专利名称：：用于治疗异常细胞生长的4－苯胺基喹唑啉衍生物的制作方法
背景技术：
：本发明涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长，诸如癌症的新双环衍生物。本发明还涉及使用这类化合物治疗哺乳动物，尤其人异常细胞生长的方法，并涉及含有这类化合物的药物组合物。已知细胞可通过其部分DNA转化成癌基因(即在活化时导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变成癌性。许多癌基因编码能够导致细胞转化的异常酪氨酸激酶的蛋白质。另一方面，正常原致癌酪氨酸激酶的超表达也可以导致增生性疾病，有时产生恶性表型。受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并具有诸如表皮生长因子这类生长因子的胞外结合结构域、跨膜结构域和起使蛋白质上的特异性酪氨酸残基磷酸化且由此影响细胞增生的激酶作用的胞内部分的酶。受体酪氨酸激酶的实例包括c-erbB-2(HER2)、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知这类激酶通常在常见人癌症中得到异常表达，所述癌症诸如乳腺癌；胃肠癌，诸如结肠癌、直肠癌或胃癌；白血病；和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌。众所周知ERBB2(蛋白质酪氨酸激酶erbB2前体(也称作c-erbB-2蛋白前体或与激酶相关的转化蛋白erbB2)为编码上皮生长因子受体(EGFR)族的膜结合受体酪氨酸激酶的原癌基因。它在几种类型的癌症，诸如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌(pancreus)和结肠直肠癌中超表达。ErbB2在肿瘤细胞增生、肿瘤侵入和肿瘤转移和药物抗性中具有潜在的作用。因此，认为受体酪氨酸激酶抑制剂用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，癌基因抑活药，一种酪氨酸激酶抑制剂制选择性减弱植入表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的人乳腺癌的无胸腺裸鼠的生长，但对不表达EGF受体的另一种癌的生长没有作用。因此，本发明的化合物属于某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，用于治疗哺乳动物异常细胞生长，特别是癌症。除受体酪氨酸激酶外，本发明的化合物还表现出对各种其它非-受体酪氨酸激酶(例如Ick、src、abl)或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如依赖于细胞周期蛋白的激酶)的抑制活性。还证实诸如苯乙烯衍生物类各种其它化合物具有酪氨酸激酶抑制活性。近来五篇欧洲专利公开文献涉及某些具有由酪氨酸激酶抑制活性导致的抗癌特性的双环衍生物，特别是喹唑啉衍生物，所述的公开文献即EP0566226A1(1993年10月20日公开)、EP0602851A1(1994年6月22日公开)、EP0635507A1(1995年1月25日公开)、EP0635498A1(1995年1月25日公开)和EP0520722A1(1992年12月30日公开)。此外，国际专利申请″WO92/20642(1992年11月26日公开)涉及作为用于抑制异常细胞增生的酪氨酸激酶抑制剂的某些双-一和二环芳基和杂芳基化合物。国际专利申请WO96/16960(1996年6月6日公开)、WO96/09294(1996年3月6日公开)、WO97/30034(1997年8月21日公开)、WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)和WO98/02438(1998年1月22日公开)还涉及作为用于相同目的的酪氨酸激酶抑制的取代的双环杂芳族衍生物。涉及抗癌化合物的其它专利申请为国际专利申请WO00/44728(2000年8月3日公开)、EP1029853A1(2000年8月23日公开)和WO01/98277(2001年12月12日公开)，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。发明概述本发明涉及通式1的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物其中R1选自H和C1-C6烷基组成的组；R2选自H、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6羟基烷基组成的组；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和C(O)OR4，其中R4选自H和C1-C6烷基组成的组；R5选自-C(O)OH和-(CR6R7)m-NR1R8组成的组，其中m为0-3的整数；R6和R7各自独立地选自H和C1-C6烷基组成的组且其中R8选自C1-C6烷基和-C(O)-(CR6R7)m-O(C1-C6烷基)组成的组；且其中通式1的化合物进一步任选被羟基或O-葡糖醛酸取代基取代。本发明还涉及制备通式1化合物的方法，通过微生物的生物转化来进行，所述的微生物生物转化包括使微生物培养物在适合于所述微生物的营养培养基中接触E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺或其盐，并分离该化合物。本发明还涉及制备通式1化合物的方法，包括在体内制备该化合物的步骤。本发明还涉及制备通式1化合物的方法，包括通过合成方法制备该化合物的步骤。本发明还涉及制备E-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺的方法，包括使微生物小白链霉菌的培养物在适合于所述微生物的营养培养基中与E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的甲磺酸盐接触并分离E-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺。本发明还涉及制备E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺的方法，包括使微生物龟裂链霉菌的培养物在适合于所述微生物的营养培养基中与E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的甲磺酸盐接触并分离E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺。本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长(诸如癌症)的方法，包括对所述的哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物。本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括对所述的哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物与抗癌药，所述的抗癌药选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、放疗、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素和抗雄激素药组成的组。本发明进一步涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，包括治疗异常细胞生长有效量的通式1的化合物和药物上可接受的载体。本发明进一步涉及测定患者是否已被给药了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的方法，该方法包括测定获自患者的血浆、尿、胆汁或粪便样品是否显示存在权利要求1的化合物的步骤。本发明还涉及用于治疗异常细胞生长的试剂盒，包括a)含有通式1的化合物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物；和b)描述使用该药物组合物治疗异常细胞生长的方法的说明书。发明详述本发明涉及通式1的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物其中R1选自H和C1-C6烷基组成的组；R2选自H、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6羟基烷基组成的组；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和C(O)OR4，其中R4选自H和C1-C6烷基组成的组；R5选自-C(O)OH和-(CR6R7)m-NR1R8组成的组，其中m为0-3的整数；R6和R7各自独立地选自H和C1-C6烷基组成的组，且其中R8选自C1-C6烷基和-C(O)-(CR6R7)m-O(C1-C6烷基)组成的组；且其中通式1的化合物进一步任选被羟基或O-葡糖醛酸取代基取代。在一个优选的实施方案中，通式1的化合物基本上是纯的。例如，可以通过如下具体描述的体内化学合成或生物转化获得基本上纯形式的通式1的化合物。在通式1化合物的一个具体的实施方案中，R1为H，R2为羟甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在另一个具体的实施方案中，R1为H，R2为甲基，R3为羟甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在另一个具体的实施方案中，R1为H，R2为甲基，R3为甲基，且R5为-C(O)OH。在另一个具体的实施方案中，R1为H，R2为甲基，R3为-COOH，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在另一个具体的实施方案中，其中，通式1的化合物进一步含有羟基取代基，R1为H，R2为甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在一个实施方案中，羟基部分为如下所示分子的方括号部分内的取代基在另一个具体的实施方案中，其中通式1的化合物进一步含有羟基取代基，R1为H，R2为甲基，R3为羟甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在一个实施方案中，羟基部分为如下所示分子的方括号部分内的取代基在另一个具体的实施方案中，R1为H，R2为羟甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。在另一个具体的实施方案中，通式1的化合物进一步含有-O-葡糖醛酸取代基。在一个实施方案中，-O-葡糖醛酸取代基位于喹唑啉环上；在一个实施方案中，它位于苯基氨基的″苯基″部分上；在一个实施方案中，它位于吡啶环上；且在一个实施方案中，它位于与喹唑啉环苯基连接的无环链上。本发明具体优选的化合物包括那些选自下列化合物组成的组的化合物N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酸；5-(4-{6-[3-(2-甲氧基-乙酰氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基氨基]-2-甲基-苯氧基}-吡啶-2-甲酸；2-羟基-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；和上述化合物的药物上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂合物。通式1的化合物可以以顺式(Z)或反式(E)几何异构体形式存在。在本发明的一个优选实施方案中，通式1的化合物为E式几何异构体。本发明的化合物可以用作体外或体内代谢研究的分析标准物或用作新化学个体的化学合成或生物合成的中间体。可以将代谢物以固体或溶液形式分离。还可以将本发明化合物用于鉴定已给药了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺或其药物上可接受的盐或前体药物或前体药物的盐的患者。为了鉴定已给药了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺或其药物上可接受的盐或前体药物或前体药物的盐的患者，从患者中取血清、尿、粪便或胆汁样品并分析样品中存在的一种或多种本发明的化合物。分析本发明化合物的一种方法是使用色谱法和质谱法。其它分析方法是本领域技术人员众所周知的。血清、尿、粪便或胆汁样品中存在一种或多种本发明的化合物表明患者已被给药了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺或其药物上可接受的盐或前体药物或前体药物的盐。在本发明的治疗方法中，可以诸如以片剂形式对患者直接给药本发明的化合物或可以给药通过经代谢在患者体内产生的化合物。此外，如果需要，可以改变通过代谢产生本发明化合物的化合物的给药途径和剂量，以获得所需的体内浓度和本发明化合物的产率。本发明还涉及通过微生物生物转化制备通式1化合物的方法，包括使微生物培养物在适合于所述微生物的营养培养基中接触E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺或其盐并分离该化合物的步骤。在一个实施方案中，所述的微生物为放线菌，且在一个实施方案中，所述的微生物为真菌。本发明还涉及制备E-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺的方法，该方法包括使微生物小白链霉菌的培养物在适合于所述微生物的营养培养基中与E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的甲磺酸盐接触并分E-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺。在一个优选的实施方案中，适合于小白链霉菌(streptomycesalbulus)的营养培养基为IOWA培养基。本发明还涉及制备E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺的方法，包括使微生物龟裂链霉菌的培养物在适合于所述微生物的营养培养基中接触E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的甲磺酸盐并分离E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺。在一个优选的实施方案中，适合于龟裂链霉菌(streptomycesrimosus)的营养培养基为IOWA培养基。本发明还涉及制备通式1化合物的方法，包括在体内制备该化合物的步骤(即该化合物在体内产生)。本发明还涉及制备通式1化合物的方法，包括通过合成方法制备该化合物的步骤。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的方法，包括对所述的哺乳动物给药如上所述的治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。在该方法的一个实施方案中，所述的异常细胞生长为癌症，包括、但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤(lymphom)、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症中的一种或多种的组合。在所述方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括对所述的哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物与抗癌药，所述的抗癌药选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素和抗雄激素药组成的组。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的药物组合物，包括如上所述的治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物和药物上可接受的载体。在所述组合物的一个实施方案中，所述的异常细胞生长为癌症，包括、但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌症、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤(lymphom)、脊椎瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症中的一种或多种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方案中，所述的异常细胞生长为良性增生疾病，包括、但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄(restinosis)。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人异常细胞生长的药物组合物，包括如上所述的治疗异常细胞生长有效量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物与药物上可接受的载体和抗癌药，所述的抗癌药选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素和抗雄激素药组成的组。本发明还涉及治疗哺乳动物、包括人与血管生成相关的疾病的方法，包括对所述的哺乳动物给药如上所述的治疗所述疾病有效量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物。所述疾病包括癌性肿瘤，诸如黑素瘤；眼病，诸如与年龄相关的黄斑变性、眼假组织胞浆菌病综合征和因增生型糖尿病性视网膜病导致的视网膜新血管形成；类风湿性关节炎；骨丢失病，诸如，骨质疏松症、佩吉特病、恶性肿瘤体液高钙血征、因肿瘤转移至骨导致的高钙血征和糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄；和某些微生物感染，包括那些与微生物病原体相关的感染，所述的微生物病原体选自腺病毒、汉坦病毒属、布氏螺旋疏体、耶尔森氏菌属种类、百日咳博德特氏菌和A族链球菌。本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法(并涉及用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物)，包括一定用量的通式1化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物和一定用量的一种或多种选自抗血管形成剂、信号转导抑制剂和抗增生药的药物，它们的用量的组合可有效治疗所述的异常细胞生长。诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂的抗血管形成剂可以与本文所述的方法和药物组合物中的通式1化合物联用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在下列文献中WO96/33172(1996年10月24日公开)；WO96/27583(1996年3月7日公开)；欧洲专利申请EP97304971.1号(1997年7月8日提交)；欧洲专利申请EP99308617.2号(1999年10月29日提交)；WO98/07697(1998年1月26日公开)；WO98/03516(1998年1月29日公开)；WO98/34918(1998年8月13日公开)；WO98/34915(1998年8月13日公开)；WO98/33768(1998年8月6日公开)；WO98/30566(1998年7月16日公开)；欧洲专利公开EP606,046(1994年7月13日公开)；欧洲专利公开EP931,788(1999年7月28日公开)；WO90/05719(1990年5月31日公开)；WO99/52910(1999年10月21日公开)；WO99/52889(1999年10月21日公开)；WO99/29667(1999年6月17日公开)；PCT国际申请PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提交)；欧洲专利申请EP99302232.1号(1999年3月25日提交)；英国专利申请GB9912961.1号(1999年6月3日提交)；美国临时申请US60/148,464(1999年8月12日提交)；美国专利US5,863,949(1999年1月26日授权)；美国专利US5,861,510(1999年1月19日授权)；和欧洲专利公开EP780,386号(1997年6月25日公开)，将所有这些公开文献的全部内容引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为那些几乎没有或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选相当于其它基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些抑制剂。与本发明化合物联用的MMP抑制剂的某些具体实例为AG-3340、RO32-3555、RS13-0830和下列所述的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；和所述化合物的药物上可接受的盐、溶剂合物和前体药物。通式1化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物还可以与下列抑制剂联用信号转导抑制剂，诸如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，诸如EGFR抗体、EGF抗体和属于EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，诸如结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech，Inc.ofSouthSanFranciscoCalifornia，USA)。EGFR抑制剂描述在例如WO95/19970(1995年7月27日公开)、WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利US5,747,498(1999年5月5日授权)中。EGFR抑制剂包括、但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR22Mab(NewYork的ImCloneSystemsIncorporated，NewYork，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale，NewJersey，USA)和OLX-103(Merck&Co.ofWhitehouseStation，NewJersey，USA)、VRCTC-310(VentechResearch)和EGF融合毒素(SeragenInc.ofHopkinton，Massachusettes)。VEGF抑制剂、例如SU-5416和SU-6668(SugenInc.ofSouthSanFrancisco，Calfiornia，USA)也可以与通式1的化合物联用。VEGF抑制剂描述在例如下列文献中WO99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613(1995年8月17日公开)、WO99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利US5,834,504(1998年11月10日授权)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利US5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利US5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利US5,792,783(1998年8月11日授权)、WO99/10349(1999年3月4日公开)、WO97/32856(1997年9月12日公开)、WO97/22596(1997年6月26日公开)、WO98/54093(1998年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO99/16755(1999年4月8日公开)和WO98/02437(1998年1月22日公开)，将所有这些文献的全部内容引入本文作为参考。某些具体的VEGF抑制剂的其它实例为IM862(CytranInc.ofKirkland，Washington，USA)、抗-VEGF单克隆抗体(Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco，California)和angiozyme、即合成核酶(来自Ribozyme(Boulder，Colorado))和Chiron(Emeryville，California)。可以将ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974(GlaxoWelcomepic)和单克隆抗体AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)可与通式1的化合物联合给药。这类erbB2抑制剂包括描述在下列文献中的那些抑制剂WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO99/35146(1999年7月15日公开)、WO99/35132(1999年7月15日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760(1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利US5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利US5,877,305(1999年3月2日授权)，将这些文献各自的全部内容引入本文作为参考。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美国临时申请US60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请US60/117,346中，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。可以与本发明化合物联用的其它抗增生药包括法尼基蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括下列美国专利申请中公开和要求保护的化合物US09/221946(1998年12月28日提交)；US09/454058(1999年12月2日提交)；US09/501163(2000年2月9日提交)；US09/539930(2000年3月31日提交)；US09/202796(1997年5月22日提交)；US09/384339(1999年8月26日提交)；和US09/383755(1999年8月26日提交)；和下列美国临时专利申请中公开和要求保护的化合物US60/168207(1999年11月30日提交)；US60/170119(1999年12月10日提交)；US60/177718(2000年1月21日提交)；US60/168217(1999年11月30日提交)；和US60/200834(2000年5月1日提交)。将上述专利申请和临时专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。通式1的化合物还可以与其它用于治疗异常细胞生长或癌症的活性剂联用，包括、但不限于能够促进抗肿瘤免疫反应的活性剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体；和其它能够阻断CTLA4的活性剂；和抗增生药，诸如其它法尼基蛋白转移抑制剂，例如描述在上文″
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″部分中引述的参考文献中描述的法尼基蛋白转移酶抑制剂。可以用于本发明的具体CTLA4抗体包括描述在美国临时申请US60/113,647(1998年12月23日提交)中的那些抗体，将该文献的全部内容引入本文作为参考。除非另有说明，这里使用的“异常细胞生长”指的是与正常调节机制无关的细胞生长(例如接触抑制丧失)。它包括下列情况的异常生长(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或超表达受体酪氨酸激酶增生的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)发生异常酪氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶活化增生的任意肿瘤；(5)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化增生的任意肿瘤；和(6)发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。除非另有说明，本文所用的术语″治疗″指的是逆转、缓解、抑制这类术语所针对的疾病或疾患或所述疾病或疾患的一种或多种症状的发展或预防。除非另有说明，本文所用的术语″治疗″指的是如上述″治疗″的治疗作用。除非另有说明，本文所用的术语″卤素″包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团为氟和氯。除非另有说明，本文所用的术语″烷基″包括带有直链、环状部分(包括单-或多-环部分)或支链部分的一价烃基。可以理解所述的烷基包括必须含至少三个碳原子的环状部分。除非另有说明，本文所用的术语环烷基包括含有环(包括单环或多环)部分的饱和一价烃基。除非另有说明，本文所用的术语″链烯基″包括如上所定义的含有至少一个碳-碳双键的烷基。除非另有说明，本文所用的术语″炔基″包括如上所定义的含有至少一个碳-碳三键的烷基。除非另有说明，本文所用的术语″芳基″包括通过从芳香烃中除去一个氢衍生的有机基团，诸如苯基或萘基。除非另有说明，本文所用的术语″烷氧基″包括-O-烷基，其中烷基如上所定义。术语″Me″指的是甲基，″Et″指的是乙基，且″Ac″指的是乙酰基。除非另有说明，本文所用的术语″药物上可接受的盐″包括可以存在于本发明化合物中的酸基或碱基团的盐。实际上为碱性的本发明化合物能够与各种无机酸和有机酸成许多种盐。可以用来制备这些碱性化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐，即形成含有药物可接受阴离子的盐的酸，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，硝酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸酯、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸酯、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸酯、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸酯、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。本发明包括碱性部分-诸如氨基-的化合物除可以与上述酸外，还可以与各种氨基酸形成药物可接受的盐。本文使用短语″基本纯″，除另有说明外，指在所述化合物中化合物的纯度，其中所述化合物纯度至少为90％，在一个具体实施方案中至少为95％，在一个具体实施方案中至少为99％。本发明的酸性化合物能与各种药物可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，和特别是钙、镁、钠和钾盐。本发明化合物中的某些功能基团可以代替生物等排基团，即对母基团有相似的空间或电子需求的基团，但显示不同的或改善的物理化学或其他方面的性质。适宜的例子对本领域的技术人员是熟知的，包括但不局限于Patini等，Chem.Rev，1996，96，3147-3176中所述的，在此引用作为参考。本发明化合物可以有不对称中心，并因而可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的用途，并涉及含有它们的所有药物组合物和可以使用它们的治疗方法。式1化合物也可以以互变异构体存在。本发明涉及所有互变异构体及其混合物的用途。本发明还包括同位素标记的化合物，及其药物可接受的盐、溶剂化物及其前体药物，与式1所描述的等同，但1或多个原子被具有的原子量或质量数不同于自然界通常发现的原子量或质量数的所替代。可以结合在本发明的化合物中的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，诸如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前体药物及其药物可接受的盐均在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如结合放射性同位素，诸如3H和14C的化合物，能用于药物和/或基质组织分布测试中。氚，即3H和碳-14，即14C同位素由于其易于制备并检测而是优选的。另外，用较重的同位素，如氘，即2H代替，可以产生某些由于更好的代谢稳定性而导致的治疗优点，如增加体内半衰期或降低所需剂量，因而在某些环境可以是优选的。通常按下述图解和/或实施例及制备方法公开的方法，通过用易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂，制备本发明式1同位素标记化合物及其前体药物。本发明还包括含有式1化合物的前体药物的药物组合物和通过将本发明化合物的前体药物给药治疗细菌感染的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1化合物可以转化成前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中氨基酸残基或2个或多个(例如，2、3或4)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价结合到式1化合物的游离氨基、羟基或羧酸基上。氨基酸残基包括但不限于通常以三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、戊氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸(citrullinehomocysteine)、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其他前体药物类型。例如游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以用包括以下但不局限于此的基团进行衍生半琥珀酸盐、磷酸酯、二甲基氨基醋酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如在AdvancedDrugDeliveryReviews，1996，19，115中记载的。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物，如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯前体药物。也包括羟基衍生为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地用包括但不局限于醚、胺和羧酸官能团取代，或酰基是上述氨基酸酯。J.Med.Chem.1996，39，10中记载了此类前体药物。游离胺也可以衍生成酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前体药物部分可以结合包括但不局限于醚、胺和羧酸官能团。图解1以下文献提供了制备本发明化合物的一般的合成方法美国专利US5,747,498(公开日1998年5月5日)、美国专利申请序列号为08/953078(申请日1997年10月17日)、WO98/02434(公开日1998年1月22日)、WO98/02438(公开日1998年1月22日)、WO96/40142(公开日1996年12月19日)、WO96/09294(公开日1996年3月6日)、WO97/03069(公开日1997年1月30日)，WO95/19774(公开日1995年7月27日)和WO97/13771(公开日1997年4月17日)。其他方法参考WO00/44728(公开日2000年8月3日)、EP1029853A1(公开日2000年8月23日)和WO01/98277(公开日2001年12月12日)。前述专利和专利申请全部引入于此作为参考。可以按照本领域技术人员熟知的方法制备某些原料，可以按照本领域技术人员熟知的方法进行某些合成改进。制备6-碘喹唑啉酮的标准方法见Stevenson，T.M.，Kazmierczak，F.，Leonard，N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616。钯催化Heck偶合记载于Heck等，OrganicReactions，1982，27，345或Cabri等，Acc.Chem.Res.1995，28，2中。原料合成在以上没有具体说明，市场上可以得到，或可以用本领域技术人员熟知的方法制备。在上述图解中讨论或例举的每个反应中，除非另有指明，压力不是关键的。压力从约0.5大气压至约5大气压通常是可接受的，并且，环境压力即1大气压，为了方便起见是优选的。参考上述图解1，可以在无水溶剂中，通过将其中R5定义如上的式D的化合物与其中R1、R2和R3定义如上的式E的胺偶合，可制备式1化合物，温度在50-150℃范围内，时间为1-48小时，溶剂特别选择DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DME(乙二醇二甲醚)、DCE(二氯乙烷)和叔丁醇和苯酚，或上述溶剂的混合物。可以用本领域技术人员已知的方法制备式E的异芳氧基苯胺，例如相应的硝基中间体的还原反应。通过如上所述的Brown，R.K.，Nelson，N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149；Yuste，R.，Saldana，M，Walls，F.，Tet.Lett.1982，23，2，p.147；或WO96/09294概述的方法将芳香硝基还原。可以将卤代硝基苯前体，通过用适宜的醇将卤化物进行亲核置换，制备适当的杂芳氧基硝基苯衍生物，如在Dinsmore，C.J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，10，1997，1345；Loupy，A.等，Synth.Commun.，20，18，1990，2855；或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32，1984，3383中说明的。可以通过将有R1CH(O)的母体苯胺还原胺化制备R1是C1-C6烷基的式E化合物。可以用偶合剂(acouplingpartner)，例如端基炔、端基烯烃、卤乙烯、乙烯基锡烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷，或烷基锌试剂或烯基锌试剂，处理其中Z1是活性基团，诸如溴、碘、-N2或-OTf(即-OSO2CF3)，或活性基团前体，例如NO2、NH2或OH的式C化合物制备式D化合物。可以用氯化试剂，如POCl3、SOCl2或ClC(O)C(O)Cl/DMF，在温度约60℃-150℃的卤代溶剂中处理式B化合物约2-24小时，然后在25℃-90℃的如芳香酚等溶剂中用芳醇钠处理，制备化合物式C。在式C和D中，Y是-Cl或-OAr，其中Ar是芳香基，诸如苯基。可以通过对R5基团的标准处理将任何式1化合物转化成另一式1化合物。这些方法是本领域技术人员已知的，包括a)通过T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis″，第二版，JohnWiley和Sons，NewYork，1991概述的方法除去保护基团；和b)用伯或仲胺、硫醇或醇替换离去基团(卤化物、甲磺酰酯、甲苯磺酸酯等)，分别形成仲或叔胺、硫醚或醚。碱性的式1化合物能与各种有机或无机酸形成多种不同的盐。尽管这些盐必须对动物给药而言是药物可接受的，实际上经常期望最初从反应混合物中分离的式1化合物为药物不能接受的盐的形式，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化成游离碱化合物，随后将后来的游离碱转化成药物可接受的酸加成盐。易于通过用基本等当量的选择的无机酸或有机酸，在水性溶剂介质或合适有机溶剂，例如甲醇或乙醇中处理本发明的碱性化合物，制备其酸加成盐。小心地蒸发溶剂，能迅速得到所需的固体盐。也可以向游离碱在有机溶剂中的溶液中加入适当的无机或有机酸，沉淀得到所需的酸加成盐。酸性的式1化合物能与各种药物可接受阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。用常规方法制备这些盐。能作为制备本发明的药物可接受的碱盐的试剂的碱，是与式1酸性化合物形成无毒碱性盐的碱。这些无毒碱盐包括从药物可接受阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。通过用含有所需的药物可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压蒸发，易于制备这些盐。或者，也可以将酸性化合物的低级脂肪醇溶液与所需的碱金属醇盐混和，然后以前述方式将所得溶液蒸发至干，制备碱盐。在此两种情况下，优选使用化学计算量的试剂以保证反应完全和所需终产物的最大的产率。因为本发明的单个化合物可以包括多于1的酸性或碱性部分，本发明化合物可以在单一化合物中包括单、二或三盐。本发明化合物是erbB族致癌基因和原致癌基因蛋白质酪氨酸激酶，特别是erbB2的有效抑制剂，因此适于在治疗上用作哺乳动物，特别是人的抗增生剂(抗癌)。特别地，本发明化合物用于预防或治疗各种人类过度增生性疾病，例如肝、肾、膀胱、乳房、胃、卵巢、结肠和直肠、前列腺、胰、肺、外阴、甲状腺的良性或恶性肿瘤、肝癌、肉瘤、恶性胶质瘤、头和颈部的肿瘤，和其他过度增生性疾病，诸如皮肤良性增生(如牛皮癣)和前列腺的过度增生(如BPH)。另外，期望本发明的化合物可以具有抗白血病和淋巴恶性肿瘤的活性。本发明的化合物可以用于治疗另外的疾病，其中包括异常表达的配体/受体交互作用或活化或有关各种蛋白质酪氨酸激酶的信号事件。这些疾病可以包括神经原、神经胶质、星形细胞(astrocytal)、下丘脑和其他腺体、巨噬细胞、上皮细胞、间质和囊胚腔的疾病，其中包括erbB酪氨酸激酶的异常的功能、表达、活化或信号传导。另外，本发明化合物对于炎症、血管生成性疾病和免疫失调可以有治疗用途，包括治疗被本发明化合物抑制的识别和尚未识别的酪氨酸激酶引起的疾病。本发明化合物也可以作为E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺代谢的生物标记物，还可以进一步用于测定它在哺乳动物，诸如人体内吸收和代谢破坏的速率。可以通过以下方法测定式1化合物的体外活性。c-erbB2激酶测定法类似于以前在Schrang等，Anal.Biochem.211，1993，p233-239中所述的方法。NuncMaxiSorp96-孔平皿在37℃保温过夜，用每孔中有100ml0.25mg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1(PGT)(SigmaChemicalCo.，St.Louis，MO)在PBS(磷酸盐缓冲液)中的溶液覆膜。吸除过量的PGT，然后用洗涤缓冲液(0.1％吐温20的PBS溶液)将平皿洗3次。在50mL的50mMHEPES(pH7.5)中进行激酶反应，HEPES含有125mM氯化钠、10mM氯化镁、0.1mM原钒酸钠、1mMATP、0.48mg/mL(24ng/孔)c-erbB2细胞内结构域(intracellulardomain)。erbB2酪氨酸激酶的细胞内结构域(氨基酸674-1255)表达为在Baculovirus中的GST融和蛋白，通过与谷胱甘肽包覆的珠粒结合并洗脱，将其纯化。将DMSO(二甲基亚砜)中的化合物加入形成最终的浓度约2.5％的DMSO浓缩液。加入ATP(三磷酸腺苷)启动磷酰化，在室温进行6分钟，持续摇动。吸除反应混合物而终止激酶反应，然后用洗涤缓冲液(见上)洗涤。如下测定磷酰化PGT每孔用50mlHRP-偶合PY54(OncogeneScienceInc.Uniondale，NY)抗磷酸酪氨酸抗体，在阻滞缓冲液(blockingbuffer)(3％BSA和0.05％吐温20的PBS溶液)中稀释到0.2mg/mL保温25分钟。吸除抗体，然后用洗涤缓冲液洗涤平皿4次。每孔加入TMB微孔过氧化酶底物(KirkegaardandPerry，Gaithersburg，MD)50ml，形成比色信号，然后每孔中加入50mL的0.09M硫酸终止反应。在450nm测定吸收度计算磷酸酪氨酸的量。对比信号通常为0.6-1.2吸收度单位，孔中基本没有背景信号，也没有PGT底物，与10分钟内的保温时间成正比。通过相对于没有抑制剂的皿的信号的降低确定抑制剂，并测定IC50值，即对应于达到50％抑制所需的化合物浓度。本文举例说明的与式1对应的化合物具有抗erbB2激酶的IC50值小于10μM。通过测定试验化合物相对于对照物使肿瘤生长的抑制量确定式1化合物的体内活性。按照以下文献记载的方法，并稍加改进，测定各种化合物对肿瘤生长的抑制作用CorbettT.H.等，“TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays，withaNoteonCarcinogenStructure”，CancerRes.，35，2434-2439(1975)和CorbettT.H.等，“AMouseColon-tumorModelforExperimentalTherapy”，CancerChemother.Rep.(Part2)”，5，169-186(1975)。左腹皮下注射1-5百万悬浮于0.1mlRPMI1640介质中的对数期的培养肿瘤细胞(小鼠FRE-ErbB2细胞或人SK-OV3卵巢癌细胞)诱发肿瘤。充足时间后，肿瘤变得可触及(体积100-150mm3/直径5-6mm)，用试验化合物(在5Gelucire中配制成浓度10-15mg/ml)，通过腹腔注射(ip)或口服(po)途径处理实验动物(去胸腺的雌性小鼠)，每日1或2次，连续7-10天。为测定抗肿瘤效果，用游标卡尺在2个直径方向以毫米为单位测定肿瘤，然后按照Geran，R.I.，等“ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandOtherBiologicalSystems”，第三版，CancerChemother.Rep.，3，1-104(1972)的方法，用以下公式计算肿瘤体积肿瘤体积(mm3)＝(长×宽2)/2。按以下公式计算，将结果表示为抑制百分率抑制率(％)＝(TuW对照-TuW试验)/TuW对照×100％。肿瘤植入的侧腹位置为各种化学治疗剂提供了可重复的剂量/反应效应，(肿瘤直径)测定方法是确定肿瘤生长率的可靠方法。可以通过任何方法将化合物输送到作用部位，完成本发明化合物(以下称活性化合物)的给药。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射途径(包括静脉内、皮下、肌内、血管内注射或输注)、局部给药和直肠给药。活性化合物的给药量取决于所治疗的对象、疾病或病症的严重程度、给药频率、化合物的分布和主治医生的判断。然而，有效量在约0.001-约100mg/kg体重/天的范围内，优选约1-约35mg/kg/天，单剂量或分剂量给药。对于70kg的人，将为约0.05-7g/天，优选约0.2-约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围低限的剂量水平也是足够的，在另一些情况下，可以采用更高的剂量水平而不会引起任何有害的副作用，只是将此更高剂量先分为一些小剂量在一天内给药。本发明还有益地提供了消费者治疗疾病使用的试剂盒。试剂盒包括a)含有本发明化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物；和b)描述使用所述药物组合物治疗特定疾病的方法的说明书。本申请使用试剂盒包括含有独立的单位剂量的容器，如分离的瓶或分离的箔压包装。该容器可以是本领域已知的任何常规的用药物可接受的材料制成的形状或形式，例如纸或薄纸板的盒、玻璃或塑料瓶或罐，或可重复密封的袋子(例如，将片剂再装入到不同的容器中)，或根据治疗程序将单剂量挤出包装的泡状包装。采用的容器取决于其中包含的具体的剂型，例如常规的薄纸板盒通常不用于储存液体悬浮剂。可行的是使用在一个包装中多个容器，以销售单剂量剂型。例如，片剂可以包装在瓶中，然后再包装在盒中。此试剂盒的例子是所谓的泡状包装。泡状包装在包装工业中是公知的，广泛用于包装药物单位剂量剂型(片剂、胶囊等)。泡状包装通常由较硬材料的薄片构成薄片上覆盖优选透明塑料材料的箔。在包装过程中，在塑料箔上形成凹穴。此凹穴有所包装的单个片剂或胶囊的形状和体积，或可以有能适应多个要包装的片剂和/或胶囊的体积和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹穴中，将较硬材料的薄片在与凹穴形成的方向相反的箔的开口一面密封在塑料箔上。结果，根据需要将片剂或胶囊独立密封或集群密封在塑料箔与薄片之间形成的凹穴中。优选薄片的强度为可以用手向凹穴施压，在薄片上凹穴的位置形成开口，将片剂或胶囊从泡状包装中挤出。然后通过此开口将片剂或胶囊取出。理想地是提供一个文字的备忘录，它包括对医生、药师或病人的信息和/或指导，例如，以这种形式片剂或胶囊旁边是数量，此数量对应用药法的某天应摄取此指定片剂或胶囊的量，或包括同类信息的卡片。此备忘录的另一个实例是印在卡片上的日历，例如，如下所述的“第一周，星期一，星期二”...等...“第二周，星期一，星期二......”等。其他类型的备忘录也容易明白。“每日剂量”可以是在指定的一天摄取一片或一个胶囊，或多片或多个胶囊。试剂盒另一具体实施方案是分药器，设计成每次分发一个每日剂量。优选地，分药器安装有记忆辅助装置，以进一步便于依从用药法。此记忆辅助装置的一个实例是机械计数器，它指示已分发的每日剂量的数量。此记忆辅助装置的另一个实例是与液晶读出装置或声音提示信号连接的电池驱动的记忆微芯片，例如，读出最后每日剂量已摄取的日期，和/或提醒病人下一剂量摄取的时间。在试剂盒的另一实例中，药物组合物也可以包括可以与本发明化合物联用的其他化合物，或此试剂盒可以包括2种药物组合物一种含有本发明的化合物，另一种含有可以与本发明化合物联用的其他化合物。可以以单独治疗的方式使用活性化合物，或可以包括一种或多种其他抗肿瘤药物，例如选自以下药物有丝分裂抑制剂，如长春花碱；烷基化剂，如顺铂、碳铂和环磷酰胺；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲，或，例如，欧洲专利申请239362号公开的优选抗代谢物中的一种，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基)-2-噻酚甲酰)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如，阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素剂，例如抗雌激素剂，诸如NolvadexTM(他莫昔芬)或，例如抗雄激素药，诸如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺)。可以采用同时、顺序或分别给药独立的治疗组分的方式实现联合治疗。药物组合物可以，例如为适于口服给药的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、持续释放剂型、溶液、悬浮液，适于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳剂，适于局部给药的软膏剂或霜剂或直肠给药的栓剂的剂型。药物组合物可以为适于精确剂量单次给药的单位剂量剂型。药物组合物将包括通常的药物载体或赋形剂，以及活性成分本发明的化合物。另外，也可以包括其他治疗剂、载体、辅剂等。本发明化合物与其他化合物的联合给药意味着这些化合物可以作为组合物或同一单元剂型部分，或以独立剂型的方式，在同时间或在不同时间给药。示例性的胃肠外给药剂型包括活性化合物在无菌水溶液，例如，丙二醇或葡萄糖水溶液中形成的溶液或悬浮液。在需要时，可以适当地将这些剂型缓冲。适宜的药物载体包括惰性稀释液或充填剂、水和各种有机溶剂。需要时，药物组合物可以含有附加的组分，诸如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂诸如柠檬酸的片剂，还可以含有各种崩解剂，诸如淀粉、海藻酸，和某些复合硅酸盐和粘结剂，诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂，诸如硬脂酸镁、月桂基磺酸钠和滑石通常用于压片。软和硬填充胶囊中也可以使用相同类型的固体组合物。因此，优选的原料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要采用含水悬浮液或酏剂口服给药时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料合用，需要时，还可以加入乳化剂或悬浮剂及稀释剂，诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合。制备含有特定量的活性化合物的药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或是显而易见的。例如参见Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easter，Pa.，15thEdition(1975)。以下提供的实施例和制备方法进一步说明和解释本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应理解的是本发明的范围不以任何方式局限于以下实施例和制备方法的范围。在以下实施例中，有单一手性中心的分子，除非另有说明，以外消旋混合物的形式存在。有两个或多个手性中心的分子，除非另有说明，以非对映体外消旋混合物的形式存在。可以用本领域技术人员已知的方法获得单一对映体/非对映体。在以下的制备方法和实施例中涉及HPLC时，采用WatersAllianceHPLC系统(2690+996光电二极管阵列)进行HPLC。用Waters717自动进样器、996PDA、600控制器进行制备HPLC。在以下实施例中提供色谱操作的其他细节。本发明化合物可以按照上述图解1用合成方法制备，或可以用本领域技术人员已知的或下述的生物转化方法制备。实施例实施例1生物转化的一般方法本领域技术人员可以使将被转化的物质及其他必需的反应物与各种活的微生物或其衍生的酶，在适于发生化学作用的条件下接触而完成生物转化。然后分离反应产物，将所需物质纯化，用于阐明其化学结构及物理和生物学性质。酶可以以下述方式存在纯试剂、粗提取物或溶菌产物、完整的细胞、溶液、混悬液，共价结合到载体表面，或嵌入可渗透性的基质(例如，琼脂糖或藻酸盐颗粒)中。按化学规格提供底物和其他必需的反应物(例如，水、空气、辅因子)。通常，在有一种或多种液相-水相和/或有机相-存在的条件下进行反应，促进反应物和产物的质量传递。反应可以或不可以无菌地进行。将根据反应系统的物理性质及反应物和产物的化学性质改变控制反应进行和反应产物分离的条件，并且这些改变将能够被本领域技术人员所理解。以下是进行需氧生物转化的实验室规模方法的两个例子，本领域技术人员可以采用以制备所需化合物将营养培养基(例如，IOWA培养基葡萄糖、酵母提取物、磷酸氢二钾、氯化钠、大豆粉、水；调至中性pH)加入一或多个培养容器(例如，发酵管或烧瓶)中，然后蒸汽灭菌。每个容器无菌接种从琼脂培养物得到的生长物、洗涤过的细胞或芽胞的悬浮液，或接种从生物转化的微生物的液体营养培养基的培养物得到的肉汤。将容器固定在为发酵设计的震荡器上，并在适宜温度(例如，20-40℃)震荡(例如，以100-300rpm的速率旋转操作)足够长的时间，以促使微生物生长到适宜的种群大小(例如，1-3天)。将被转化的母体化合物(即底物)溶解在水或适宜的与水混溶的溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇)中。向每个生物转化容器中，无菌地加入得到的溶液，达到需要的底物浓度(例如，0.1-0.2mg/mL)。加入反应物的容器安装在震荡器上，如前震荡，直到底物经微生物的代谢(例如，1-10天)转化成产物。生物转化容器中的内容可以经过物理处理(如过滤或离心)以从水相中分离不溶的固体和细胞，或在提取目的化合物的最佳pH条件下提取(与水不相混溶的有机溶剂包括但不限于二氯甲烷或乙酸乙酯)。在分离时，可以用适宜的可与水混溶的有机溶剂(例如，甲醇)提取固体。回收从容器中得到的固体的溶剂提取物和液相内容物，合并，并用适宜的方法，例如，固相提取和减压干燥浓缩。干燥的粗产物再溶解在适合于纯化方法相容的溶剂(例如，乙腈、甲醇、水或HPLC流动相)中。通过但不局限于固相提取(SPE)，随之以反向高效液相色谱(HPLC)，实现生物转化产物的分离和纯化。在色谱分离中可以例如用UV-吸收和光电二极管阵列光谱图(photodiodearrayspectralprofile)检测生物转化产物。保留含有所需产物的HPLC流动相的馏分，用适宜的方法将产物从流动相中提取出来，例如，真空干燥，然后在对所需化合物的提取最佳的pH条件下，用SPE或与水不相混溶的有机溶剂提取。回收从SPE提取得到的溶剂洗脱物，过滤除去固体，并减压浓缩，得到干燥的纯生物转化产物。用质谱法(MS)和核磁共振法(NMR)测定分离出的产物的结构。实施例2通过微生物转化制备E-N-(3-{4-[3-羟甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺。在29个有泡沫塞的250mL锥形瓶中分别加入50毫升(50mL)IOWA培养基(无水葡萄糖20g；酵母提取物5g；磷酸氢二钾5g；氯化钠5g；大豆粉5g；蒸馏水1L；用1N盐酸调节至pH7.2)，在15psig和121℃蒸汽灭菌20分钟。在3个烧瓶中无菌接种0.5mL低温储藏的(-80℃)小白链霉菌(streptomycesalbulus)(ATCC12757)菌丝体。将接种的烧瓶垂直固定在旋转震荡器上(行程2英寸)，并以210rpm在29℃震荡2天(接种物阶段)。然后，将5mL接种物阶段的培养物无菌转移到剩余的26个烧瓶中(生物转化阶段)。接种的生物转化烧瓶垂直固定在旋转震荡器上(行程2英寸)，并以210rpm在29℃震荡2天。2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的甲磺酸盐(即底物)溶解在二甲基亚砜(10mg/mL)中。分别向26个生物转化烧瓶中，无菌加入0.5mL所得溶液，得到初始底物浓度0.1mg/mL(在26个烧瓶中总量为130mg)。将加入反应物的烧瓶重新垂直固定在旋转震荡器上，以210rpm在29℃另外震荡3天。在3天的生物转化周期结束时，将生物转化烧瓶的内容物合并。用1N氢氧化钠将全部肉汤的pH调节到8.5。用等体积的乙酸乙酯将得到的肉汤提取2次。用旋转蒸发器(40℃水浴)浓缩有机相，然后减压干燥(SavantSpeedvac，低温，完全真空设定)。向剩余物中加入二甲基亚砜(0.4mL)，然后加样于入预处理的WatersC18SepPak(5g)中，进行固相提取(按照制造商的指导事先处理柱体)。加样后，用24mL蒸馏水，然后用24mL25％甲醇水溶液，然后用24mL50％甲醇水溶液洗脱色谱柱，以除去多余的原料。用24mL75％甲醇的水溶液洗脱所需化合物。减压干燥75％甲醇水溶液洗脱部分(SavantSpeedvac，低温设置，完全真空设置)过夜。向每个试管中加入甲醇，使合并的剩余物(约0.6mL)进行反向高效液相色谱(HPLC方法1)以分离所需化合物。HPLC方法1色谱柱WatersSymmetryPrepC185μ19×300mm。流动相在0-20分钟采用线性梯度。在20分钟内由90∶10至50∶50；在20.5分钟调节到10∶90；在10∶90保持7分钟；(含水缓冲液[5mM醋酸铵，pH4.5]乙腈)流量12mL/min。检测器波长254nm的UV吸收度；200-400nm的光电二极管阵列。操作时间27分钟。标题化合物的保留时间约为17.2分钟。收集含有标题化合物的HPLC馏分。用1NNaOH调节洗脱液的pH至8.6，然后用等体积二氯甲烷提取2次。取等分试样的有机相在氮气流中干燥(40℃水浴)，悬浮在甲醇中进行反向高效液相色谱(HPLC方法2)分析。在此分析测定中，所需化合物的保留时间约为14.7分钟。在同样的测定中，在约19.3分钟洗脱得到母体化合物。HPLC方法2色谱柱WatersSymmetryC185μ2.1×150mm。流动相0-20分钟为线性梯度；在20分钟内由90∶10至50∶50；在20.5分钟调节到10∶90；在10∶90保持7分钟；(含水缓冲液[5mM醋酸铵，pH4.5]乙腈)流量0.3mL/min。检测器波长254nm的UV吸收度；200-400nm的光电二极管阵列。操作时间30分钟。用旋转蒸发器减压(40℃水浴)浓缩剩余的有机相，然后减压至干(SavantSpeedvac，低温设定，完全真空设定)。分离黄色粉末状的所需化合物(15.6mg)。它在242.6nm、312.5nm和347nm有最大UV-光吸收度(λmax)。质谱m/z＝486.5。1H(CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.65(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)6.78(d，J＝15.9Hz，1H)，6.64(dt，J＝15.9，5.6Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.14(dd，J＝5.6，1.2Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.48(s，3H)，2.73(s，3H)。13C(CD3OD)δ171.6，161.2，160.9，160.5，154.8，151.1，150.4，150.0，139.0，137.9，134.8，134.6，134.3，1329，132.7，130.8，128.9，128.2，125.9，125.7，121.2，120.0，119.9，114.3，71.7，58.8，′58.7，40.6，18.9。实施例3制备E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺用实施例2描述的方法制备需要的化合物E-N-(3-{4-[4-(6-羟甲基-吡啶-3-基氧基)-3-甲基-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺，不同之处如下所述所用微生物为龟裂链霉菌(Streptomycesrimosus)(ATCC23955)菌丝体(代替小白链霉菌(ATCC12757)菌丝体)。另外再摇动加反应物的烧瓶5天(而非3天)。用实施例2的HPLC方法1，标题化合物的保留时间约为18.5分钟。收集HPLC馏分(从HPLC方法1)后，洗脱液用等体积的二氯甲烷提取2次(不调节洗脱物的pH)。相应于第二种高效液相色谱(HPLC方法2)，所需化合物的保留时间约为15.3分钟。在同一测定中，母体化合物在约19.3分钟洗脱。分离出黄色粉末状的所需化合物(10.4mg)。所述化合物在242.6nm、312.5nm和347nm有UV-光最大吸收(λmax)。质谱m/z＝486.5。1H(CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.40(d，J＝1.2Hz，1H)，8.22(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝15.9Hz，1H)，6.53(dt，J＝15.9，5.6Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.12(m，2H)，3.99(s，2H)，3.48(s，3H)，2.29(s，3H)。13C(CD3OD)δ171.6，159.3，155.1，154.3，153.7，151.2，147.1，138.0，136.7，135.3，131.9，130.7，130.1，128.5，127.0，126.0，125.4，123.1，122.2，120.4，120.3，115.5，71.7，64.2，58.6，40.6，15.4。实施例4制备E-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酸向冷却的(0℃)NaH(4.8g，60％，0.12mol)在无水DMF(60ml)中的搅拌悬浮液中滴加PhOH(11.3g，0.12mol)在干燥DMF(50mL)中的溶液。滴加后，分批添加4-氯-6-碘喹唑啉(29g，0.1mol)。然后除去冷却浴，在室温下搅拌所得溶液1.5小时，用水(300mL)终止反应。产物沉淀，然后用EtOAc(400mL)提取。用NaOH水溶液、水、盐水洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到黄白色固体6-碘-4-苯氧基喹唑啉(32.9g，94％)。从EtOAc中结晶，得到白色柔软而短的针状结晶。用N2将上一段制备的6-碘-4-苯氧基喹唑啉(3.5g，10mmol)、丙酸甲基酯(6g，70mmol)、Pd(OAc)2(140mg，0.62mmol)和Ph3P(320mg，1.22mmol)在Et3N/DMF中的混合物净化，将压力反应器盖紧。然后在油浴上将反应物在110℃加热并搅拌。薄层色谱显示在3小时后反应完成。然后将产物混合物转入圆底烧瓶，并用N2气流纯化以除去丙酸甲基酯。然后将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体粗E-3-(4-苯氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酸甲酯，从乙酸乙酯中重结晶，分2批得到2.3g(70％)淡黄色固体结晶。从上一段得到的产物(E-3-(4-苯氧基-喹唑啉-6-基)-丙烯酸甲酯)(307mg，1mmol)和所需苯胺(215mg，1mmol)的混合物溶解于苯酚(2g)中，然后将所得混合物在油浴上在100℃加热，得到澄清液体。加热20小时后，减压蒸馏棕色液体以除去苯酚。将剩余物在稀NaOH和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤分离的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，用色谱法纯化，得到纯的E-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酸甲酯(480mg)。将上述甲酯(450mg，1mmol)和LiOH·H2O(0.63g，15mmol)在甲醇/水(10/1ml)混合物中回流3小时。冷却后反应混合物用在2mL水中的醋酸(0.9g，15mmol)中和至pH6.0。最初得到澄清液体，后来得到沉淀的酸产物黄色固体，真空过滤收集，干燥，得到为黄色固体的终产物E-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酸(280mg，68％)。1H(CD3OD)δ2.24(s，3H)，2.48(s，3H)，6.70(d，J＝16Hz，1H)，6.98(d，1H)，7.28(m，2H)，7.6(m，1H)，7.69(m，1H)，7.76(m，1H)，7.78(d，J＝16Hz，1H)，8.1(m，2H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)。m/z(ES+)(M+1)413.4。HPLCRt＝4.831分钟。本发明化合物也可以以结构如下所示的E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的代谢物而以混合物的形式被制备。因此，可以用小鼠、大鼠、猴、狗和人的肝组织制品(切片、匀浆(homogentates)、肝细胞、微粒体)或用重组酶(例如，含有昆虫细胞微粒体的人CYP)培养E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺。可以收集胆汁、尿和血浆样品，并进一步处理得到代谢产物混合物的样品。然后这些样品可以用HPLC分离，并用标准检测方法，例如质谱、NMR和UV分析。权利要求1.通式1的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或前体药物其中R1选自H和C1-C6烷基组成的组；R2选自H、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6羟基烷基组成的组；R3选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基和C(O)OR4，其中R4选自H和C1-C6烷基组成的组；R5选自-C(O)OH和-(CR6R7)m-NR1R8组成的组，其中m为0-3的整数；R6和R7各自独立地选自H和C1-C6烷基组成的组且其中R8选自C1-C6烷基和-C(O)-(CR6R7)m-O(C1-C6烷基)组成的组；其中通式1的化合物进一步任选被羟基或O-葡糖醛酸取代基取代。2.权利要求1所述的化合物，其中R1为H，R2为羟甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。3.权利要求1所述的化合物，其中R1为H，R2为甲基，R3为羟甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。4.权利要求1所述的化合物，其中R1为H，R2为甲基，R3为甲基，且R5为-C(O)OH。5.权利要求1所述的化合物，其中R1为H，R2为甲基，R3为-COOH，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。6.权利要求1所述的化合物，其中通式1的化合物进一步含有羟基取代基，且其中R1为H，R2为甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。7.权利要求1所述的化合物，其中通式1的化合物进一步含有羟基取代基，且其中R1为H，R2为甲基，R3为羟甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OCH3。8.权利要求1所述的化合物，其中R1为H，R2为羟甲基，R3为甲基，且R5为-CH2NHC(O)CH2OH。9.权利要求1所述的化合物，其中通式1的化合物进一步含有-O-葡糖醛酸取代基。10.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物基本上是纯的。11.治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，包括对所述的哺乳动物给药治疗异常细胞生长有效量的权利要求1的化合物的步骤。12.用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，包括治疗异常细胞生长有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。13.测定患者是否被给药了E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺的方法，该方法包括测定获自患者的血浆、尿、胆汁或粪便样品是否显示存在权利要求1的化合物的步骤。14.用于治疗异常细胞生长的试剂盒，包括a)含有权利要求1的化合物和药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物；和b)描述使用该药物组合物治疗异常细胞生长的方法的说明书。全文摘要本发明涉及通式(1)的化合物及其药物上可接受的盐、前体药物和溶剂合物，其中R文档编号A61P35/00GK1729001SQ200380106955公开日2006年2月1日申请日期2003年12月8日优先权日2002年12月18日发明者约翰·C·卡思,刘正宇,玛丽亚·S·布朗,史蒂文·M·温特,苏珊·J·特鲁斯德尔,鲁比·A·斯泽克申请人:辉瑞产品公司