专利名称：大环内酯类的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的抗生素药剂，更具体而言涉及10-脱甲基，10-取代—大环内酯、它们的制备、含有它们的药物组合物、它们的用途和使用它们进行治疗的方法。
大环内酯抗生素是一大类化合物，很多都来源于链霉菌种(Streptomyces spp)，其包含被一个或多个糖取代的饱和C13ONx(其中x是0或1)大环内酯环，这种取代通常位于5-碳上且还任选位于3-碳上。一个较早的例子是红霉素A，其具有3位和5位的环碳被糖取代的C13O环(酯羰基位于1位而酯环氧位于14位)。
更后一代的大环内酯抗生素包括克拉霉素(其6-碳被甲氧基取代)、阿奇霉素(其在9-和10-碳之间，即9a位上具有环氮)、泰利霉素(其3-碳被氧代-取代、6-碳被甲氧基-取代、且11-和12-碳被桥连N-(4-(吡啶-3-基)-咪唑-1-基-丁基)环状氨基甲酸酯基团取代)、罗红霉素(其9-位被O-烷基化肟基取代)、地红霉素(其9和11位被取代的噁嗪基团取代)、氟红霉素(其8-位被氟取代)、CP544372(其3-连接糖的4’-位被2-甲氧基苯基乙-1-基-N-乙基-氨乙基-氨基羰氧基取代且9-位被氨基取代)、和cethromycin(其3-位被氧代基团取代，6-位被喹啉-3-基烯丙氧基取代且11和12位被环状尿烷基取代)。其它已知的抗生素大环内酯包括A20316、A69334、A66321、A60565、A216599、A217213、A229339、A241550、CP642959、CP654743、CP642957、CP647762、CP647763、FMA122、FMA174、FMA187、FMA199、FMA367、FMA481、HMR3004、HMR3562、HMR3787、L701677、RWJ415663、RWJ415667、TE604、TE802、TE810、TEA777和TEA824。其它例子可在Asaka等人，Current Topics in Medicinal Chemistry3961-989(2003)和Wu等人，Current Medicinal Chemistry81727-1758(2001)中找到，且参考文献中的所有内容均引入此处作为参考。
3-氧代-取代的大环内酯也被称作酮类酯。
已知大环内酯的其它一般特征在于5-糖是被仲氮(例如，被-N(CH3)2基团)3′-取代，6-碳携带羟基或取代的羟基，以及它们2、4、6、8、10和12-碳被甲基-取代。
随着抗生素的普遍使用，由于对现有化合物出现药物耐受性，因此存在对新的大环内酯抗生素的前进需求。此外还需要增加活性特征，即，抗细菌的毒性和大环内酯抗生素毒针对的细菌的范围。
在过去50年中，尽管因为红霉素的开发，人们已经广泛提出改变大环内酯许多环位，特别是3、5、6、8、9、11和12碳和9-与11-碳之间以及11-与12-碳之间的环取代，但我们知道它没有暗示有用的新的大环内酯抗生素可通过改变10-碳取代而生产。10-碳上的甲基取代似乎被一致认为是必需的。这已由Chiron最近的PCT申请WO03/004509很好地举例说明，其显示2、4、6、9、11、12和13碳的任选取代改变(并记得已知的大环内酯氟红霉素在8-碳上具有取代改变)，但仍然要求保留2、4、6、8和10-碳上的甲基。
现在，我们已经吃惊地发现10-脱甲基大环内酯，即10-碳上携带取代基(但除了甲基以外的基团)，具有希望的抗生素性质。
因此从本发明的一方面看，提供了10-取代-10-脱甲基大环内酯。
从本发明的还一方面看，提供了一种包含抗生素10-取代-10-脱甲基大环内酯以及至少一种药物赋形剂的药物组合物。
从本发明的还一方面看，提供了抗生素10-取代-10-脱甲基大环内酯制备用于治疗或预防动物，优选哺乳动物感染的药物的用途。
从本发明的还一方面看，提供了一种治疗人类或动物(优选哺乳动物)受试者从而抗其细菌感染的方法，该方法包括给予所述受治疗者抗细菌有效量的抗生素10-取代-10-脱甲基大环内酯。
此处所指10-脱甲基大环内酯是C13ONX内酯环的10-碳上具有非CH3取代基的大环内酯，优选10-碳上具有碳-连接取代基的大环内酯。
在本发明的10-脱甲基大环内酯中，所有其它环位上的取代可以是如关于10-甲基大环内酯的文献中所描述的。每个位置特别优选的取代模式，除了10-碳外，选自上述已知大环内酯中存在的取代基组。因此，2-碳优选为甲基或甲基和氟取代，3-碳优选为氧代、或任选取代的羟基(例如，糖(例如，克拉定糖基)或酰氧基-取代的)，4-碳优选为甲基取代、5-碳优选为糖取代(特别是被氧连接的德糖胺取代)，6-碳优选甲基和羟基或取代的羟基(例如，甲氧基或芳基烷氧基)取代，7-碳优选为未取代，8-碳优选为甲基或甲基和氟取代，9-碳优选为未取代(其中所述环是C13ON)或氧代、氨基或亚氨基取代(这些基团本身可被取代或形成桥连结构的一部分)，特别是氧代取代，11-碳优选为羟基、氨基或取代的羟基或氨基取代，12-碳优选为甲基和羟基或氨基或取代的羟基或氨基取代，或更优选11和12碳和任选地还有10-碳被形成稠合环的基团取代，且13-碳优选为乙基取代。所述取代基团，特别是6、11和/或12位碳或9a氮可任选共同形成稠合环状基团，例如，在11和12碳上，且可令人希望地含有侧芳香基团，特别是含5至10个环原子的芳环。
位于已知大环内酯中常规取代位置上的这种取代基可通过大环内酯合成的常规合成技术或使用相应取代的常规大环内酯作为起始物质而被引入。
10-碳上的基团优选为亚甲基(＝CH2)、CHO或任选取代的羧基或取代甲基，例如，被一个或多个基团取代的甲基，所述基团选自N3、卤素、氰基、羧基、取代羧基、氨基、取代氨基(例如，烷氨基、芳烷氨基等)、C1-6烷基、烯基或烷芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、羟基、取代羟基(例如，酰氧基)或与11碳或、不太优选9碳上的取代基形成桥键的基团。然而，希望10-取代基是极性的(例如，含氮)或小的，例如具有总共不超过6个非-氢原子。
除非此处另有说明，烷基、烯基、炔基部分优选包含至多6个碳；芳基部分优选包含选自C、N、O和S，特别是C和N的5至10个环原子，特别优选0、1或2个是杂原子，特别是N原子；且酰基优选烷羰基或芳烷羰基，任选其中亚烷基被氮杂基团中断的基团。
在特别优选的实施方案中，本发明C13O大环内酯上的取代模式是(其中7-碳是未取代的)2-位被甲基和氢或氟取代；3-位被氧代或任选取代的羟基取代；4-位被甲基取代；5-位被氧-连接的德糖胺取代；6-位被甲基和任选取代的羟基取代；8-位被甲基和氢或氟取代；9-位被氧代取代；10-位被亚甲基、CHO、取代甲基、或羧基或取代羧基取代；11-和12-位被在11、12和任选地10-位上形成稠合环的基团取代；此外12-位被甲基取代；且13-位被乙基取代。
本发明的10-脱甲基大环内酯可，根据它们的取代模式，呈具有生理可耐受的抗衡离子的盐形式。这种抗衡例子，例如钠、氯化物、铵、葡甲胺(meglumine)等是药理学领域熟知的。
10-位碳上取代基的其它例子包括(1)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的甲基(i)CN，(ii)F，(iii)CO2R3其中R3选自氢、C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基、或杂芳基取代的C1-C3-烷基，(iv)OR4其中R4选自氢、C1-C4-烷基或芳基取代的C1-C4-烷基、或杂芳基取代的C1-C4-烷基、杂环烷基和任选取代的环烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基、C1-C4-烯基或芳基取代的C1-C4-烯基、或杂芳基取代的C1-C4-烯基、杂环烷基和任选取代的环烷基、芳基或任选取代的芳基、杂芳基或任选取代的杂芳基，(v)S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(vi)NR4C(O)R3，其中R3和R4是如前面所定义的(vii)NR4C(O)NR5R6，其中R4是如前面所定义的，且R5和R6独立地选自取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基取代的C1-C3烷基、氢、C1-C3-烷基(viii)NR7R8，其中R7和R8独立地选自下列基团(a)氢(b)C1-C12-烷基、和任选取代的C1-C12-烷基(c)C2-C12-烯基、和任选取代的C2-C12-烯基
(d)C2-C12-炔基、和任选取代的C2-C12-炔基(e)芳基、和任选取代的芳基(f)杂芳基、和任选取代的杂芳基(g)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(h)用芳基取代、和用取代芳基任选取代的C1-C12烷基(i)用杂芳基取代、和用取代杂芳基任选取代的C1-C12烷基(j)用杂环烷基取代、和用任选取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，和(k)R7和R8与连接它们的原子共同形成3-10-元杂环烷基环，该环可包含一个或多个另外的杂原子且可用独立地选自下列基团的一个或多个取代基取代(aa)卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、烷氧基-C1-C3-烷氧基、氧代、C1-C3-烷基、芳基和任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基(bb)CO2R3，其中R3是如前面所定义的，和(cc)C(O)NR5R6，其中R5和R6是如前面所定义的，(ix)芳基、和任选取代的芳基，和(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烷基(i)卤素，(ii)OR4，其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO，(iv)氧代，(v)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(vi)＝N-O-R4是其中R3如前面所定义的(vii)-CN(viii)-S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(ix)芳基、和任选取代的芳基(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基
(xi)C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基(xii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(xiii)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xv)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xvi)＝N-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xviii)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(4)C2-C10-烯基(5)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烯基(i)卤素，(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(iv)-CHO，(v)氧代，(vi)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(vii)-C(O)-R4其中R4是如前面所定义的(viii)-CN(ix)芳基、和任选取代的芳基(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xv)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xvi)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-NR4其中R4是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，且
(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(6)C2-C10-炔基(7)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-炔基(i)三烷基甲硅烷基(ii)卤素(iii)-CN(iv)OR4其中R4是如前面所定义的(v)-CHO(vi)氧代(vii)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(viii)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(ix)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)芳基、和任选取代的芳基(xiv)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xvi)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xviii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(8)环状取代基(i)芳基、和任选取代的芳基(ii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(iii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基，和(iv)C3-C7-环烷基、和任选取代的C3-C7-环烷基，和(9)除10-甲基衍生物外的C1取代基，所述10-甲基衍生物是(1)下上述定义的一部分(i)-CHO(ii)-CN(iii)CO2R3其中R3是如前面所定义的(iv)C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(v)C(S)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(vi)C(NR4)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(vii)CH＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(viii)CH＝N-R4其中R4是如前面所定义的(ix)CH＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)CH＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xi)CH＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的。
恒等式1(iv)、1(viii)、2和5(ix)是特别优选的。
因此，例如，本发明的大环内酯通常可为通式I (其中3-位R*是氧代、酰氧基或糖(优选克拉定糖)部分，且虚线表示两个环位置上的取代基之间的可能桥连)。关于通式I没有定义“R*”基团，因为该通式用于举例说明的目的。这种基团，除10位碳上的R外，可以与早期公开的10-甲基大环内酯的描述一样，例如在WO03/004509、其中引用的文献及在与其有关公布的检索报告中，或Martindale-The Computer Drug Reference，32ndEdition，1999，the Antibacterials chapter at page 112 et seq.和在Asaka等人(上文)和Wu等人(上文)中。通过参考将所有这些并入本说明书。
通式I的具体实施方案由下面的通式II、III、IV和V给出 (1)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的甲基(i)CN，(ii)F，(iii)CO2R3其中R3选自氢、C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基、或杂芳基取代的C1-C3-烷基，(iv)OR4其中R4选自氢、C1-C4-烷基或芳基取代的C1-C4-烷基、或杂芳基取代的C1-C4-烷基、杂环烷基和任选取代的环烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基、C1-C4-烯基或芳基取代的C1-C4-烯基、或杂芳基取代的C1-C4-烯基、杂环烷基和任选取代的环烷基、芳基或任选取代的芳基、杂芳基或任选取代的杂芳基，(v)S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(vi)NR4C(O)R3，其中R3和R4是如前面所定义的(vii)NR4C(O)NR5R6，其中R4是如前面所定义的，且R5和R6独立地选自取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、芳基取代的C1-C3烷基、氢、C1-C3-烷基(viii)NR7R8，其中R7和R8独立地选自下列基团(a)氢(b)C1-C12-烷基、和任选取代的C1-C12-烷基(c)C2-C12-烯基、和任选取代的C2-C12-烯基(d)C2-C12-炔基、和任选取代的C2-C12-炔基(e)芳基、和任选取代的芳基(f)杂芳基、和任选取代的杂芳基(g)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(h)用芳基取代、和用取代芳基任选取代的C1-C12烷基(i)用杂芳基取代、和用取代杂芳基任选取代的C1-C12烷基(j)用杂环烷基取代、和用任选取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，和(k)R7和R8与连接它们的原子共同形成3-10-元杂环烷基环，该环可包含一个或多个另外的杂原子且可用独立地选自下列基团的一个或多个取代基取代(aa)卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、烷氧基-C1-C3-烷氧基、氧代、C1-C3-烷基、芳基和任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基(bb)CO2R3，其中R3是如前面所定义的，和(cc)C(O)NR5R6，其中R5和R6是如前面所定义的，(ix)芳基、和任选取代的芳基，和(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烷基
(i)卤素，(ii)OR4，其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO，(iv)氧代，(v)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(vi)＝N-O-R4是其中R3如前面所定义的(vii)-CN(viii)-S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(ix)芳基、和任选取代的芳基(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xi)C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基(xii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(xiii)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xv)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xvi)＝N-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xviii)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(4)C2-C10-烯基(5)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烯基(i)卤素，(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(iv)-CHO，(v)氧代，(vi)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(vii)-C(O)-R4其中R4是如前面所定义的(viii)-CN(ix)芳基、和任选取代的芳基
(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xv)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xvi)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-NR4其中R4是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，且(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(6)C2-C10-炔基(7)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-炔基(i)三烷基甲硅烷基(ii)卤素(iii)-CN(iv)OR4其中R4是如前面所定义的(v)-CHO(vi)氧代(vii)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(viii)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(ix)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)芳基、和任选取代的芳基(xiv)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xvi)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的
(xvii)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xviii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(8)环状取代基(i)芳基、和任选取代的芳基(ii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(iii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基，和(iv)C3-C7-环烷基、和任选取代的C3-C7-环烷基，和(9)除10-甲基衍生物外的C1取代基，所述10-甲基衍生物是(1)下上述定义的一部分(i)-CHO(ii)-CN(iii)CO2R3其中R3是如前面所定义的(iv)C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(v)C(S)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(vi)C(NR4)NR5R6其中R4、N5和R6是如前面所定义的(vii)CH＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(viii)CH＝N-R4其中R4是如前面所定义的(ix)CH＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)CH＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xi)CH＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的；R1选自下列基团(1)H(2)甲基(3)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的甲基(i)F(ii)-CN(iii)-CO2R11其中R11是C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基、或杂烷基取代的C1-C3-烷基(iv)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(v)芳基、和任选取代的芳基，和(vi)杂芳基、和任选取代的杂芳基(4)C2-C10-烷基(5)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烷基(i)卤素，(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基(iv)-CHO(v)氧代(vi)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(vii)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(viii)-CN(ix)-S(O)nR3其中n＝0、1、或2且R3是如前面所定义的(x)芳基、和任选取代的芳基(xi)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xii)C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基(xiii)用杂芳基、和任选取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiv)杂环烷基(xv)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvi)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-R4其中R4如前面所定义的，和(xix)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的，(4)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C1-C10-烯基(i)卤素(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO
(iv)氧代(v)-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(vi)-CN(vii)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(viii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(ix)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(x)-C(O)-R4其中R4是如前面所定义的(xi)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xii)芳基、和任选取代的芳基(xiii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xiv)C3-C7-环烷基(xv)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xvi)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvii)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xviii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xix)＝N-R4其中R4如前面所定义的(xx)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的，和(xxi)＝N-NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(5)C2-C10-炔基，和(6)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-炔基(i)卤素(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO(iv)氧代(v)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(vi)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(vii)-CN(viii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(ix)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的
(x)-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(xi)芳基、和任选取代的芳基(xii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xiii)C3-C7-环烷基(xiv)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xv)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvi)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-R4其中R4如前面所定义的(xix)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xx)＝N-NHC(O)R5R6其中R5和R6是如前面所定义的R2选自下列基团(1)氢(2)OH(3)OR3其中R3是如前面所定义的(4)OC(O)R3其中R3是如前面所定义的，和(5)O(CO)OR3其中R3是如前面所定义的且连接在一起的X和Y选自下列基团(1)O(2)NOR4其中R4是如前面所定义的(3)N-OC(R9)(CR10)-O-R4其中R4是如前面所定义的，和(i)R9和R10各自独立地被定义为R4，或(ii)R9和R10与连接它们的原子共同形成C3-C12环烷基环，(4)NR4其中R4是如前面所定义的，和(5)N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的，或X和Y其中一个是氢而另一个选自下列的基团(1)-OR4其中R4是如前面所定义的，和(2)-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的Rp选自下列基团
(1)氢(2)R3如前面所定义的(3)COR3其中R3是如前面所定义的；条件是当所述结构是IV时，Z和M是5-或6-元环的一部分，所述环任选是完全或部分不饱和的；就6-元环而言，Z和M之间的键合是通过羰基；就5-元环而言，所述键合直接在Z和M之间，没有CO；Z和M独立地选自碳、氧或N；且当M＝N时，该氮和12-OH的氧之间可存在第二个桥键，由此任一另外的环状噁唑或噁嗪环构成该分子的一部分；且条件是当所述结构是V时，Z和M是5-或6-元环的一部分，所述环任选是完全饱和的或完全或部分不饱和的；就6-元环而言，Z和M之间的键合是通过羰基；就5-元环而言，所述键合是除CO外的Z和M之间的直接键合；Z和M独立地选自碳、氧或氮；且当M＝N时，该氮和尿烷氮之间可存在第二个桥键。
在通式II至V中，10-碳上的取代基还可与本说明书中较早描述的一样。10-碳上取代基的特别优选的恒等式是下面表示的反应流程中的终产品所示的那些。
本发明的大环内酯可，但优选没有连接6和9碳的氧桥。
当大环内酯环表示为如本说明书中通式图中所示的时，2-甲基、4-甲基、6-甲基、13-乙基和3-任选取代的羟基优选在平面上，而5-糖、6-任选取代的羟基和8和12甲基优选在平面下。10-取代基也优选在平面下。
制备本发明大环内酯方法的实例表示在下面反应流程和实施例中。优选，所述方法涉及6-取代羟基、10-甲基、11-羟基大环内酯的脱水及随后10-甲基的取代，例如，通过与NBS(优选5-糖中的3’氮氧化后)反应，如果需要可进一步反应，例如，改变10-取代基，将10-11键转化成单键，除去保护基团或在分子别的地方引入取代基。这类方法形成本发明另一方面。
本发明新的大环内酯可使用常规赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、甜味剂、香味剂、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂等配制呈常规给药形式，例如，片剂、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、溶液、分散剂、糖浆剂、乳剂、喷雾剂、栓剂、阴道栓等。可使用本领域熟知的常规制剂技术。同样，所述组合物可通过常规给药途径，例如口服、注射、输注、鼻、直肠等给药。可口服给药的组合物，例如片剂、包衣片剂、糖浆剂等的使用是特别优选的。
本发明的大环内酯可以大环内酯抗生素使用中常规的剂量、剂量周期和剂量间隔来给药(例如，见Martindale，上文和其中关于大环内酯条目的参考文献)。以每天单一剂量或多次(例如，2、3或4次)给药的、人类或其它哺乳动物的典型每日剂量通常落在0.01至50mg/kg体重、特别是0.1至25mg/k0g体重的范围内。
本说明书中所述的很多中间体本身是新的且是有用的化合物，且这些形成本发明另一方面。因此，从本发明另一方面看，提供具有10和11碳之间碳-碳双键的6-取代羟基-10-乙酰氧基-大环内酯类似物；5-糖的3’-氮氧化的大环内酯类似物；10和11碳之间具有碳-碳双键且12-碳具有取代羟基的10-脱甲基大环内酯类似物；和5-糖2’位的羟基被保护的10-脱甲基大环内酯。这类中间体的具体例子可在下面反应流程中找到。形成本发明另一方面的其它中间体包括下面反应流程中由如下数字表示的那些3、4、5、5a、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66和66a，特别是3、4、5、5a、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、29、30、31、32、33和37。
在本上下文中，术语类似物被用来表示仅由于具体说明的取代模式(例如，环不饱和或3’N-取代基氧化)而落在本说明书中大环内酯定义外的化合物。
当本发明的方法涉及保护基团的使用时，本发明不限于具体提到的保护基团的使用。各种适宜的保护基团是常规有机合成中已知的(见，例如，Greene等人，“有机合成中的保护基团”，3rd Edition，Wiley，NY，1999和McOmie“有机化学中的保护基团”，Plenum，1973和更最近有关保护基团的出版物)。
因此，例如，可使用其它保护基团如简单酯、可通过氢解除去的醚或温和的氧化条件、混合乙缩醛等。
本说明书中使用下列缩略语TMS/TMS-triflate三甲基甲硅烷基/(三甲基甲硅烷基)-甲基三氟甲磺酸酯TEA三乙胺TES-O三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯NMPN-甲基吡咯烷酮NBSN-溴琥珀酰亚胺TFP三-(2-呋喃基)膦NaHMDS双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠CDI羰基二咪唑BSTFAN，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺Pd2(dba)3CHCl3三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物DMAP二甲氨基吡啶TBAF氟化四丁铵TMS-O三甲基甲硅烷基-醚Boc2O苄氧基羰基酸酐P(o-tol)3三-邻-甲苯膦BnNH2苄胺TBDMS-triflate/TBDMS叔-丁基二甲基甲硅烷基甲磺酸酯mCPBA间-氯过苯甲酸Dppe1，2双(二苯基膦)乙烷MeI甲基-碘流程1
螺烷2的化学选择性N-氧化是使用H2O2作为氧化剂，室温下在甲醇中进行的。产物是接近定量产率的所需N-氧化物3。所述N-氧化物部分可被认为是叔氨基的保护形式，用于随后10-甲基的化学选择性反应。溴化是在室温下利用醋酸中的NBS实现的。当在没有N-氧化物功能保护的情况下用胺2尝试溴化时，形成了若干产物。溴化产物4的结构已经通过单晶X-射线分析被证实。除去N-氧化物功能的脱保护是通过在回流下的THF中的三苯基膦实现的。产物是10-溴甲基衍生物5。因此，后者及其N-氧化物溴甲基前体4是用于随后反应的底物(或中间体)。结构5中的2′，3-羟基是易受反应影响的。结构5a表示甲硅烷基醚的形成。
流程2在本发明用于制备作为靶化合物底物的关键中间体的另一实施方案中，3-酮类酯8是按照流程2所示制备的。就许多反应而言，需要保护结构2中的反应性2′，3-羟基。因此，已经制备出很多甲硅烷基醚2a-2c作为中间反应物。
所述底物是红霉糖胺2。2’-OH的选择性保护，作为乙酰基衍生物6，是使用醋酸酐和三乙胺达到的。3-OH基的Corey-Kim氧化提供3-酮类酯7。2’-OH基的脱保护是在室温下使用甲醇。使用过氧化氢(参见上文)，酮类酯8(R＝Me)可被氧化成它的N-氧化物9并被溴化提供溴甲基衍生物10。N-氧化物的膦脱氧提供胺11。溴甲基酮类酯10也可通过，例如在Corey-Kim或相关条件下氧化醇5而得到。
流程3流程3中显示了通过交叉-偶联反应的羰基化。N-氧化物4是用于在80℃、Stille条件下与三丁基(2-呋喃基)锡烷、三(2-呋喃基)膦(TFP)、Pd2dba3CHCl3在NMP中偶联的底物，提供以51％产率分离的呋喃基衍生物。在这些条件下，同时发生N-氧化物功能的膦脱氧。产物是胺13。苯基化反应的底物是胺5。在相同条件下与三丁基苯基锡烷良好的交叉偶联可产生60％产率的10-苯甲基衍生物12。通过这些反应我们已显示胺5或N-氧化物4可以是用于交叉-偶联反应的底物。
任选地，可生产三键衍生物。在最简单的情况下，苯乙炔在Stille条件下偶联，提供炔14。Sonogashira方法学可提供相同产物。
这项工作中的目标是制备10-乙基衍生物，例如，甲硅烷基保护的衍生物15。所述反应使用三甲基铝，在钯-介导的催化条件下，与流程3所示的甲硅烷基保护的底物5a而成功实现。以84％高产率获得甲基化产物15。简单的甲硅烷基脱保护提供母体二羟基化合物。
流程4如流程4中所示，在Stille条件下，引入官能化烯烃16。
锡试剂是三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷。以54％产率分离出所需偶联产物16。乙烯醚的酸催化裂解提供相应的甲基酮17。
流程5如流程5中所示，在水解条件下，溴化合物4或5将提供相应的羟甲基衍生物。显示了来源于胺5的水解产物18。因为烯丙醇18首先被选择性氧化成醛19，醛19可被进一步氧化成羧酸20，随后通过羧基功能被转化成新的衍生物。可选择性地，醛19通过与有机金属试剂形成加合物21以及随后的氧化而被转化成酮22。
以这种方式，10-甲基被官能化成醛、酮和羧酸羰基，用于向着所需衍生物的进一步操作。
流程6在流程6中概述了C-10上10-羰基取代基向5-和6-元杂环的转化。芳基衍生物是通过环形成反应类似制备的。在这种情况下，产物被描述为杂芳基衍生物24和25。在绝大多数情况下，反应将通过二氢甚或四氢杂环进行，所述二氢或四氢杂环通过标准方法学可被进一步氧化和芳香化。
流程7如结构26(流程7)中的10-位的醛或酮是用于通过Witting反应或相关反应族引入烯烃的适宜底物。可选择性地，该反应中的极化可在溴甲基底物必须被转化成内鎓盐的情况下被逆转，用于与适宜的醛和酮反应形成相同烯烃27。然而，将回想，完全的化学选择性是使用三(2-呋喃基)膦或三苯基膦(流程1)而被获得的，用于溴甲基衍生物4的N-脱氧。因此，内鎓盐的形成要求更强的反应条件或更反应性的膦或亚磷酸盐。
流程8在本发明另一实施方案中，杂取代基被取代成流程8中溴化物5情况下所示的10-甲基。结构28代表可在与溴化物5和金属醇盐或硫醇盐的反应中形成的醚和硫化物衍生物。以这种方式，烷基和芳基衍生物均可得。当第一步中的溴化物5被转化成流程5中的醇18或相应的硫醇时，通过烷基化反应得到相同产物28。
甲醚29是重要的合成中间体，可从生物活性的大环内酯提供具有最小结构改变的化合物。
制备10-甲氨基衍生物的方便方法是使溴化物4或5与胺反应。胺化可用游离胺5或其N-氧化物4进行。在与苄胺的反应中，胺5是用于提供苄氨基甲基衍生物30的底物。在一个实验中使用对-氯苯胺，底物是提供苯氨基衍生物31的N-氧化物4。
为了提供9-氧代衍生物，利用催化作用，在酸性条件下打开9-乙缩醛功能。由于对所试酸性条件的高抗性，还使用了用于乙缩醛裂解的间接方法。
流程9流程9概述了关于碳-碳双键饱和的反应。饱和后，将在C-9的化学转化中实现改进的反应性。除催化氢化外，二硼加成可被用于提供加合物33。由于严重的立体屏蔽，取代的氢化硼试剂不能用。当用羧酸处理二硼加合物33时，在这种情况下醋酸，C-质子化产生产物34。3-羟基衍生物35至其酮类酯36的氧化可使用若干试剂进行。适宜方法涉及2′-OH基的选择性O-乙酰基保护。大环内酯糖苷配基羟基由于立体原因，反应性较低。糖保护的大环内酯的氧化选择性发生于3-位，从而提供相应的3-酮。通过甲醇处理除去乙酰基保护基团，形成产物36。
流程10红霉素在C-11携带羟基。在本发明情况下，可通过在碱性条件下用过氧化氢处理乙硼烷加合物33而再次引入C-11羟基(流程10)。就立体原因而言，预期加合物自屏蔽较少的α-端面形成，由此提供如红霉素中的具有羟基立体化学的化合物37。大过量的氧化剂用于产生醇。因此出现氨基的同时氧化。然而，所得N-氧化物可在用三苯基膦处理产物时被很容易且很干净地脱氧，该产物是结构37。
在随后的反应中，C-9的乙缩醛功能必须被裂解且3-OH基氧化成其酮39，如流程10所述。
流程11在可选择性氧插入反应中，环氧化物的形成是使用间-氯过苯甲酸成功实现的，如流程11中所示。产物是N-氧化的结构40。在回流温度下用三苯基膦的THF溶液加热后者可很容易发生N-脱氧。产物是胺环氧化物41。在随后的反应步骤中，通过路易斯酸催化或在钯催化和甲苯回流条件的影响下，环氧化物40可重排成11-酮42。各种催化氢化过程或金属氢化物可被用于将11-酮功能还原为羟基。还原条件的选择将决定所形成的优势羟基差向异构体。9-乙缩醛的裂解和3-羟基的氧化是如上述将要进行的下面步骤。可选择性地，在还原之前，9-乙缩醛功能的水解裂解可在11-酮42的水平进行。
流程12基于9-位肟功能的大环内酯已被商业化。基于中间体底物45的类似物的经典合成在流程12中概述。通过用羟胺处理的肟形成可提供肟46。肟氧在强碱性条件下烷基化，从而提供O-烷基肟47。如上进行的随后氧化提供所需3-酮类酯48。
流程13流程13给出了9-氧代-6-OMe-3-酮类酯52制备的概述。9-肟通过上述反应受到保护，产生O-保护的肟49。6-OH基在强碱性条件下可被O-甲基化，提供6-甲氧基衍生物50。随后，除去肟功能(参见下文)提供9-氧代衍生物51。随后的氧化提供目标化合物3-酮类酯52。
流程146-O烯丙基衍生物59的更具体合成在流程14中概述。标准条件下的肟化提供底物53，该底物在与公开方法学相关的实验条件下被保护为肟混合的乙缩醛54。如流程14所示，该底物在强碱性条件下烯丙基化。产物是6-烯丙氧基衍生物55。随后，除去肟保护功能。在第一步中，乙缩醛功能的裂解是利用醋酸进行的，提供肟56。N-O键是通过酸式亚硫酸盐-甲酸裂解的，且所得亚胺在高温下被含水乙醇水解，提供9-酮57。3-羟基功能氧化前，糖2’-羟基必须被保护，在这种情况下被选择性乙酰化。氧化可通过若干方法进行，包括Corey-Kim氧化、Dess-Martin氧化、Jones氧化和Pfitzner-Moffat氧化，从而提供3-酮类酯58。Corey-Kim氧化在流程13中显示。除其它方法以外，可在Heck条件下进行烯丙基部分的取代，提供目标化合物59。
流程15相同的肟保护也已被用于报道过的6-O甲基化工作中。在克拉霉素工作中，使用强碱性KOH水溶液。流程15中这表示结构54向其6-甲氧基衍生物60的转化。随后，按照流程14中所讨论的除去肟保护。
流程16流程16显示了与制备克拉霉素的文献类似的肟保护。底物46中的肟氧被2-氯苯甲基氯化物烷基化，提供结构62。TMS-保护被用于糖和结构63中3-位的2’-羟基。6-O-甲基化是利用甲基碘的DMSO-THF溶液和作为碱的氢氧化钠进行的。产物将是6-甲氧基衍生物64。通过在披钯木炭上进行氢解而除去苯甲基功能可提供肟61。上述还原水解产生9-酮65。3-OH的保护是利用结构66中的乙酰基功能。利用甲醇进行的3-OH氧化和乙酰基除去是用与上述相同的步骤进行的。产物是酮类酯66a。
流程172-取代酮类酯是潜在有用的类似物，特别是2-卤素衍生物，着重在2-氟衍生物。氟可通过酮类酯的烯醇上的亲电取代引入。反应通过流程17中所示的系列举例说明，但在反应顺序中氟化也可在更后的步骤进行。
流程18多个酮类酯候选药物是11，12-环状氨基甲酸酯。本发明也包括环状氨基甲酸酯结构。其中一种这类物质的制备是用流程18中的结构70开始的。与羰基二咪唑反应产生羰基活化的尿烷71。后者，当与胺或氨反应时形成11，12环状氨基甲酸酯72。当N-取代基是氢时，在碱性条件下的N-烷基化将提供烷基-杂芳基类型的衍生物。可选择性地，在参与环状氨基甲酸酯形成从而提供结构72之前，侧链与氨基氮连接。
在另一系列下，氨基氮是肼结构的一部分或肼本身，如流程18中酰肼73的形成所示。随后的环化提供11，12-环状肼基甲酸酯74，大概是C-10差向异构体的混合物。向天然构型的差向异构化可在由过量肼引起的碱性条件下进行。腙75可能是随后使用氰基氢硼化钠和与所需侧链产物76相对应的醛进行还原烷基化中的中间体。
流程19在流程19中，底物77可通过10-溴甲基底物中的一个与末端炔之间的Stille偶联或Sonogashira偶联得到。在与二乙酸钯连同三苯基膦的反应中，在三价键上最初的加合物形成导致中间体78。Pd-作用的环化反应随后发生。从环化加合物中的氢合钯消除需要输出取代基的顺式-排列，其是指预期双键异构体79。以这种方式，新酮类酯中的药效基团可通过新的环结构与大环内酯连接。增环反应还可以促进乙缩醛水解裂解的方式影响大环内酯环的构象优选。在一氧化碳气中，CO的插入产生结构80所示的环状6-元环衍生物，或呈其更稳定的酚形式81。
还可以使溴甲基底物与成对的双杂官能-C1试剂反应。这类试剂可以是流程20所示的硫脲或其等价物、脲或其等价物、胍或其等价物。特别感兴趣的是来源于脒的试剂，其将提供携带用于另外处理的嘧啶2-取代基的环状嘧啶衍生物88。
预期溴甲基碳上的硫脲取代是利用硫进行的。然后可通过在乙缩醛碳上的化学反应使最初形成的鎓盐84与作为中间体的结构85进一步反应。打开还可采用导致6-羟基(没有画出)释放的另一方法进行。在结构87中，两个羟基已被释放。当替代使用脒时，将提供环状二氢嘧啶88。
如果最初的环化改在双键上进行，则结构84将是最初的产物。
流程21当试剂是羟胺或肼时，可形成5-元杂环。流程21显示使用来源于羟胺的试剂的某些反应。已经在结构89中的烯丙型碳上引入氧。因为氧是亲核试剂，因此氮必须被保护。这种情况下的适宜试剂是醛肟。适度的酸水解可提供氨氧基衍生物90。酸催化下的环化向着乙缩醛碳的方向进行，形成环状肟91，其是环状二氢异噁唑衍生物。如果需要，后者很容易通过氢解而被裂解，提供羟甲基衍生物92。
流程22当环化在碳-碳双键上进行时，如流程22所示得到四氢异噁唑93。所述异噁唑可通过氢解被裂解，或如所示，被N-烷基化为结构94。其它处理显示自结构95。
流程23与肼的类似反应在流程23中表示。烯丙型N-烷基化提供结构96。预期酸催化的环状腙在乙缩醛碳上的形成提供二氢吡唑衍生物97。后者通过N-烷基化反应开始被进一步处理，提供结构98。氢解可被用于裂解结构99中的氮-氮键。
流程24在流程24中，显示在碳-碳双键上进行的环化产生四氢吡唑(tetrahydropyrrazole)101，其可被进一步处理为结构102和103。
流程25使用6-羟基受到保护且具有10-甲基和11-羟基取代的大环内酯104开始，通过与碳酸乙酯反应除去水，产生10-11双键。然后通过酸水解将产物转化成相应的3羟基大环内酯105。10，11-脱水底物105的化学选择性N-氧化是使用H2O2作为氧化剂，室温下在甲醇中进行的。产物是高产率的所需N-氧化物106。该N-氧化物部分被认为是叔氨基的保护形式，用于随后10-甲基的化学选择性反应。溴化是室温下利用NBS的醋酸溶液完成的。当在没有N-氧化物功能保护的情况下用胺105尝试溴化时，形成若干产物。在6-O-甲基衍生物106中，产物是相应的10-酰氧基甲基衍生物107。因为最初的溴化以及随后的快速溶剂分解使得产物的形成合理化，在这种情况下使用醋酸提供烯丙型醋酸酯107。
除去N-氧化物功能的脱保护是在回流通过三苯基膦的THF溶液进行的。产物为10-乙酰氧基甲基胺108。就随后某些反应而言，保护糖部分中的反应性羟基。乙酰基保护是在有三乙胺存在的条件下使用醋酸酐完成的，提供2′-O-乙酰基衍生物109。3-OH基的氧化提供酮类酯110是在Dess-Martin条件下使用periodinane进行的。2’-位O-乙酰基功能的除去很容易在甲醇中进行，形成10-乙酰氧基甲基衍生物111。
流程26用甲醇钠的甲醇溶液使烯丙型醋酸酯111脱乙酰化。甲醇分解可在室温不加热的条件下完成。在这些条件下，反应很慢，但产生令人满意的高产率的烯丙醇112。
流程27流程3表示制备11，12-环状尿烷的方法学。在这种情况下，原始的甲基被改变成亚甲基，结构115。使用NaHMDS在-40℃下使适当保护的底物111金属化并用羰基二咪唑(CDI)处理。产物是imidazolo羰基衍生物113。使用氨水，后者反应形成oxazolidinone产物114。这是一种新的独特的反应，因为它还涉及同时消除醋酸并在结构114中形成10-亚甲基功能。甲醇分解用于除去糖保护衍生物114中的乙酰基，形成靶酮类酯化合物115。
流程28在流程27中，氨水用于完成同时进行的增环反应和亚甲基的产生。当把伯胺用作胺底物时，产生N-取代的环。当获得N-苄基衍生物116时，使用苄胺举例说明该反应。其它烷基胺类似地反应。特别感兴趣的是4-苯基丁烷衍生物116b。糖部分中乙酰基保护基团的除去可通过甲醇分解很容易地完成，如糖羟基化合物117的制备所证实的。
流程29新结构115中的亚甲基是a，b-不饱和羰基系统的一部分。这种底物可用于Michael加成和Heck偶联反应。在流程29中，显示了与苄胺和3-苯丙基-1-胺的Michael加成。产物118a和118b是10-甲氨基衍生物。氨基氮上的其它取代也可用于引入与和已知大环内酯中11’N-位相连的那些类似的药效功能。
流程30在流程30中，使用双官能胺试剂，乙基-1，2-二胺。Imidazolo羰基的最初氨解以及随后的加成和环状氨基甲酸酯的形成使得该反应合理化。醋酸酯消除与产生亚甲基功能的环化同时进行。仲氨基以Michael方式与亚甲基碳连接。由此发生环化，形成产物119。
流程31流程31显示乙酰氧基衍生物109中烯丙型碳上取代的实施例。与叠氮化钠的化学选择性反应在烯丙型碳上进行，产物是叠氮甲基衍生物120。2′-OH的保护是使用醋酸酐作为试剂完成的，形成乙酰氧基衍生物121。随后的Dess-Martin periodinane氧化提供3-酮类酯122，其被金属化并被CID酰化，形成imidazolo羰基衍生物123。作为中间体本身或优先转化成氨基功能后，用于向着靶化合物进一步反应。
流程32烯丙型醋酸酯部分的碳基化(carbylation)可使用过渡金属催化完成。该方法学是使用流程32所示的甲基化反应举例说明的。该方法学要求完全保护的底物。在本发明中使用了过硅烷基化。BSTFA是用于引入三甲基甲硅烷基并提供过硅烷基化结构124的温和试剂。碳基化是使用三甲基铝和钯催化完成的，形成10-乙基衍生物125。以这种方式，可将原始底物中的甲基转化成较大的碳取代基。在本组中，用TBAF试剂形式的氟离子除去甲硅烷基保护基团，产生脱保护的乙基衍生物126。为了进一步应用，可使用苯甲酸酐在糖部分中将后者保护成为2’O-苯甲酰基衍生物127，随后通过Dess-Martin periodinane氧化转化成3-酮类酯128。
流程33碳基化的另一个实例是通过底物109与苯乙炔的三丁锡衍生物在Pd-催化条件下反应而提供的。产物是10-丙炔衍生物129。以33％产率分离出产物，甚至底物109没有任何保护。
流程34流程34表示10-乙基衍生物126向其oxazolidinone衍生物134的转化。使用醋酸酐保护结构130糖部分中反应性羟基。Dess-Martin氧化提供3-酮类酯131，其随后被金属化并使用CDI酰化，形成imidazolo羰基衍生物132。氨水导致oxazolidinone形成，通过甲醇分解完成了衍生物133，从衍生物133脱乙酰化为化合物134。
流程35肼基甲酸酯类似物或N11-氨基衍生物可通过肼或取代肼与中间体12’O-imidazolo羰基衍生物反应得到。流程35表示imidazolo羰基衍生物135与过量水合肼之间的反应，其提供3-氨基oxazolidinone衍生物136。氨基和杂环醛之间与氰基硼酸钠的还原烷基化提供烷基化产物如结构137。糖部分中的苯甲酰基保护是通过甲醇分解除去的，提供靶化合物138。
流程36用于制备终靶家族某些化合物的方案在流程36中表示。制备4-[4-(3-吡啶基)咪唑基]丁基衍生物140的底物是糖保护的乙基3-酮类酯128。金属化和随后与CDI的反应提供imidazolo羰基衍生物135，高温下，其与被杂环，在这种情况下是4-(3-吡啶基)咪唑末端取代的丁胺在含水乙腈中反应。产物是N-取代的oxazolidinone139。通过甲醇分解除去糖部分中的苯甲酰基保护，得到靶化合物140。在可选择性方法中，本族化合物可通过对预形成的oxazolidinone衍生物，如流程34中的结构133进行烷基化反应而制备。
流程37流程37表示制备10-位携带新取代基的cethromycin家族类似物的途径。给出重要的烯丙型醋酸酯中间体146的途径。原料是O-6-烯丙基衍生物141，其已经在专利和其它出版物中被描述。为了防止氧化步骤和溴化反应中烯丙型部分双键的任何干扰，一开始就将双键保护为二溴化物。之后，在此处描述的标准方法学后，进行一系列反应，直到可再次产生烯丙基。存在多种邻位脱溴化方法，例如，利用锌或碘化物离子。在后者情况下，三苯基膦用于N-氧化物的脱氧。在前者情况下，假设金属反应包括脱氧。随后改变中间体146的烯丙型碳得到所需靶化合物，并与文献类似进一步反应。
C-10的转化自10-AcOCH2-上面已经给出很多转化，例如，水解、碳基化、胺化。
10-CH2＝在流程29中，证实了利用Michael加成使α，β-不饱和羰基结构115中的双键胺化。使用硫醇反应物很容易继续进行Michael加成，从而形成硫醚。醇还将是提供相应醚的Michael反应物。就碳基化反应而言，使用Heck偶联条件，例如，在亚甲基碳上引入芳基或杂芳基取代基。Heck产物可进一步形成有或没有双C-C键饱和的靶分子。
CH2N3叠氮化物功能是胺合成中共有的中间体功能。使用还原过程。所示实施例包括在Pd/C上氢解，或使用某些类型的Raney-Ni。方便的还是使用低价金属，存在若干实施例。良好试剂是SnCl2，它将提供伯胺。
10-HOCH2-基团可通过温和氧化转化成10-CHO基团，其依次可被氧化成10-羧酸，如果需要其可被转化成酰胺或酯，任选具有侧芳基-(或杂芳基)-烷基的酰胺或酯。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程22
流程23
流程24
流程25
流程26 流程27
流程28 流程29
流程30 流程31
流程32 流程33
流程34
流程35
流程36
流程37
以非限制性方式举例说明本发明的实施方案在下面的实施例中描述。
实施例1红霉糖胺(2)[Flynn等人，J.Am.Chem.Soc.76312-3131(1954)室温搅拌红霉素A(6.66g，9.1mmol)在EtOH(60ml)和10％HCl(200ml)混合物中的溶液24小时。用醋酸乙酯(3×200ml)稀释该混合物，用水(3×200ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其开始使用90∶4∶1比例、然后是90∶8∶2比例的CH2Cl2∶MeOH∶aq.NH3。Rf 0.19。产物是白色结晶固体；产量3.22g(66％)，mp 208℃。
HRMSM 539.3412.C29H49NO的计算值539.3458实施例2O2′，3-双(三甲基甲硅烷基)红霉糖胺(2a)在氩气下将红霉糖胺(2)(1.59g，0.0029mol)和三乙胺(2.4ml，0.0174mol)的THF(40ml)溶液冷却至-78℃，滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.59ml，0.0088mol)。搅拌该混合物20小时，用醋酸乙酯萃取，用盐水振摇该溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用含1％Et3N的己烷∶Et2O 3∶1；产量1.59g(80％)结晶物质。
HRMSM 684.4338.C35H65NO8Si2的计算值684.4321实施例3O2′，3-双(三乙基甲硅烷基)红霉糖胺(2b)将红霉糖胺(2)(0.673g，0.0012mol)和三乙胺(0.50ml，0.0036mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在氩气下冷却至-78℃，滴加TES-triflate(0.81ml，0.0036mmol)。24小时后加入醋酸乙酯，用盐水振摇该溶液，蒸发之前干燥(MgSO4)至干。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用含1％Et3N的己烷∶Et2O 3∶1；产量0.75g(81％)白色结晶物质。
HRMSM 768.5248.C41H77NO8Si2的计算值768.5260实施例4O2′，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷基)红霉糖胺(2c)将红霉糖胺(2)(0.475g，0.880mmol)和三乙胺(0.37ml，2.640mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液冷却至0℃，并向反应混合物中滴加TBDMS-triflate(0.50ml，2.640mmol)。22小时后向冷反应混合物中加水，用醋酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇该萃取物，干燥(MgSO4)并蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用己烷∶Et2O 3∶1；产量0.593g(89％)白色结晶固体，mp 92-93℃。
HRMS[M+1]768.5297.C41H77NO8Si2的计算值768.5260实施例5红霉糖胺N-氧化物(3)将30％过氧化氢(1ml)加入到红霉糖胺(2)(1.4g，2.52mmol)甲醇(10ml)溶液中，室温搅拌该反应混合物7小时。用氯仿萃取前，向反应混合物中缓慢加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，除去过量过氧化氢。干燥(MgSO4)并蒸发氯仿溶液。剩余物质即为标题化合物，其纯度足以用于随后的反应中。产物是白色结晶固体，mp 153-155℃，产量100％。
HRMS[M+1]556.3484.C29H50BrNO9的计算值556.3480实施例610-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(4)将N-溴琥珀酰亚胺的醋酸(15ml)溶液加入到红霉糖胺N-氧化物(3)(1.56g，2.5mmol)的醋酸(20ml)溶液中，室温搅拌所得溶液3小时，那时TCL显示反应完全。减压除去绝大部分醋酸，并向反应混合物中加入氢氧化钾水溶液，直到pH9-11。用氯仿萃取产物，在蒸掉溶剂前洗涤并干燥(MgSO4)。在最初使用9∶1∶0.1比例，然后9∶2∶0.1比例的CH2Cl2∶MeOH∶NH3，进行硅胶急骤色谱法后，分离出产物，产量0.95g(60％)的白色结晶物质，mp 149-151℃。
HRMSM 634.2556.C29H49BrNO9的计算值634.2591实施例710-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(5)回流加热10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(4)(2.60g，0.004mol)和三苯基膦(2.20g，0.008mol)的THF(30ml)溶液17小时，那时TLC监测显示反应完成。绝大部分THF是通过蒸馏除去的，用醋酸乙酯萃取剩余物质，用碳酸氢钠水溶液振摇萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶液，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶8∶2；得到2.13g(86％)白色结晶物质，mp 88-90℃。
HRMSM 618.2607.C29H48BrNO8的计算值618.2636实施例810-溴甲基-O2′3-双(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-10-脱甲基-红霉糖胺(5a)将10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(5)(0.250g，0.404mmol)和三甲胺(0.17ml，1.212mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液冷却至0℃并向反应混合物中滴加TBDMS-triflate(0.23ml，1.212mmol)。17小时后向冷反应混合物中加水，用醋酸乙酯萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇萃取物，干燥(MgSO4)并蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用己烷∶Et2O 5∶1；得到0.25g(73％)白色结晶固体，mp 151-152℃。
HRMS[M+1]，846.4329.C41H76NO8Si2Br的计算值846.4365。
实施例9
O2′-乙酰基-红霉糖胺(6)将醋酸酐(0.88ml，9.30mmol)和三乙胺(129ml，9.30mmol)加入到红霉糖胺(2)(2.50g，4.69mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中并在室温下搅拌该反应混合物2小时，直到TCL监测显示完全转化。用醋酸乙酯稀释反应混合物，用5％Na2CO3(aq)、盐水振摇该溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用90∶4∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)；得到2.30g(84％)白色固体，mp 153-154℃。
HRMSM 581.3554.C29H49NO8的计算值581.3564实施例10O2’-乙酰基-红霉糖胺-3酮类酯(7)10℃、氩气条件下，在5分钟内，用注射器将二甲基硫醚(0.24ml，7.72mmol)滴加到N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(0.363g，2.12mmol)的二氯甲烷(8ml)搅拌溶液中。在该温度下搅拌溶液10分钟，之后在20分钟内滴加O2′-乙酰基红霉糖胺(6)(1.05g，1.81mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液。在-10--5℃下搅拌混合物30分钟，那时在5分钟内加入三乙胺(0.28mL，1.99mmol)。在该温度下再搅拌混合物45分钟，然后允许达到室温，并减压除去溶剂。用醋酸乙酯萃取剩余物质，用5％Na2CO3、盐水振摇该溶液，干燥(MgSO4)并蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用NEt3∶丙酮∶己烷1∶25∶75；得到0.66g(63％)白色固体，mp 235℃，Rf 0.17。
HRMSM 580.3480.C31H49NO9的计算值580.3480实施例11红霉糖胺3-酮类酯(8)将O2’-乙酰基-红霉糖胺-3酮类酯(7)(0.50g，0.86mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温搅拌反应混合物16小时直到TLC监测显示完全转化。减压除去溶剂，剩余物质经过硅胶急骤色谱法纯化，其使用NEt3∶丙酮∶己烷1∶25∶75。Rf 0.15。得到0.37g(80％)白色固体，mp 179℃。
HRMSM 538.3354.C29H47NO8的计算值538.3374实施例12红霉糖胺3-酮类酯N-氧化物(9)将30％过氧化氢(1ml)加入到红霉糖胺3-酮类酯(8)(0.307g，0.507mmol)的甲醇(2ml)溶液中，在室温搅拌反应混合物4小时。向反应混合物中缓慢加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，以除去过量过氧化氢，之后用醋酸乙酯萃取。蒸发干燥(MgSO4)的溶液。剩余物质是标题化合物，其纯度足以用于随后的反应。产物是白色结晶固体，mp 139-141℃；产量73％。
HRMS[M+1]554.3315.C29H47NO9的计算值554.3323实施例1310-苯甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(12)将10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(5)(0.280g，0.453mmol)的NMP(5ml)溶液脱气，并加入三(2-呋喃基)膦(0.025g，0.109mmol)和Pd2dba3CHCl3(0.014g，0.014mmol)。在50℃加热反应混合物10分钟，之后加入三丁基(苯基)锡烷(0.30ml，0.906mmol)。在100℃加热反应混合物20小时。用醋酸乙酯萃取冷反应混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇溶液，干燥(MgSO4)并减压蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶4∶1然后是CH2Cl2∶MeOH(9∶2)；得到0.168g(60％)白色结晶物质，mp.151-152℃。
HRMSM 616.3847.C35H53NO8的计算值616.3843实施例1410-(2-呋喃基甲基)-10-脱甲基-红霉糖胺(13)将10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(4)(0.196g，0.310mmol)的NMP(3ml)溶液脱气并加入三(2-呋喃基)膦(0.018g，0.077mmol)和Pd2dba3CHCl3(0.010g，0.010mmol)。在50℃加热反应混合物10分钟，并加入更多三(2-呋喃基)膦(0.12ml，0.372mmol)。在80℃加热反应混合物22小时。用醋酸乙酯萃取产物，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。减压除去NMP，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶4∶1，产生0.096g(51％)白色结晶固体。
HRMS[M+1]606.3654.C33H51NO9的计算值606.3636实施例1510-苯乙炔基甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(14)使1-甲基-2-吡咯烷酮脱气并加入三(2-呋喃基)膦(0.022g，0.096mmol)和Pd2dba3CHCl3(0.013g，0.012mmol)。在50℃加热反应混合物10分钟，之后加入三丁基(苯乙炔基)锡(0.21ml，0.589mmol)。在80℃加热反应混合物17小时。减压蒸掉溶剂。粗产物经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶4∶1，然后是CH2Cl2∶MeOH(9∶2)；得到0.240g(76％)黄色泡沫。
HRMS[M+1]640.3817(C37H53NO8的计算值640.3843).
实施例16O2’，3双(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-10-乙基-10-脱甲基-红霉糖胺(15)使10-溴甲基-O2′，3-双(叔-丁基二甲基甲硅烷基)-10-脱甲基-红霉糖胺(5a)(0.064g，0.080mmol)的NMP(1ml)溶液脱气1小时，之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物(0.002g，0.002mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.004g，0.016mmol)。加热混合物至50℃，产生活性催化剂，通过注射器小心加入2M三甲基铝的己烷(0.2ml，0.400mmol)溶液。在100℃加热所得反应混合物24小时。使冷的反应混合物通过二氧化硅塞并通过蒸馏除去滤液中的溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用己烷∶Et2O 4∶1；得到0.053g(84％)白色结晶物质。
HRMS[M+1]782.5383.C42H79NO8Si2的计算值782.5417实施例1710-(2-乙氧基丙-2-烯-1-基)-10-脱甲基-红霉糖胺(16)在70℃加热三(2-呋喃基)膦(0.036g，0.158mmol)的NMP(1ml)溶液17小时，使10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(4)(0.100g，0.158mmol)脱氧。向反应混合物中加入用于交叉-偶联反应的催化剂Pd2dba3 CHCl3(0.005g，0.005mmol)和三(2-呋喃基)膦(0.009g，0.038mmol)连同三丁基(1-乙氧基乙炔基)锡烷(0.064ml，0.189mmol)。在70℃加热所得混合物24小时。减压除去溶剂，用醋酸乙酯萃取残余物，用碳酸氢钠、盐水振摇溶液，干燥(MgSO4)，蒸发并使剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶4∶1；得到0.052g(54％)白色结晶物质。
HRMS[M+1]610.3948.C33H55NO9的计算值61.3949实施例18C-10苯甲基氨甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(30)在60℃加热10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺(5)(0.502g，0.812mmol)和苄胺(0.35ml，3.246mmol)的DMF(4ml)溶液16小时。向冷的反应混合物中加水，用醋酸乙酯萃取该混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇萃取物，干燥(MgSO4)并蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶aq.NH390∶8∶2；得到0.40g(78％)白色结晶固体，mp 151-152℃。
HRMSM 645.4102.C29H48BrNO8的计算值645.4109实施例1910-对-氯苯氨基甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(31)在100℃加热10-溴甲基-10-脱甲基-红霉糖胺N-氧化物(4)(0.613g，0.968mmol)和对-氯苯胺(0.540g，3.872mmol)的NMP(5ml)溶液20小时。向冷反应混合物中加水，用醋酸乙酯萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇萃取物，干燥溶液(MgSO4)并蒸掉溶剂。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶aq.NH390∶4∶1；得到0.129g(20％)白色结晶物质。HRMS[H+]665.3547(C35H53N2O8C11的计算值665.3563)HRMS[M+1]665.3547.C35H53NO8Cl的计算值665.3547实施例2011-羟基-O2’3-双(三甲基甲硅烷基)红霉糖胺N-氧化物(37)O2′3-双(三甲基甲硅烷基)红霉糖胺(2a)(0.409g，0.598mmol)溶于硼烷-二甲硫醚络合物的THF(2M，3ml，5.978mmol)溶液中，室温搅拌混合物17小时。向所得反应混合物中加入乙醇(0.5ml)和1M氢氧化钠(0.5ml)，冷却至0℃，之后加入氢(30％，2ml)。继续搅拌2小时，用醋酸乙酯萃取混合物，用碳酸氢钠、盐水振摇萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸发。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用己烷∶Et2O 1∶1，得到0.144g(35％)白色固体。
实施例2110，11-环氧-红霉糖胺N-氧化物(40)回流加热红霉糖胺(0.573g，1.062mmol)和MCPBA(1.66g，7.432mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液4小时，加入另一部分MCPBA(0.55g，3.16mmol)并继续加热4小时。向冷的混合物中加入碳酸氢钠，搅拌过夜并用二氯甲烷萃取。用Na2SO3、盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。通过急骤色谱法(硅胶)纯化粗产物，CH2Cl2∶MeOH 9∶1；得到0.298g(49％)白色结晶物质。
HRMS[M+1]572.3456.C29H49N1O10的计算值572.3456实施例2210，11-环氧-红霉糖胺(41)回流加热10，11-环氧-红霉糖胺N-氧化物(37)(0.380g，0.665mmol)和三苯基膦(0.350g，1.33mmol)的THF(5ml)溶液17小时。蒸馏除去绝大部分THF，用醋酸乙酯萃取剩余物质，用碳酸氢钠水溶液振摇萃取物，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其中使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶8∶2；得到0.216g(60％)白色结晶物质。
HRMSM 556.3474.C29H49NO9的计算值556.3480实施例2310，11-脱水-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(105)用力搅拌回流6-O-甲基-红霉素A(1.21g，1.60mmol)、乙二醇碳酸酯(0.86g，9.70mmol)和三乙胺(5ml)的混悬液，那时加入更多乙二醇碳酸酯(0.43g，4.85mmol)时，再回流反应混合物20小时。减压除去过量三乙胺，加入水(4ml)、10％HCl(2ml)水溶液和乙醇(0.5ml)，室温搅拌混合物24小时。用aq KOH调节pH至10-11。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到白色固体的粗产物，mp 175-177℃；经过使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)90∶4∶2-90∶10∶2的急骤色谱法后得到0.68g(74％)HRMS[电喷雾，Na+]M 594.3626.C30H53NO9的计算值594.3612实施例2410，11-脱水-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A N-氧化物(106)将过氧化氢(2.0ml)加入到10，11-脱水-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(105)(1.60g，2.80mmol)的甲醇(20ml)溶液中。室温搅拌反应混合物5小时。加入环己烯(2ml)除去过量过氧化氢，室温搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)90∶20∶2通过急骤色谱法纯化；得到1.11g(68％)白色结晶物质，mp.192-193℃。
HRMS[电喷雾，H+]M 588.3727.C30H53NO10的计算值588.3742实施例25
10-乙酰氧基甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A N-氧化物(107)室温下，将NBS(1.00g，5.60mmol)加入到N-氧化物(106)(1.11g，1.90mmol)的醋酸(10ml)溶液中，在该温度下搅拌混合物过夜。减压除去溶剂，将剩余物质溶于CHCl3中，用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，提供白色固体的粗产物，mp 154-157℃；使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)90∶10∶2的急骤色谱法后，得到0.995g(80％)。HRMS[电喷雾，H+]M 646.3800(C32H55NO12的计算值646.3797)。
实施例2610-乙酰氧基甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(108)在THF中搅拌回流加热N-氧化物(107)(0.69g，0.001mol)和三苯基膦(0.56g，0.003mol)过夜。用EtOAc萃取冷的反应混合物，用NaHCO3、盐水洗涤萃取物并干燥(MgSO4)。粗产物经过急骤色谱法。(更简单的处理过程是减压除去THF并将粗产物加至急骤柱上)得到白色固体产物，mp.95-97℃；产量0.43g(68％)。HRMS[电喷雾，M+]M652.3674.C32H55NO11的计算值652.3667实施例2710-乙酰氧基甲基-2’O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(109)室温搅拌乙酰氧基甲基衍生物(108)(0.35g，0.556mmol)、三乙胺(0.15ml，1.11mmol)和醋酸酐(0.10ml，1.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液17小时。减压浓缩反应混合物并用醋酸乙酯萃取该产物，用NaHCO3、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过急骤色谱法，其中使用丙酮∶己烷1∶2。产物为白色固体，mp.83-85℃；产量0.24g(63％)HRMS[电喷雾，Na+]M 694.3799(C34H57NO12的计算值694.3773)
实施例2810-乙酰氧基甲基-2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(110)将3-OH化合物(109)(1.50g，2.30mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中并加入Dess-Martin periodinane试剂(1.40g，3.10mmol)。室温搅拌反应混合物2小时，之后减压浓缩反应混合物。用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(调节pH至10-11)、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。粗产物经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷1∶1。产物是白色固体，mp.172-174℃，0.93g，(87％)。
HRMS[电喷雾，Na+]M 692.3586(C34H55NO12的计算值692.3616)实施例2910-乙酰氧基甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素(111)室温搅拌10-乙酰氧基甲基-2’O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基红霉素A(110)的甲醇溶液过夜。蒸馏掉甲醇，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq) 90∶8∶2，提供白色固体的标题化合物。
实施例3010-羟甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(112)将烯丙型醋酸酯(111)(0.045g，0.071mol)溶于甲醇(1ml)中并冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(1M)(0.09ml，0.086mmol)，并搅拌反应混合物16小时。在接下来的2天内，加入两份更多甲醇钠。3天后TLC显示完全转化成产物。用碳酸氢钠使反应混合物淬火，并减压除去甲醇。用醋酸乙酯萃取产物并通过急骤色谱法纯化，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH390∶10∶2。烯丙醇是白色固体0.030(71％)，mp 205-206℃。HRMS[电喷雾，Na+]M610.3558(C30H53NO10的计算值610.3561)。
实施例3110-乙酰氧基甲基-2′O-乙酰基-10-脱甲基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(113)在30分钟内将1M NaHMDS(1.6ml，1.50mmol)THF滴加到冷的(-40℃)酮类酯(111)(0.887g，1.30mmol)THF(10ml)溶液中。该温度搅拌溶液45分钟。室温下，30分钟内将羰基二咪唑(CDI)(0.843g，5.20mmol)的THF(10ml)和DMF(5ml)溶液滴加到反应混合物中。该温度下搅拌反应混合物20小时并在0℃下用碳酸氢钠淬火。用醋酸乙酯萃取产物，用水(pH10-11)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷1∶1。产物为白色泡沫；产量0.37g(45％)。HRMS[电喷雾，Na+]M 786.3778(C38H57N3O13的计算值786.3783)。
实施例322′O-乙酰基-11-氨基-[11N-12O]-羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素(114)将氨(aq)(0.2ml)加入到咪唑衍生物(113)(0.127g，0.166mmol)的乙腈(2ml)和THF(0.2ml)溶液中，室温搅拌混合物24小时。减压浓缩反应混合物，用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(调节pH至10-11)、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过急骤色谱法，其最初使用2∶1、然后是1∶1的丙酮∶己烷。产物是白色固体，mp.142-145℃；产量0.042g(38％)。HRMS[电喷雾，H+]M653.3627(C33H52N2O11的计算值653.3643)实施例3311-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(115)将甲醇(2ml)加入到环状氨基甲酸酯(114)(0.072g，0.11mmol)中，室温搅拌混合物过夜。减压除去甲醇并通过硅胶急骤色谱法纯化粗产物，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)90∶8∶2。产物为白色固体，mp.161-163℃；产量0.046g，(68％)。HRMS[电喷雾，H+]M 611.3525(C31H50N2O10的计算值611.3538)。
实施例342′O-乙酰基-11-苄氨基-[11N-12O]-羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(116a)将苄胺(0.12ml，1.13mmol)加入到咪唑衍生物(113)(172mg，0.225mmol)的乙腈(2ml)和THF(0.2ml)溶液中，室温搅拌混合物21小时。减压浓缩反应混合物，用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(调节pH至10-11)、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷，最初是2∶1，然后是1∶1。产物是黄色的油，产量100mg(60％)。HRMS[电喷雾，H+]M 743.4132(C40H58N2O11的计算值743.4113)。
实施例352′O-乙酰基-11-(4-苯基丁-1-基-氨基)-[11N-12O]-羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(116b)将4-苯基丁基-1-胺(0.08ml，0.524mmol)加入到咪唑衍生物(113)(100mg，0.131mmol)的乙腈(3ml)和THF(0.2ml)溶液中，65℃搅拌混合物20小时。减压浓缩反应混合物并用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(调节pH至10-11)、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷，最初是2∶1，然后是1∶1。产物是黄色的油，产量83mg(76％)。HRMS[电喷雾，Na+]M 807.4(C40H58N2O11的计算值)。
实施例36
11-苄氨基-[11N-12O]-羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(117)室温搅拌2′O-乙酰基-11-苄氨基-[11N-12O]-羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-亚甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(116a)的甲醇(5ml)溶液17小时。减压除去溶剂。蒸发溶剂后剩下黄色油状的标题化合物。HRMS[H+]M 701.4011(C38H56N2O10的计算值701.4007)实施例3711-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-10-苄氨基甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(118a)回流加热苄胺(0.13ml，1.18mmol)和11-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(115)(0.257g，3.39mol)的THF(4ml)溶液17小时。加入另一部分苄胺(0.13ml，1.18mmol)并再次加热溶液24小时。减压浓缩溶液，并用醋酸乙酯萃取剩余物质，用NaHCO3、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷1∶1。产物为白色固体，mp185-187℃；产量0.150g(48％)HRMS[H+]M618.4273(C38H59N3O10的计算值718.4273)实施例3811-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-10-(3-苯基丙-1-基-氨基甲基)脱克拉定糖基-红霉素A(118b)60℃加热3-苯丙基-1-胺(1.2mmol)和11-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(115)(1mmol)的DMF(5ml)溶液4小时。将冷溶液倒入醋酸乙酯中，用盐水洗涤醋酸酯溶液，干燥(Na2SO4)蒸发并在进行硅胶急骤色谱法后从残余物中分离出产物，其使用CH2Cl2∶MeOH 9∶1。
实施例3910，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(120)70℃加热脱克拉定糖基-红霉素烯丙型醋酸酯(109)(0.048g，0.076mmol)和NaN3(0.010g，0.152mmol)的THF(1ml)/DMF(5ml)溶液17小时。减压浓缩该溶液，用醋酸乙酯萃取剩余物质，用NaHCO3、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)，最初90∶4∶2，然后是90∶8∶2。产物是白色固体，mp.98-100℃；产量0.022g(68％)HRMS[M+]M 613.3796(C30H52N4O9的计算值613.3807)实施例402′O-乙酰基-10，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(121)将10，11-无水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(120)(0.239g，0.390mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。加入三乙胺(0.11ml，0.780mmol)和醋酸酐(0.07ml，0.780mmol)。室温搅拌反应混合物15小时。减压浓缩反应混合物并用醋酸乙酯萃取产物，用NaHCO3、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。粗产物经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷(1∶2-1∶1)作为洗脱剂进行梯度洗脱。将所述相浓缩，产生白色固体产物，mp.170-172℃，产量0.136g(54％)。HRMS[H+]M655.3928(C32H54N4O10的计算值655.3912)实施例412′O-乙酰基-10，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(122)将Dess-Martin periodinane试剂(0.140g，0.324mmol)加入到2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(121)(0.106g，0.162mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，减压浓缩，将剩余物质溶于醋酸乙酯中，蒸发前用水/KOH(pH调至10-11)、盐水洗涤该溶液并干燥(MgSO4)。使用丙酮∶己烷2∶1-1∶1梯度洗脱进行剩余物质的急骤色谱法后分离产物。产物是从二乙醚和己烷中结晶的白色固体，mp.110-115℃；产量0.079g(75％)。HRMS[Na+]M675.3608(C32H52N4O10的计算值675.3575)实施例422′O-乙酰基-10，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(123)0℃下，将2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-叠氮甲基-10-脱甲基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(112)(0.044g，0.067mmol)的THF(2ml)溶液加入到NaH(0.006g，0.2002mmol)中。5分钟内，将溶于THF(1ml)的羰基二咪唑(CDI)滴加到反应混合物中。搅拌该溶液17小时，再次将反应混合物冷却至0℃，之后用碳酸氢钠使它淬火并用醋酸乙酯萃取，用水(pH10-11)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。粗产物为白色固体，产量0.050g(98％)。HRMS[Na+]M769.3760(C36H54N6O11的计算值769.3742)。(在没有纯化的情况下使用粗产物)实施例4310-乙酰氧基甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-2′3，12-O3-三甲基甲硅烷基-脱克拉定糖基-红霉素A(124)室温氩气下搅拌脱克拉定糖基-红霉素烯丙型醋酸酯(109)(0.069g，0.110mmol)和BSTFA(0.29ml，1.10mmol)的吡啶(0.22ml)溶液48小时。减压蒸发溶液至干，用醋酸乙酯萃取剩余物质，用NaHCO3、盐水洗涤该溶液并干燥(MgSO4)。剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其中使用丙酮∶己烷1∶4。产物是白色泡沫，产量0.036g(40％)。HRMS[电喷雾，H+]M 846.5065(C41H79NO11Si3的计算值846.5033)
实施例4410，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-2′，3，12-O3-三甲基甲硅烷基-脱克拉定糖基-红霉素A(1125)氩气条件下，将三(2-呋喃基)膦(TFP)(0.002g，0.008mmol)和Pd2dba3.CHCl3(0.002g，0.002mmol)加入到2′，3，12-O3-三甲基甲硅烷基-脱克拉定糖基-红霉素(124)(0.070g，0.083mmol)的NMP(1ml)脱氧溶液中，50℃加热该溶液10分钟，产生催化剂。随后，加入三甲基铝的THF(2M，0.21ml，0.414mmol)溶液。70℃加热所得混合物24小时。减压除去溶剂，用醋酸乙酯萃取残余物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇该溶液，干燥(MgSO4)，蒸发且剩余物质经过硅胶急骤色谱法，产生0.007g(10％)白色结晶物质。HRMS[电喷雾，H+]M 802.5140(C41H79NO9Si3的计算值802.5135)实施例4510，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(126)0℃下，将TBAF的THF(2.0mmol，2ml)溶液加入到10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-2′，3，12-O3-三甲基甲硅烷基-脱克拉定糖基-红霉素A(125)(0.5mmol)的THF(10ml)溶液中。该温度搅拌所述混合物30分钟并维持在室温过夜。然后蒸掉溶剂，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq) 90∶6∶2。
实施例4610，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(127)室温搅拌10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(126)，(0.5mmol)、苯甲酸酐(1.5mmol)、三乙胺(2mmol)和DMAP(2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液过夜。用5％碳酸钠水溶液振摇该反应混合物，干燥有机溶液(Na2SO4)并蒸发溶液至干。剩余物质使用二氯甲烷经过硅胶急骤色谱法。
实施例4710，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(128)将Dess-Martin periodinane试剂(3.0mmol)加入到10，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(127)(2.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，之后减压浓缩反应混合物。用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(pH调至10-11)、盐水洗涤该溶液并干燥(MgSO4)。粗产物使用丙酮∶己烷1∶1经过急骤色谱法，提供标题化合物。
实施例4810，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-10-(3-苯基丙-2-炔-1-基)-脱克拉定糖基-红霉素A(129)氩气下，将三(2-呋喃基)膦(0.007g，0.032mmol)和Pd2dba3.CHCl3(0.004g，0.004mmol)加入到10-乙酰氧基甲基-10，11-脱水-10-脱甲基-6-O-甲基-脱克拉定糖基—红霉素A(109)(0.100g，0.159mmol)的NMP(1ml)溶液中，50℃加热溶液10分钟产生催化剂系统。随后加入三丁基(苯基乙炔基)锡(0.07ml，0.191mmol)的溶液，80℃加热所得混合物24小时。减压蒸发溶剂，用醋酸乙酯萃取残余物，用碳酸氢钠水溶液、盐水振摇该溶液并干燥(MgSO4)，蒸发，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，产生0.035g(33％)黄色的油。HRMS[电喷雾，H+]M 672.4120(C38H57NO9的计算值672.4106)实施例492′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉A(130)室温搅拌10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基-红霉素A(126)(0.6mmol)、三乙胺(0.16ml，1.2mmol)和醋酸酐(1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液17小时。减压浓缩反应混合物并用醋酸乙酯萃取产物，用NaHCO3、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷1∶1。
实施例502′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(131)将Dess-Martin periodinane试剂(3.10mmol)加入到2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-脱克拉定糖基红霉素A(130)(2.30mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。室温搅拌反应混合物2小时，减压浓缩，用醋酸乙酯研磨剩余物质，用水/KOH(pH调制10-11)、盐水洗涤溶液并在蒸发前干燥(MgSO4)。使用丙酮∶己烷1∶1使剩余物质经过急骤色谱法后分离产物。
实施例512′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(132)30分钟内将1M NaHMDS(1.6ml，1.50mmol)的THF溶液滴加到冷的(-40℃)2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(131)(1.30mmol)的THF(10ml)溶液中。该温度下搅拌溶液45分钟。室温下，在30分钟内将羰基二咪唑(CDI)(5.20mmol)的THF(10ml)和DMF(5ml)溶液滴加到反应混合物中。该温度下搅拌反应混合物20小时并在0℃下用碳酸氢钠淬火。用醋酸乙酯萃取反应混合物，用水(pH10-11)、盐水洗涤有机溶液并干燥(Na2SO4)。粗产物经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷1∶1。
实施例522′O-乙酰基-11-氨基-[11N-12-O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(133)将氨(aq)(0.2ml)加入到2′O-乙酰基-10，11-脱水-10-脱甲基-10-乙基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基红霉素A(132)(0.17mmol)的乙腈(2ml)和THF(0.2ml)溶液中，室温搅拌混合物24小时。减压浓缩反应混合物并用醋酸乙酯研磨剩余物质。用水/KOH(pH调制10-11)、盐水洗涤溶液并干燥(MgSO4)。蒸发溶液，剩余物质经过急骤色谱法，其使用丙酮∶己烷，最初2∶1，然后是1∶1。
实施例5311-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(134)室温搅拌2′O-乙酰基-11-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(133)的甲醇溶液过夜。蒸掉甲醇，剩余物质经过硅胶急骤色谱法，其使用CH2Cl2∶MeOH∶NH3(aq)90∶8∶2，提供标题化合物。
实施例5410，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(135)30分钟内，将1M NaHMDS(1.50mmol)的THF溶液滴加到冷的(-40℃)10，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(128)(1.30mmol)的THF(10ml)溶液中。该温度下搅拌溶液45分钟。室温下，在30分钟内将羰基二咪唑(CDI)(5.20mmol)的THF(10ml)和DMF(5ml)溶液滴加到反应混合物中。该温度下搅拌反应混合物20小时并在0℃下用碳酸氢钠使反应淬火。用醋酸乙酯萃取混合物，用水(pH10-11)、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在粗产物经过急骤色谱法之后，其使用丙酮∶己烷1∶1，得到纯的标题化合物。
实施例5511-氨基-[11N-12O]羰基-N11-氨基-2′O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(136)将水合肼(1.6mmol)加入到10，11-脱水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(135)(0.4mmol)的DMF(5ml)溶液中，室温搅拌所得溶液3小时。将反应混合物倒入醋酸乙酯中，用水和盐水洗涤所得溶液，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶急骤色谱法纯化剩余物质，其使用含2％NEt3的己烷∶EtOAc 5∶2。
实施例5611-氨基-[11N-12O]羰基-2′O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-[3-(4-喹啉基)丙氨基]-脱克拉定糖基-红霉素A(137)将醋酸(10ml)加入到11-氨基-[11N-12O]羰基-N11-氨基-2′O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(136)(1mmol)和3-(4-喹啉基)丙醛(1.2mmol)的甲醇(4ml)溶液中。室温搅拌该溶液5小时，之后加入氰基氢硼化钠(2mmol)。室温搅拌反应混合物，之后通过加入饱和碳酸钠水溶液使反应淬火，并将反应混合物注入到醋酸乙酯中。分离各相，用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶急骤色谱法分离产物，其使用含2％Et3N的己烷∶EtOAc 1∶1。
实施例5711-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-[3-(4-喹啉)丙氨基]-脱克拉定糖基-红霉素A(138)在蒸发溶液至干前，将11-氨基-[11N-12O]羰基-2′O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-[3-(4-喹啉)丙氨基]-脱克拉定糖基-红霉素A(137)(1mmol)的甲醇(10ml)溶液回流加热15小时。使用含2％Et3N的己烷∶EtOAc 2∶3在硅胶上进行急骤色谱法后，从剩余物质中分离出固体标题化合物。
实施例5811-氨基-[11N-12O]羰基-2′O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-4-[4-(3-吡啶基)咪唑基]丁基-脱克拉定糖基-红霉素A(139)将4-[4-(3-吡啶基)咪唑基]丁胺(1.6mmol)加入到10，11-无水-2′O-苯甲酰基-10-脱甲基-10-乙基-12-O-(imidazolo羰基)-6-O-甲基-3-氧代-脱克拉定糖基-红霉素A(135)(0.4mmol)溶于含水乙腈(10ml)的溶液中。60℃搅拌反应混合物3天，并倒入醋酸乙酯中。用5％NaOH洗涤所得混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过使用丙酮∶己烷1∶1，在硅胶上进行急骤色谱法而纯化剩余物质。
实施例5911-氨基-[11N-12O]羰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-4-[4-(3-吡啶基)咪唑基]丁基-脱克拉定糖基-红霉素A(140)将11-氨基-[11N-12O]羰基-2’O-苯甲酰基-11-脱羟基-10-脱甲基-10-乙基-6-O-甲基-3-氧代-N11-4-[4-(3-吡啶基)咪唑基]丁基-脱克拉定糖基-红霉素A(139)的甲醇溶液回流加热10小时。蒸发溶剂并使用CH2Cl2∶MeOH 9∶1，在硅胶柱上对剩余物质进行急骤色谱法，提供纯净的标题化合物。
在实施例60至63中，所用活性物质优选是实施例118b的化合物。
实施例60
含50g活性物质的片剂组成活性物质 50mg乳糖 120mg玉米淀粉 40mg硬脂酸镁 2mg聚维酮K25 18mg将活性物质、乳糖和玉米淀粉均匀混合；用聚维酮的水溶液制粒；与硬脂酸镁混合；并在压片机中压片。片重230mg。
实施例61含50mg活性物质的胶囊组成活性物质 50mg玉米淀粉 80mg高度分散的二氧化硅5mg硬脂酸镁 2.5mg将活性物质、玉米淀粉和二氧化硅均匀混合；与硬脂酸镁混合；并在胶囊填充机中把混合物装在硬明胶胶囊中。
实施例62含50mg活性物质的栓剂组成活性物质 50mg硬脂适量至 1700mg在约38℃下熔化硬脂；将研磨过的活性物质均匀分散于熔融的硬脂中；并在冷却至约35℃后，将它注入到冷却了的模型中。
实施例63
每1ml含有10mg活性物质的可注射溶液组成活性物质 10mg甘露糖醇 50mg人血清白蛋白 10mg注射用水加至 1ml将甘露糖醇溶于注射用水中；加入人血清白蛋白；将活性成分加热溶解；用注射用水将溶液补充至规定体积，并在氮气条件下转移到安瓿中。
权利要求
1.10-取代-10-脱甲基大环内酯。
2.根据权利要求1所述的大环内酯，其中所述10-取代基与大环内酯大环的10-碳碳连接。
3.根据权利要求1和2任何一项所述的大环内酯，其中所述10-取代基选自亚甲基、取代的甲基、CHO和COOH及其酯、酰胺和盐。
4.根据权利要求3所述的大环内酯，其中所述10-取代基包含芳基。
5.根据权利要求1所述的大环内酯，其2-位被甲基和氢或氟取代；3-位被氧代或任选被取代的羟基取代；4-位被甲基取代；5-位被氧-连接的德糖胺取代；6-位被甲基和任选被取代的羟基取代；8-位被甲基和氢或氟取代；9-位被氧代取代；10-位被亚甲基、CHO、取代的甲基、或羧基或取代的羧基取代；11-和12-位被在11、12和任选地10-位形成稠合环的基团取代；此外12-位被甲基取代；且13-位被乙基取代。
6.根据权利要求1所述的通式II、III、IV或V的大环内酯 (1)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的甲基(i)CN，(ii)F，(iii)CO2R3其中R3选自氢、C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基、或杂芳基取代的C1-C3-烷基，(iv)OR4其中R4选自氢、C1-C4-烷基或芳基取代的C1-C4-烷基、或杂芳基取代的C1-C4-烷基、杂环烷基和任选取代的环烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基、C1-C4-烯基或芳基取代的C1-C4-烯基、或杂芳基取代的C1-C4-烯基、杂环烷基和任选取代的环烷基、芳基或任选取代的芳基、杂芳基或任选取代的杂芳基，(v)S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(vi)NR4C(O)R3，其中R3和R4是如前面所定义的(vii)NR4C(O)NR5R6，其中R4是如前面所定义的，且R5和R6独立地选自取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基取代的C1-C3烷基、氢、C1-C3-烷基(viii)NR7R8，其中R7和R8独立地选自下列基团(a)氢(b)C1-C12-烷基、和任选取代的C1-C12-烷基(c)C2-C12-烯基、和任选取代的C2-C12-烯基(d)C2-C12-炔基、和任选取代的C2-C12-炔基(e)芳基、和任选取代的芳基(f)杂芳基、和任选取代的杂芳基(g)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(h)用芳基取代、和用取代的芳基任选取代的C1-C12烷基(i)用杂芳基取代、和用取代的杂芳基任选取代的C1-C12烷基(j)用杂环烷基取代、和用任选取代的杂环烷基取代的C1-C12烷基，和(k)R7和R8与连接它们的原子共同形成3-10-元杂环烷基环，该环可包含一个或多个其它杂原子且可用独立地选自下列基团的一个或多个取代基取代(aa)卤素、羟基、C1-C3-烷氧基、烷氧基-C1-C3-烷氧基、氧代、C1-C3-烷基、芳基和任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂芳基(bb)CO2R3，其中R3是如前面所定义的，和(cc)C(O)NR5R6，其中R5和R6是如前面所定义的，(ix)芳基、和任选取代的芳基，和(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烷基(i)卤素，(ii)OR4，其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO，(iv)氧代，(v)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(vi)＝N-O-R4是其中R3如前面所定义的(vii)-CN(viii)-S(O)nR3，其中n＝0、1或2且R3是如前面所定义的(ix)芳基、和任选取代的芳基(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xi)C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基(xii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基(xiii)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)NR5R6其中R4R5和R6是如前面所定义的(xv)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xvi)＝N-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xviii)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(4)C2-C10-烯基(5)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烯基(i)卤素，(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(iv)-CHO，(v)氧代，(vi)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(vii)-C(O)-R4其中R4是如前面所定义的(viii)-CN(ix)芳基、和任选取代的芳基(x)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xiv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xv)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xvi)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-NR4其中R4是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，且(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(6)C2-C10-炔基(7)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-炔基(i)三烷基甲硅烷基(ii)卤素(iii)-CN(iv)OR4其中R4是如前面所定义的(v)-CHO(vi)氧代(vii)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(viii)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(ix)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)O-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(xi)C3-C7-环烷基(xii)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiii)芳基、和任选取代的芳基(xiv)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xv)NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的(xvi)NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(xviii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xix)＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xx)＝N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的，(8)环状取代基(i)芳基、和任选取代的芳基(ii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(iii)杂环烷基、和任选取代的杂环烷基，和(iv)C3-C7-环烷基、和任选取代的C3-C7-环烷基，和(9)除10-甲基衍生物外的C1取代基，其是上述(1)下定义的一部分(i)-CHO(ii)-CN(iii)CO2R3其中R3是如前面所定义的(iv)C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(v)C(S)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(vi)C(NR4)NR5R6其中R4、N5和R6是如前面所定义的(vii)CH＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(viii)CH＝N-R4其中R4是如前面所定义的(ix)CH＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(x)CH＝N-NR4C(O)R3其中R3和R4是如前面所定义的，和(xi)CH-N-NR4C(O)NR5R6其中R4、R5和R6是如前面所定义的；R1选自下列基团(1)H(2)甲基(3)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的甲基(i)F(ii)-CN(iii)-CO2R11其中R11是C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基、或杂烷基取代的C1-C3-烷基(iv)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(v)芳基、和任选取代的芳基，和(vi)杂芳基、和任选取代的杂芳基(4)C2-C10-烷基(5)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-烷基(i)卤素，(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基(iv)-CHO(v)氧代(vi)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(vii)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(viii)-CN(ix)-S(O)nR3其中n＝0、1、或2且R3是如前面所定义的(x)芳基、和任选取代的芳基(xi)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xii)C3-C8-环烷基、和任选取代的C3-C8-环烷基(xiii)用杂芳基、和任选取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基(xiv)杂环烷基(xv)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvi)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-R4其中R4如前面所定义，和(xix)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的，(4)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C1-C10-烯基(i)卤素(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO(iv)氧代(v)-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(vi)-CN(vii)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(viii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(ix)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(x)-C(O)-R4其中R4是如前面所定义的(xi)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xii)芳基、和任选取代的芳基(xiii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xiv)C3-C7-环烷基(xv)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xvi)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvii)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xviii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xix)＝N-R4其中R4如前面所定义(xx)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的，和(xxi)＝N-NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(5)C2-C10-炔基，和(6)用选自下列基团的一个或多个取代基取代的C2-C10-炔基(i)卤素(ii)OR4其中R4是如前面所定义的(iii)-CHO(iv)氧代(v)-CO2R3其中R3是如前面所定义的(vi)-C(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(vii)-CN(viii)NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(ix)＝N-O-R4其中R4是如前面所定义的(x)-S(O)nR3其中n和R3是如前面所定义的(xi)芳基、和任选取代的芳基(xii)杂芳基、和任选取代的杂芳基(xiii)C3-C7-环烷基(xiv)用杂芳基取代的C1-C12-烷基(xv)NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的(xvi)NHC(O)NR5R6其中R5和R6是如前面所定义的(xvii)＝N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的(xviii)＝N-R4其中R4如前面所定义的(xix)＝N-NHC(O)R3其中R3是如前面所定义的，且(xx)＝N-NHC(O)R5R6其中R5和R6是如前面所定义的；R2选自下列基团(1)氢(2)OH(3)OR3其中R3是如前面所定义的(4)OC(O)R3其中R3是如前面所定义的，和(5)O(CO)OR3其中R3是如前面所定义的；且连接在一起的X和Y选自下列基团(1)O(2)NOR4其中R4是如前面所定义的(3)N-OC(R9)(CR10)-O-R4其中R4是如前面所定义的，和(i)R9和R10被各自独立地定义为R4，或(ii)R9和R10与连接它们的原子共同形成C3-C12环烷基环，(4)NR4其中R4是如前面所定义的，和(5)N-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的，或X和Y其中一个是氢而另一个是选自下列的基团(1)-OR4其中R4是如前面所定义的，和(2)-NR7R8其中R7和R8是如前面所定义的Rp选自下列基团(1)氢(2)如前面所定义的R3(3)COR3其中R3是如前面所定义的；条件是当所述结构是IV时，Z和M是5-或6-元环的一部分，所述环任选是完全或部分不饱和的；就6-元环而言，Z和M之间的键合是通过羰基；就5-元环而言，所述键合直接在Z和M之间，没有CO；Z和M独立地选自碳、氧或N；且当M＝N时，该氮和12-OH基的氧之间可存在第二个桥键，由此其它的环状噁唑或噁嗪环构成该分子的一部分；且条件是当所述结构是V时，Z和M是5-或6-元环的一部分，所述环任选是完全饱和的或完全或部分不饱和的；就6-元环而言，Z和M之间的键合是通过羰基；就5-元环而言，所述键合直接在Z和M之间，CO除外；Z和M独立地选自碳、氧或氮；且当M＝N时，该氮和尿烷氮之间可存在第二个桥键。
7.一种药物组合物，它包含权利要求1-6任何一项所述的抗生素10-脱甲基大环内酯以及至少一种药物赋形剂。
8.权利要求1-6任何一项所述的抗生素10-脱甲基大环内酯在制备用于治疗或预防动物中感染的药物中的用途。
9.一种治疗人类或动物受治疗者从而抗其细菌感染的方法，该方法包括给予所述受治疗者权利要求1-6任何一项所述的抗生素10-脱甲基大环内酯。
10.用作中间体的6-保护-羟基-10-乙酰氧基甲基-10，11-不饱和大环内酯类似物。
全文摘要
本申请提供抗生素10－取代的10－脱甲基大环内酯。在优选的实施方案中，所述大环内酯具有所述式的红霉素基本结构，其中可变的取代基具有说明书中所述含义。
文档编号A61P31/04GK1729200SQ200380106965
公开日2006年2月1日 申请日期2003年12月22日 优先权日2002年12月20日
发明者K·安德赫姆, S·甘尼斯 申请人:阿尔法马股份公司