权利要求10所述的固体剂型，其特征在于，片剂是缓释片剂。
12.如权利要求9所述的固体剂型，其特征在于，固体剂型是胶囊。
13.如权利要求12所述的固体剂型，其特征在于，胶囊是缓释胶囊。
14.如权利要求1所述的固体剂型，还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自下列的一种或多种速率控制的聚合物，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，和着色剂。
15.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述控速聚合物包括下列的一种或多种纤维素衍生物，丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯和聚维酮的混合物，聚环氧乙烷，淀粉和其衍生物，树胶，藻酸盐，糖类基聚合物，和多糖。
16.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述纤维素衍生物包括下列的一种或多种乙基纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素钠。
17.如权利要求16所述的固体剂型，其特征在于，所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
18.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述稀释剂是微晶纤维素。
19.如权利要求14所述的固体剂型，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸。
20.一种制备盐酸丁氨苯丙酮的固体剂型的方法，该方法包括混合盐酸丁氨苯丙酮和稳定剂，形成混合物，所述稳定剂包含葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物；和将该混合物成形为固体剂型。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述固体剂型在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物是葡糖酸。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度为盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度为盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，盐酸丁氨苯丙酮的量占固体剂型的约25-500mg w/w。
28.如权利要求20所述的方法，其特征在于，将混合物成形为固体剂型包括形成片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，固体剂型是片剂。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，片剂是缓释片剂。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，固体剂型是胶囊。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，胶囊是缓释胶囊。
33.如权利要求20所述的方法，其特征在于，混合包括湿法制粒。
34.如权利要求20所述的方法，其特征在于，混合包括干法制粒。
35.如权利要求20所述的方法，其特征在于，混合包括直接压制。
36.如权利要求20所述的方法，所述固体剂型还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自下列的一种或多种控速聚合物，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，和着色剂。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述控速聚合物包括下列的一种或多种纤维素衍生物，丙烯酸酯，聚乙酸乙烯酯和聚维酮的混合物，聚环氧乙烷，淀粉和其衍生物，树胶，藻酸盐，糖类基聚合物，和多糖。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述纤维素衍生物包括下列的一种或多种乙基纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和羧甲基纤维素钠。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
40.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述稀释剂是微晶纤维素。
41.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸。
42.一种治疗人的抑郁和和烟碱成瘾的方法，该方法包括给需要的人口服包含盐酸丁氨苯丙酮和稳定剂的固体剂型，其特征在于稳定剂是葡糖酸δ内酯或其相应开链羟酸衍生物。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，盐酸丁氨苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。
44.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯。
45.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述稳定剂是葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述葡糖酸δ内酯的相应开链羟酸衍生物是葡糖酸。
47.如权利要求42所述的固体剂型，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度为盐酸丁氨苯丙酮的约5-100重量％。
48.如权利要求42所述的方法，其特征在于，葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟基衍生物的浓度为盐酸丁氨苯丙酮的约5-50重量％。
49.如权利要求42所述的方法，其特征在于，盐酸丁氨苯丙酮的量占固体剂型的约25-500mg w/w。
50.如权利要求42所述的方法，其特征在于，固体剂型包括片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及包含盐酸丁氨苯丙酮和葡糖酸δ内酯或其相应的开链羟酸衍生物的固体剂型。盐酸丁氯苯丙酮在40℃和75相对湿度下储存三个月后，能保持至少80％的盐酸丁氨苯丙酮效力。该固体剂型可以是下列形式片剂，胶囊，或有或没有立即释放分布，缓和的释放分布，或延长的释放分布的颗粒。
文档编号A61P25/00GK1728985SQ200380107075
公开日2006年2月1日 申请日期2003年11月17日 优先权日2002年11月15日
发明者M·查拉, R·S·拉古凡石, A·兰帕尔 申请人:兰贝克赛实验室有限公司