专利名称：含双胍－格列酮组合的药物组合物的制作方法
技术领域：
发明涉及口服给予的含二种或多种抗糖尿病药的药物组合物，其中一种抗糖尿病药以缓释形式存在，另一种抗糖尿病药以即刻释放形式存在。
发明背境糖尿病，是一种以高血糖症和胰岛素抗性为特征的代谢异常疾病，常伴有其它状态，如肥胖、高血压、高血脂症、心血管疾病、视网膜病变、神经病变和肾病。糖尿病性质上是进行性的但常可通过单纯饮食初步控制，虽然通常需要药物治疗，如磺酰脲和注射外源性胰岛素。目前知道糖尿病主要有二种I型和II型。I型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病是调节葡萄糖利用的激素，胰岛素绝对缺少所致；患I型糖尿病的病人依赖于外源性胰岛素才能存活。II型糖尿病，胰岛素非依赖性糖尿病(NIDDM)常常同时有胰岛素水平正常或升高，看来是组织对胰岛素不能适当反应的结果(即胰岛素抗性)。胰岛素抗性是NIDDM的主要易感特性，也是动脉硬化、高血压、脂质疾病和多囊性卵巢综合征的致病因素。
NIDDM的常规治疗方法多年来基本上没有变化，存在明显的局限性。虽然体育运动和减少饮食卡路里可改善糖尿病症状，但这种治疗的顺从性通常很差。为了提高胰岛素的血浆水平，医师有时给予磺酰脲类(如甲磺丁脲、格列吡嗪)。磺酰脲类能剌激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素。在对磺酰脲的反应失败后，注射胰岛素可导致胰岛素血浆水平的直接升高，这将导致能剌激甚至更高的组织胰岛素抗性的胰岛素浓度。然而，至少这二种治疗可产生血浆葡萄糖损伤性低水平，理论上由于甚至更高的血浆胰岛素水平而可导致胰岛素抗性增加。
双胍类是应用最广泛的抗糖尿病类药物。它们的作用是提高外周组织对胰岛素的活性、因抑制糖原生成降低肝糖输出、和减少小肠的葡萄糖吸收。二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等属于这类药物。二甲双胍是广泛应用的降低NIDDM病人血糖的处方药，市场销售的有500、750、850和1000mg几种。然而，由于它是短时作用药物，需要每日服二次或三次(剂量5-850mg片，2-3片/每天，或1000mg片，每天二次，与餐同服)。与二甲双胍相关的不良作用包括厌食、恶心、呕吐和腹泻。这些不良作用可通过降低首剂剂量和/或通过服用缓释剂型给予维持剂量而非每日多剂来部分避免。除了减少不良作用外，给予缓释剂型可减少给药次数。
最近，引入了格列酮类广泛用于治疗NIDDM。这些药物在几种NIDDM动物模型中大大提高了肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，结果纠正了葡萄糖、甘油三脂和游离脂肪酸血浆水平的升高而不伴发低血糖。这些药物通常称为噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)，其作用是提高外周组织，如骨骼肌对胰岛素的敏感性。最广泛应用的格列酮类，吡格列酮，常给予约15-45mg的剂量，每日一次一剂。另一格列酮类，罗格列酮，每日给予约5-10mg剂量。
双胍和噻唑烷二酮可得到的商品化制品为单一药物的片剂型式。这些片剂可以是立即释放剂型(IR)或控释剂型(CR)，口服给予需要的病人，称为单一成分一次给药。二甲双胍单一治疗用作糖尿病病人的一线治疗药物，但当该治疗方案再次失效时可添加其它药物。加入噻唑烷二酮与双胍共同治疗，可提供剌激胰岛素释放同时缓解胰岛素抗性的平衡，因而提供单一药物所不能获得的血糖水平控制。
胰岛素抗性是II型糖尿病病理发生的共同特征。二甲双胍改善了了葡萄糖耐受但不能提高胰岛素敏感性。相反，格列酮类可通过改善胰岛素敏感性来改进血糖控制。格列酮对过氧化物酶体增殖剂激活的受体-γ(PPAR-γ)有高度选择性并是强拮抗剂。PPAR-γ核内受体的激活调节了参与控制葡萄糖产生、转运和利用的胰岛素反应基因的转录。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调控。已在高血糖症和/或葡萄糖耐受受损的II型糖尿病中证明，格列酮的抗糖尿病活性是靶组织胰岛素抗性所致。一次给予格列酮可活化胰岛素受体较长时间，因此可给予一剂而不需要维持其血浆浓度。
因此，双胍和格列酮联合治疗对葡萄糖控制有协同作用，因为二种药物的作用机制不同但互补。临床评价证明采用双胍和格列酮联合方法可治疗糖尿病(WO00/27401和美国专利No.6,011,049)。然而，本领域已知含有双胍和格列酮组合的和能提供此二药物控释或立即释放的药物组合物。例如，美国专利No.6,296,874和发表的美国专利申请No.20010036478A1和20010046545A1(Adjei等)中描述了选自二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍的格列酮与双胍组合的单剂型控释核心。Adjei等的专利申请书公开了采用硅酸盐聚合物或多糖制备这种组合的方法。
美国专利No.6,166,043和6,172,090公开了减少给予糖尿病病人活性成分的量和副作用的方法。公开的一种方法包括给予治疗有效量的胰岛素敏感性增强剂和双胍。该系统中的胰岛素敏感性增强剂是选自吡格列酮和曲格列酮的噻唑烷二酮，而双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍。可作为独立给予的制剂的混合物给予此组合。噻唑烷二酮和双胍可以是常规的立即释放组合物形式。
虽然此二种抗糖尿病药物的组合是本领域已知的并可方便地配制，但难以用一个简单而且有成本效益的方法实现能提供水溶性活性成分即双胍的缓释，以及水不溶性或微溶性活性成分即格列酮的立即释放的组合。
发明概述一个总的方面，本发明提供一种口服给药的固体药物剂型。该剂型包括含双胍的一缓释层和含格列酮的一立即释放层。
该剂型的实施方案可包括一个或多个以下特征。例如，双胍可以是二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍中的一种或多种。格列酮可以是吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮中的一种或多种。口服后，双胍可在大约4-36小时内释放，更具体说，可在大约8-24小时内释放。
该剂型可以是片剂或胶囊。片剂可包含一包衣。胶囊可包含小丸、小珠、颗粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
缓释层可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性聚合物、疏水性聚合物或它们的组合。基质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以是稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。
双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心或种子可以是水溶性或水不溶性的。
立即释放的外层还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
该剂型还可在立即释放层中包含湿润剂，因此立即释放层包含格列酮和湿润剂，二者的重量比范围大约为10∶1-1∶25。湿润剂可选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
疏水性表面活性剂可选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氢化蓖麻油脂肪酸。
非离子表面活性剂可以是烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaporylMacrogolglycerides)、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、甾醇至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可以是烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠和它们的混合物的一种或多种。
缓释层可以是核心，立即释放层可以覆盖核心的至少一部分。该剂型可以是双层剂型。该剂型还可包含磺酰脲、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、meglitinide、苯氧酸(fibrate)类、他汀类、鲨烯合成抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的一种或多种。
在另一总的方面，本发明提供制备双胍缓释核心和格列酮立即释放层组成的口服固体药物剂型的方法。该方法包括(a)将双胍分散在固体基质中形成具有一表面的核心；和(b)将格列酮的立即释放层涂布在该核心的表面。
此方法的实施方案可包括一个或多个以下特征。例如，立即释放层的涂层还可包括涂一种或多种湿润剂。格列酮和一种或多种湿润剂可存在于立即释放层中，其重量比范围大约为10∶1-1∶25。一种或多种湿润剂可选自亲水和疏水性表面活性剂。亲水性表面活性剂可选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
疏水性表面活性剂可选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧基化的蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化的氢化蓖麻油脂肪酸的一种或多种。
非离子表面活性剂可以是烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油的一种或多种；多元醇与脂肪酸、甘油脂、植物油、氢化植物油、甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可选自烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
双胍可选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种。格列酮可选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮的一种或多种。口服后双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。
该方法还包括形成片剂或胶囊。该方法还包括包衣该片剂。胶囊可包含小丸、小珠、小粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
所述核心可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性和疏水性聚合物之一或二者。基质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心和种子可以是水溶性或水不溶性的。
立即释放层还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
该方法还包括在核心上设置一密封包衣，此密封包衣包含亲水性聚合物。
本发明另一总的方面提供制备双胍和格列酮的固体双层口服药物剂型的方法。该方法包括(a)将双胍分散在缓释载体基质材料中；(b)另将格列酮分散在立即释放载体基质材料中；和(c)将步骤a和b产生的材料压制成双层剂型。
此方法的实施施方案可包括以下一种或多种特征。例如立即释放载体基质材料还可在分散格列酮之前或之后包含一种或多种湿润剂。格列酮和一种或多种湿润剂存在的重量比范围大约为10∶1-1∶25。一种或多种湿润剂可选自亲水或疏水性表面活性剂。亲水性表面活性剂可选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
疏水性表面活性剂可以是下列中的一种或多种醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氢化蓖麻油脂肪酸。
非离子表面活性剂可以是烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油的一种或多种；多元醇与脂肪酸、甘油脂、植物油、氢化植物油、甾醇的至少一种反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可以是烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
双胍可选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种。格列酮可选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮。
口服后双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。
该方法还包括形成片剂或胶囊。该方法还包括包衣该片剂。胶囊可包含小丸、小珠、颗粒、多颗粒、小片和粉末的一种或多种。
双胍层可以是一种基质，该基质可以是双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。一种或多种控速聚合物可以是亲水性聚合物和疏水性聚合物之一或二者。基质还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包含稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。双胍可以涂布在药学上惰性的核心或种子上。该惰性核心和种子可以是水溶性或水不溶性的。
立即释放载体基质材料还可包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。此成膜聚合物可以是水溶性聚合物。药学上可接受的赋形剂可以是增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
该方法还包括在二层之间提供一种或多种亲水性聚合物的包衣。
本发明另一总的方面提供一种治疗需要治疗的胰岛素非依赖性糖尿病病人的方法。该方法包括给予双胍和格列酮组合的固体药物剂型。该剂型可提供双胍的缓释和格列酮的立即释放。
该方法的实施方案可包括以下特征或以上所述特征的一种或多种。例如，双胍可以是二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种，特别可以是二甲双胍。格列酮可以是吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮的一种或多种，特别可以是吡格列酮。
该剂型口服后，双胍可被释放大约4-36小时，更具体说释放大约8-24小时。该剂型可以是片剂或胶囊。该剂型还或包含磺酰脲、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀类、鲨烯合成抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂之一种或多种。
本发明的一个或多个实施方案的详细内容将在以下描述。通过这种描述和权利要求说明将会明白本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述疏水性治疗药，即在水溶液中溶解度差的治疗性化合物，难以配制成可对病人有效给药的剂型。精心设计的制剂最低限度必须以可被吸收的形式，向要求吸收部位提供治疗有效量的该疏水性化合物。当疏水性治疗药的输送需要与生理性含水环境，如胃液和肠液，相互作用时，甚至这种最低限度的功能也难以实现。输送这类疏水性治疗药的药物组合物，必须携带该疏水性化合物通过含水环境，同时维持该疏水性化合物于可吸收的形式并避免采用生理上有害的溶剂或赋形剂。
当配制高溶解性治疗药的缓释剂型时，面对类似的问题。治疗药的高溶解性需要掺入高百分比的聚合物来实现理想的释放特点和延长其作用。另外，必须加入约束来控制药物从该制剂最初的暴发式释放。
因此，仍然需要口服给予的、包括一种或多种立即释放形式的疏水性、不溶于水的治疗药，即格列酮类，和缓释形式的高度水溶性治疗药，如双胍组合的药物组合物，其特征是每日一次给药后能实现24小时以上的疗效。
现已发明了一种可制备的剂型，其包含(a)一层由一种缓释形式的高度水溶性活性物成分组成的核心，和(b)一层由另一种立即释放形式的活性物成分组成的包衣。该剂型可提供立即释放部分的高度均一性，即使在该药物的立即释放部分不溶于水或只是微溶于水这些情况下。这种结果可通过在立即释放层中掺入一种或多种湿润剂而实现，湿润剂与格列酮的重量比范围在大约10∶1-1∶25。
具体说，在一方面，本发明提供一种含格列酮和双脲二药物的剂型。所含格列酮为立即释放形式，因而其在摄入过程(即吞咽过程)可基本上立即释放出来。通常给药后1小时内至少80％的格列酮可从该剂型中释放。双脲则相反，以缓释形式释放，在4-36小时，优选大约8-24小时内，至少该药的75％从该剂型中释放。以上和本文中别处所用的术语“大约”，指各数值限度加或减10％。
本发明的药物组合物可以药片形式给予，如包衣片剂、双层片剂或多层片剂，或是含小丸、小珠、颗粒、多颗粒、小片或粉末的胶囊形式。
本文所用的双胍包括二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍，以及它们的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。具体说，所用的双胍可以是二甲双胍。可采用的二甲双胍的各种盐包括盐酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐和其它盐。二甲双胍的每日有效剂量范围可以是大约500-2550mg，具体说剂量可以是一剂大约500-1000mg。双胍的量是组合物总重量的大约40-75％。
可如先前发表的我们的WO 03/028704号待审的申请书中所述，通过将双胍分散在控速聚合物基质中使其掺入到缓释载体中。或者，可将双胍层与控速聚合物混合涂布在药学上可接受的惰性核心或种子上，或被控速聚合物包围。
本文所用的术语基质，指双胍、控速聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂的均一混合物。控速聚合物可以是亲水性、疏水性聚合物，或它们的混合物。控速聚合物均匀在分散在整个基质中以实现药物的均匀释放。本发明的亲水性聚合物包括，例如，纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或它们的组合。疏水性聚合物可包括一种或多种聚环氧乙烷、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸(烷基)酯、丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物、蜡质、虫胶和氢化植物油。
除了一种或多种活性成分和控速聚合物外，所述基质可含有其它药学上可接受的赋形剂，其有一种或多种用途，如稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂或调味剂。
合适的稀释剂药学上可接受的惰性充填剂，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糊精或它们的混合物。
合适的粘合剂包括一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、树胶、蜡质、明胶、聚合物，或它们的混合物。
合适的润滑剂包括一种或多种胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硅酸镁、聚乙烯、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、富马酸、硬脂酸锌、石蜡或它们的混合物。
合适的助流剂包括一种或多种滑石和胶态二氧化硅。
所述基质可用任何药学上可接受的能实现均匀混合的技术，如干混合、干制粒、湿法制粒、压制和流化床制粒来制备。
可将形成的基质压制成片剂。或者，可将基质配制成许多分散的或聚集的颗粒、小丸、小珠或小颗粒。
如上所述，可将双胍涂布在核心或种子上。惰性的核心或种子可以是水溶性的，如蔗糖、乳糖、麦芽糊精等，或水不溶性的，如微晶纤维素、部分预胶凝化淀粉、磷酸二钙等。可将双胍和控速聚合物包裹在这些惰性核心上，成为一层或分层，或与惰性核心制粒，或与惰性核心混合，挤压和形成球状的小药丸。
可用常规包衣锅、喷雾包衣机、旋转多孔锅，或自动化系统如离心流化(CF)制粒机、流化床法或任何其它合适的自动化包衣设备，将包衣加到惰性/活性核心上。
可任选地将含双胍的缓释核心包衣而密封该核心。可在有效干燥的条件下，如在烘箱中或借助流化床中的气体，干燥已包衣的活性核心。
最后，可将这些小珠/小丸装入胶囊或压成片剂。胶囊剂型可包含许多小丸、小粒或小珠，或一个使双胍在长时间内释放的压制片。
本文所用的格列酮包括但不限于吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮和它们的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。具体说，格列酮是吡格列酮。吡格列酮的每日有效剂量的范围是5-50mg，具体说，该剂量可以是一剂10-45mg。格列酮存在的量为组合物总重量的大约0.5-10％。
可用各种方法将格列酮掺入该剂型，成为立即释放成分。例如，可将其掺入片剂的外包衣中，在摄入时它可基本上立即从包衣释放。如此，可类似地将包衣加到组成多颗粒剂型的每个颗粒，即小粒、小珠上。如果该剂型是胶囊，可将格列酮包含在胶囊内的一个小丸中，一旦胶囊的壳溶解格列酮就基本上被立即释放。或者，可在几个较小的小丸中含有格列酮，作为立即释放的颗粒存在，或可作为缓释核心或小珠上的一层立即释放层提供。可用任何常规的方法来制备格列酮层。可将常规的药学上可接受的赋形剂掺入此层。这些赋形剂可包括稀释剂、粘合剂和润滑剂的一种或多种。
格列酮的包衣组合物可包括水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素等。所述聚合物可以用其有机溶剂的溶液或水分散体涂布。溶剂可以是，例如水；醇如乙醇或异丙醇；酮如丙酮或甲基乙基酮；和氯代烃如二氯乙烷和三氯乙烷之一种或多种。包衣组合物还可包括增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。可采用任何常规包衣设备以便于包衣，包括离心式流化床包衣装置、锅式包衣装置或流化床制粒包衣装置。
由于在溶剂中的分散性差，含格列酮的膜包衣组合物可任选地包含湿润剂。合适的湿润剂包括亲水性和疏水性表面活性剂。亲水性表面活性剂包括亲水非离子表面活性剂、亲水离子表面活性剂和它们的组合。
非离子表面活性剂可选自烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油脂、植物油、氢化植物油、甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
离子表面活性剂可选自烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
疏水性表面活性剂可选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸或氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸的一种或多种。
格列酮和湿润剂存在的重量比范围是大约10∶1-1∶25。
实施方案之一是提供双胍和格列酮组合的双层剂型。术语“双层”本文用于指所包含的固体剂型中有二层不同药物，它们中有一个表面相互接触。例如，可将另一种颗粒压制在先压制的颗粒上，或将先压制的药片加入机器中再将另一种颗粒层压制在先形成的药片周围而制备。
双层药片制备方法的一个例子包括(1)混合一定量的格列酮与各种赋形剂、着色剂、和/或其它药学上可接受的赋形剂和添加剂，形成立即释放制剂，(2)混合一定量的格列酮与控速聚合物和各种赋形剂、着色剂、和/或其它药学添加剂，形成缓释制剂，和(3)压制一定量的格列酮立即释放制剂与一定量的双胍缓释制剂，形成双层片剂。
一种实施方案包括在缓释层和立即释放层之间提供一亲水聚合物的密封包衣。
其它实施方案包括有关的用聚合物将片剂包衣的修饰，来改变药物的释放。该固体剂型可任选地用本领域熟知的无功能性包衣来包被，或用能进一步修饰药物从该剂型释放的包衣来包被。本领域技术人员懂得并能够进行所有这类修饰，这些都在本发明的范围内。例如，一种这类修饰包括将组合物制成多层片使该组合物提供多种治疗药物的缓释，或提供一种治疗药物的缓释和其它治疗药物的立即释放或延迟释放。
实施例1
程序1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。使混合物过No.44号筛网，转移到快速混合制粒机中，用纯水湿法制粒。在流化床干燥器中干燥颗粒，多次过筛并通过No.30号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与步骤1的颗粒混合。然后将该混合物与硬脂酸镁混合压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片剂直到获得2％增重。
4.为制备活性包衣，将辛酰己酰甘油单酯溶于纯水中。向此液中搅拌加入盐酸吡格列酮形成分散液。在此分散液中加入活性物包衣的其它成分，然后将产生的分散液喷雾包裹在步骤3获得的片剂上直至达到10％增重。
实施例2
程序1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。使混合物过No.44号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与步骤1的混合物混合。然后将该混合物与硬脂酸镁混合压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成包衣分散液。用此分散液包衣片剂直到获得2％增重。
4.为制备活性物包衣，将盐酸吡格列酮溶于二氯甲烷和异丙醇混合物(比例21)中。搅拌下向此液中加入活性物包衣的其它成分，然后将产生的分散液喷雾包裹在步骤3获得的片剂上直至达到10％增重。
实施例3
程序1.研磨盐酸二甲双胍通过1mm筛子，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。使混合物过No.44号筛网筛分。
2.单独使羟丙基甲基纤维素通过No.30号筛网筛分，在低剪切力混合器中与步骤1的混合物混合。然后将该混合物与硬脂酸镁混合，通过辊压机，再研磨形成颗粒。然后将这些颗粒压制成片。
3.将密封包衣成分分散于水，制成分散液包衣。用此分散液包衣片剂直到获得2％增重。
4.为制备活性物包衣，将癸酰己酰甘油单酯溶于纯水中。向此液中搅拌加入盐酸吡格列酮形成分散液。搅拌下在此分散液中加入活性物包衣的其它成分，然后将产生的分散液喷雾包裹在步骤3获得的片剂上直至达到8.0％增重。
获得了本发明人销售的片剂(Glucophage XR 500mg)和按照本发明实施例3所述制备的药片中盐酸二甲双胍的比较溶出图。在USP I型装置转篮中以100rpm的速度进行溶出。介质为900ml pH6.8的磷酸缓冲液。所得数据见表1。
表1.在Glucophage XR 500mg和实施例3片剂中的盐酸二甲双胍的比较溶出图
从此结果，证明二种制剂中的药物几乎都在12小时内释放完，因而显示了基本相似的溶出图。
获得了本发明人销售的片剂(Actos，15mg)和按照本发明实施例3所述制备的药片中盐酸吡格列酮的比较溶出图。在USP I型装置中以100rpm速度进行溶出。介质是900ml 0.1N的盐酸。所得数据见表2。
表2.在Actos 15mg和实施例3片剂中的盐酸吡格列酮的比较溶出图
从此结果，证明二种制剂中的药物在15分钟内都释放了95％以上，因而显示了基本相似的溶出图。
药物动力学在随机的、二种药物治疗、二种时间、单剂、交叉生物可利用性研究中评价药物的释放。在12位健康的成年男人对象禁食情况下进行研究。在禁食10小时过夜和饮用20％葡萄糖水240ml后给予一剂口服(OD)盐酸吡格列酮和500mg盐酸二甲双胍。将此OD剂量与吡格列酮片剂15mg(Takeda Pharmaceuticals USA制造的Actos)和二甲双胍缓释500mg片剂(Glucophage XR片剂，由Bristol-MyersSquibb，USA制造)作比较。有7天淘汰时间。所有对象在给药开始前禁食10小时过夜。给药前1小时到给药后10小时不允许饮水。给所有对象提供一致的低脂食物。
用紫外线(UV)检测仪进行高效液相色谱(HPLC)测定吡格列酮和二甲双胍的血浆浓度。结果提供如下。
吡格列酮其OD制剂显示的Tmax为2.9±0.1287，与参照制剂的Tmax 3.02±0.3608相比，表明该测试和参照制剂具有基本上相同的平均值。
此OD制剂得到的血清浓度时间分布类似于参照制剂。血清浓度峰值与参照制剂相当，表明吡格列酮有类似的吸收速度。吡格列酮在曲线(AUC0-∝)下的面积测定的总生物利用度与参照片剂相当，表明在其通过胃肠道时所有药物都从制剂中释放出来并被吸收。这些结果列于表3。
表3.吡格列酮的药物动力学数据
此外，参见表4，如测试品对参照产品的比例(T/R比例)所示，测试品的吸收程度与参照产品相当。发现90％置信区间在未转化数据的生物等价可接受的80-120％范围内(见Drug Controller General of India(D环格列酮I)指南草案)。结果见表4。
表4吡格列酮药物动力学数据的90％置信区间
二甲双胍其OD制剂显示的Tmax为3.88±0.8013，与参照制剂的Tmax 3.58±0.8094相当，表明该测试和参比制剂具有几乎相同的平均值。
参见表5，实施例3制备的OD制剂得到的血清浓度时间分布类似于参照制剂。血清浓度峰值(Cmax)相当于参照制剂的峰值，表明盐酸二甲双胍有类似的吸收速度。二甲双胍在曲线(AUC0-∝)下的面积测定的总生物利用度也与参照片剂相当，表明在其通过胃肠道时所有药物都从制剂中释放出来并被吸收。
表5二甲双胍的药物动力学数据
此外，参见表6，如测试品对参照产品的比例(T/R比例)所示，测试产品的吸收程度相当于参照产品。发现90％置信区间在未转化数据的生物等价可接受的80-120％范围内(见(D环格列酮I指南草案))。
表6二甲双胍药物动力学数据的90％置信区限
虽然已阐明和描述了本发明的几种颗粒剂型，但显然可对本文详述内容作各种修改和组合，这不偏离本发明的精神和范围。例如，可按下述实施例制备在一层中包含缓释双胍，在另一层中包含立即释放的格列酮的双层片剂。
实施例4制备双层片剂
程序1.研磨盐酸二甲双胍，与微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合。筛分混合物。
2.单独筛分羟丙基甲基纤维素，在低剪切力混合器中与步骤1的混合物混合。然后将该混合物与硬脂酸镁混合，通过辊压机，再研磨形成颗粒。
3.混合吡格列酮、乳糖、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠，用纯水制粒。
4.将步骤3的湿块制粒，干燥和筛分。
5.将二甲双胍和吡格列酮的滑润后颗粒用旋转式压片机压成双层片剂。
另外，预期这里所述的发明的变动中任何一项特征或任选特征的任何组合可能被特别排除在所述本发明之外，它们可被描述为负限制。因此，这不意味着限制本发明，本发明的范围只受附带的权利要求书的限制。
权利要求
1.一种口服给药的固体药物剂型，其特征在于，该剂型包括一层含双胍的缓释层；和一层含格列酮的立即释放层。
2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述双胍包括二甲双胍、苯乙双胍和墁酸丁二胍中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述双胍是二甲双胍。
4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的剂型，其特征在于，格列酮是吡格列酮。
6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，口服给药后所述双胍在大约4-36小时内释放。
7.如权利要求6所述的剂型，其特征在于，所述双胍在大约8-24小时内释放。
8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型包括片剂或胶囊。
9.如权利要求8所述的剂型，其特征在于，所述片剂包含一包衣。
10.如权利要求8所述的剂型，其特征在于，所述胶囊中包含有一种或多种小丸、小珠、小粒、多颗粒、小片和粉末。
11.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述缓释层包含一种基质。
12.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述基质包含双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。
13.如权利要求12所述的剂型，其特征在于，所述一种或多种控速聚合物包括亲水性聚合物、疏水性聚合物，或它们的组合。
14.如权利要求11所述的剂型，其特征在于，所述基质还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的剂型，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种。
16.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述双胍被涂布在药学惰性的核心或种子上。
17.如权利要求16所述的剂型，其特征在于，所述惰性核心或种子是水溶性或水不溶性的。
18.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述立即释放的外层还包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的剂型，其特征在于，所述成膜聚合物是水溶性聚合物。
20.如权利要求18所述的剂型，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
21.如权利要求1所述的剂型，该剂型还包含磺酰脲、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀类、鲨烯合成抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的一种或多种。
22.如权利要求1所述的剂型，该剂型在立即释放层中还包含湿润剂，其中所述立即释放层含有的格列酮和湿润剂的重量比范围是大约10∶1-1∶25。
23.如权利要求22所述的剂型，其特征在于，所述湿润剂选自亲水和疏水表面活性剂。
24.如权利要求23所述的剂型，其特征在于，所述亲水表面活性剂选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
25.如权利要求23所述的剂型，其特征在于，所述疏水性表面活性剂选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氢化蓖麻油脂肪酸。
26.如权利要求24所述的剂型，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰已酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油的一种或多种；多元醇与脂肪酸、甘油脂、植物油、氢化植物油和甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
27.如权利要求24所述的剂型，其特征在于，所述离子表面活性剂选自烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰基化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰基酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰基酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
28.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述缓释层含有一核心，所述立即释放层覆盖该核心的至少一部分。
29.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，该剂型包括双层剂型。
30.一种制备含双胍缓释核心和格列酮立即释放层的口服固体药物剂型的方法，该方法包括a.将双胍分散在一种固体基质中形成具有表面的核心，和b.将格列酮的立即释放层涂布在该核心表面上。
31.如权利要30所述的方法，其特征在于，所述涂布立即释放层还包括涂布一种或多种湿润剂。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，立即释放层中格列酮和湿润剂存在的重量比范围是大约10∶1-1∶25。
33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述一种或多种湿润剂选自亲水或疏水表面活性剂。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述亲水表面活性剂选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
35.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述疏水性表面活性剂选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油脂；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氢化蓖麻油脂肪酸。
36.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰己酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油脂、植物油、氢化植物油和甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
37.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述离子表面活性剂选自烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
38.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍的一种或多种。
39.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述双胍包括二甲双胍。
40.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述格列酮选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮的一种或多种。
41.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮。
42.如权利要求30所述的方法，其特征在于，口服给药后所述双胍在大约4-36小时内释放。
43.如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述双胍在大约8-24小时内释放。
44.如权利要求30所述的方法，该方法还包括形成一种片剂或胶囊。
45.如权利要求44所述的方法，该方法还包括包衣该片剂。
46.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述胶囊中包含有一种或多种小丸、小珠、小粒、多颗粒、小片和粉末。
47.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述核心含有一种基质。
48.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述基质包含双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述一种或多种控速聚合物可以是亲水性和/或疏水性聚合物。
50.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述基质还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种
52.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述双胍被涂布在药学惰性的核心或种子上。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述惰性核心或种子是水溶性或水不溶性的。
54.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述立即释放的外层还包含成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。
55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述成膜聚合物包括水溶性聚合物。
56.如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
57.如权利要求30所述的方法，该方法还包括在所述核心上始终一种密封包衣，其中所述密封包衣含亲水性聚合物。
58.一种制备含双胍和格列酮的口服给药双层固体药物剂型的方法，该方法包括a.将双胍分散在缓释载体基质材料中；b.另将格列酮分散在立即释放载体基质材料中；和c.将步骤a和步骤b的材料压制成双层剂型。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述立即释放载体基质材料在分散格列酮之前或之后还包含一种或多种湿润剂。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述格列酮和一种或多种湿润剂存在的重量比范围是大约10∶1-1∶25。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种湿润剂选自亲水或疏水表面活性剂。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述亲水性表面活性剂选自一种或多种非离子表面活性剂、离子表面活性剂或它们的混合物。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述疏水性表面活性剂选自醇；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；甘油脂肪酸单酯；甘油脂肪酸二酯；乙酰化甘油脂肪酸单酯；乙酰化甘油脂肪酸二酯、低级醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；甘油单酯的乳酸衍生物；甘油二酯的乳酸衍生物；丙二醇甘油二酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇的脂或醚、聚乙氧基化蓖麻油；聚乙氧基化氢化蓖麻油；聚乙氧基化蓖麻油脂肪酸或聚乙氧基化氢化蓖麻油脂肪酸的一种或多种。
64.如权利要求62所述的方法，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂酰聚乙二醇甘油酯；癸酰基已酰聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯甾醇及其衍生物和类似物；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油和甾醇的至少一种的反应产物；糖酯；糖醚；甘油蔗糖酯；和它们的混合物的一种或多种。
65.如权利要求62所述的方法，其特征在于，所述离子表面活性剂选自烷基铵盐；胆酸及其盐、类似物和衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油衍生物；酰基乳酸盐；甘油单酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯、甘油单酯的二乙酰化酒石酸酯、甘油二酯的二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化甘油单酯；甘油单酯的柠檬酸酯；甘油二酯的柠檬酸酯；海藻酸盐；丙二醇海藻酸盐；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；硫酸烷基酯盐；脂肪酸盐；琥珀辛酯磺酸钠；和它们的混合物的一种或多种。
66.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种。
67.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述双胍包括二甲双胍。
68.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述格列酮选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮的一种或多种。
69.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述格列酮包括吡格列酮。
70.如权利要求58所述的方法，其特征在于，口服给药后所述双胍在大约4-36小时内释放。
71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述双胍在大约8-24小时内释放。
72.如权利要求58所述的方法，该方法还包括形成片剂或胶囊。
73.如权利要求72所述的方法，该方法还包括包衣所述片剂。
74.如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述胶囊中包含有一种或多种小丸、小珠、小粒、多颗粒、小片和粉末。
75.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述双胍层含有一种基质。
76.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述基质包含双胍和一种或多种控速聚合物的均匀混合物。
77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，所述一种或多种控速聚合物可以是亲水性和/或疏水性聚合物。
78.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述基质还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
79.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、着色剂和调味剂的一种或多种
80.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述双胍被涂布在药学惰性的核心或种子上。
81.如权利要求80所述的方法，其特征在于，所述惰性核心或种子是水溶性或水不溶性的。
82.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述立即释放载体基质材料还包括成膜聚合物和任选的其它药学上可接受的赋形剂。
83.如权利要求82所述的方法，其特征在于，所述成膜聚合物包括水溶性聚合物。
84.如权利要求82所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括增塑剂、遮光剂和着色剂的一种或多种。
85.如权利要求58所述的方法，该方法还包括在二层之间提供一种或多种亲水聚合物的密封包衣。
86.一种治疗需要治疗的胰岛素非依赖性糖尿病病人的方法，该方法包括给予双胍和格列酮组合的一种固体药物剂型，其特征在于，该剂型可提供双胍的缓释和格列酮的立即释放。
87.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍之一种或多种。
88.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述双胍是二甲双胍。
89.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述格列酮选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮和恩格列酮的一种或多种。
90.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述格列酮是吡格列酮。
91.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述口服给药后所述双胍在大约4-36小时内释放。
92.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述双胍在大约8-24小时内释放。
93.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述剂型包括片剂或胶囊。
94.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述剂型还包含磺酰脲、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、meglitinde、苯氧酸(fibrate)、他汀类、鲨烯合成抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂之一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种包括二种或多种抗糖尿病药组合的口服给药的药物组合物，该组合物中所述抗糖尿病药的一种以缓释形式存在，另一种抗糖尿病药以立即释放形式存在。
文档编号A61K31/427GK1728996SQ200380107071
公开日2006年2月1日 申请日期2003年11月13日 优先权日2002年11月15日
发明者A·特里汉, S·马丹, V·K·阿罗拉, R·马利克 申请人:兰贝克赛实验室有限公司