取代的苯并二氧杂环庚烯的制作方法

专利名称：取代的苯并二氧杂环庚烯的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代的苯并二氧杂环庚烯 其中R1彼此独立地选自烷基、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5或(CH2)mCH2R5，其中m＝0或1，R2，R3彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基，R4彼此独立地选自具有1至5个C原子的烷基、具有1至5个C原子的杂烷基、具有1至5个C原子的烷氧基、具有2至5个C原子的烷氧基烷基、Hal、CN、COR5或OH，R5代表OD、NH2、NHD或ND2，A代表CnH2n，其中n＝2、3或4，B代表CpH2p，其中p＝0、1、2、3或4，D彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基、具有2至5个C原子的烷氧基烷基、芳基或芳烷基，a，b代表0、1或2，以及Hal代表F、Cl、Br或I，及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。
取代的苯并二氧杂环庚烯及其作为药物活性成分治疗高血压的用途例如描述在DE 2847623、BE 613210、BE 613212和BE 613215中。
本发明基于这样的目标，发现具有宝贵性质的新化合物，特别是适合于制备药物的那些。
现已发现，式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物具有特别宝贵的药理性质。特别是它们对中枢神经系统表现特定的效应，尤其是5HT再摄取抑制性和5HT-1A激动性作用，和在有些情况下对5HT4受体亚型的非常高的亲和性。根据本发明的化合物此外表现血清素激动或拮抗性质。
式I化合物具有特别宝贵的药理性质。这些化合物特别适合于制备抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、精神抑制药和高渗药。式I化合物适合于治疗和/或预防各种中枢神经系统疾病，例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退和睡眠障碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)。
式I化合物此外可以用于治疗和/或预防炎性肠疾病与有关疾病症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠易激综合征(IBS)，或者治疗非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激性皮肤疾病，痛经和纤维肌痛。
式I化合物也适合于治疗和/或预防疼痛状态、特别是出现在背部病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，和治疗经常出现在腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻。另外，式I化合物优选地具有止痛、抗炎、抗哮喘、利尿、抗惊厥、神经保护和/或镇咳作用，因此优选地适合于治疗炎症诱发的痛觉过敏、脑水肿、供氧不足(低氧症)、疼痛和改善缺血继发损伤。
式I化合物进一步可用于治疗和/或预防膀胱疾病，特别是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。术语刺激性膀胱代表下部尿道的慢性刺激症，特别见于女性。症状有排尿困难、强迫性排尿欲望、频尿、就座时耻骨弓上扩散性疼痛。在主诉与客观发现之间经常存在突出的不符之处。最常见的原因是精神植物或内分泌系统的障碍。刺激性膀胱应当与其他临床表现区分开来，例如尿道感染与下部尿道改变、邻近骨盆器官疾病或者CNS或脊髓疾病(例如多发性硬化)。
就血清素再摄取抑制作用的来自体内检测而言，例如可以采用突触体摄取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。
式I化合物的结合性质例如可以借助5-HT1A(血清素)结合试验加以测定(Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特别是1156页对Eur.J.Pharmacol.140(1987)，143-155的参考)。
就式I化合物与5-HT4受体的结合性质的测定而言，可以采用Grossman等人的试验(Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)，618-24)。
本发明涉及作为5HT1A受体和/或5HT4受体的配体、同时具有强大的血清素再摄取抑制作用的式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物。
本发明因此涉及作为5HT1A受体和/或5HT4受体的配体、同时具有强大的血清素再摄取抑制作用、治疗和/或预防各种疾病的式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物，所述疾病例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退，睡眠障碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)，炎性肠疾病与有关疾病症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠易激综合征(IBS)，治疗和/或预防非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激性皮肤疾病，痛经，纤维肌痛，疼痛状态、特别是出现在背部病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，经常出现在腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻，膀胱疾病、特别是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。
本发明因此也涉及式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防各种疾病，例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退，睡眠障碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)，炎性肠疾病与有关疾病症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠易激综合征，治疗和/或预防非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激性皮肤疾病，痛经，纤维肌痛，疼痛状态、特别是出现在背部病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，经常出现在腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻，膀胱疾病、特别是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。
式I化合物和/或其对映体、非对映体、外消旋物和生理学上可耐受的盐与溶剂化物可以用作人类与动物医学中的药物活性成分。
式I化合物和其制备原料另外是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart)，确切而言在已知的和适合于所述反应的反应条件下进行。这里还可以采用本身已知这里未作更详细解释的变化。
式I化合物可以优选地这样制得，使式II化合物与式III化合物反应，优选地与式IIIa化合物反应，或者使式IV化合物与式V化合物反应。
本发明因此涉及制备式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物的方法，其特征在于
a)使式II化合物 其中L1表示H或金属离子，R1、R2、R3、A和a具有如上下文关于式I化合物所示含义，b)与式III化合物反应， 优选地与式IIIa化合物反应， 其中在式III和IIIa中，R4和b具有如上下文关于式I化合物所示含义，c)可选地进行还原步骤，d)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。
本发明此外涉及制备式I化合物及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)使式IV化合物
其中L2表示Cl、Br、I、OH、反应性酯化的OH基团或重氮基团，R1、R2、A和a具有如上下文关于式I化合物所示含义，b)与式V化合物反应， 其中R3、R4、B和b具有如上下文关于式I化合物所示含义，c)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。
根据本发明的方法可以按“一锅煮”反应方式进行，也就是说，尽可能省略分离和/或纯化步骤，仅仅分离和/或纯化所需的终产物。作为替代选择，可以在每一所述反应步骤之后进行纯化和/或分离步骤。上述工艺的混和形式也是可以想象的。
适合的纯化和分离步骤是本领域技术人员已知的，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
如果需要的话，原料、例如式II、III、IIIa、IV或V化合物也可以是就地生成的，以便不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。
式II化合物与式III化合物、优选式IIIa化合物的反应和式IV化合物与式V化合物的反应一般都是在惰性溶剂中进行的。
适合的惰性溶剂例如有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
式IV化合物与式V化合物的反应一般是在酸结合剂的存在下进行的。适合的酸结合剂是有机合成化学中所有常见的碱，包括无机和有机碱，优选有机碱。适合的有机碱的实例有三乙胺、二异丙胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。无机碱的加入也可能是可取的，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，所述金属优选钾、钠、钙或铯。
式II化合物与式III或IIIa化合物的反应一般同样是在上述惰性溶剂之一中进行的。可能同样有利的是在式II化合物与式III或IIIa化合物的反应之后可进行还原步骤。适合的还原步骤是本领域技术人员已知的。还原步骤可以优选地用金属氢化物进行，例如复合金属氢化物。所用金属氢化物的实例有氢化钠、氢化钙、硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及乙硼烷，如果需要的话加入催化剂，例如BF3、AlCl3或LiBr。优选用复合金属氢化物还原，例如NaBH4和LiAlH4。特别优选用NaBH4还原。适合于这种目的的溶剂特别是醚类，例如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，以及烃类，例如苯。就用NaBH4还原而言，伯醇、例如甲醇或乙醇、此外还有水和含水醇是适合作为溶剂的。
根据所用的条件，反应时间在几分钟与14天之间，反应温度在约-30℃与180℃之间，正常情况下在-20℃与140℃之间，优选在-10℃与130℃之间，特别是在约0℃与约120℃之间。
式I碱可以用酸转化为有关的酸加成盐，例如当量碱与酸在惰性溶剂，例如乙醇中反应，随后蒸发。适合于该反应的酸特别是生成生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，氨基磺酸，此外还有有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。生理学上不可耐受的酸的盐、例如苦味酸盐可以用于式I化合物的分离和/或纯化。
本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述基团具有如上下文所示优选含义之一。
出于本发明的目的，烷基表示直链或支链烷基基团，优选直链烷基基团，它具有1、2、3、4或5个C原子，优选1、2或3个C原子，并且可以被卤素(Hal)单或多取代，例如全氟取代。如果烷基基团被卤素取代，它优选地独立于烷基基团碳原子数地具有1、2、3、4或5个卤原子。因而例如，甲基(具有1个碳原子的烷基基团)可以被卤素单、二或三取代，乙基(具有2个碳原子的烷基基团)可以被卤素单、二、三、四或五取代。就具有2个以上碳原子的烷基而言，优选地适用与乙基相同的情况。烷基特别优选地代表甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。
术语烷氧基涵盖基团-O-烷基，其中烷基具有上述含义。优选甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“烷氧基烷基”优选地涵盖式CuH2u+1-O-(CH2)v-的直链基团，其中u和v各自彼此独立地表示1、2、3或4，不过u与v之和不超过5。特别优选地，u＝1，v＝1、2、3或4。
术语“芳基”优选地涵盖未取代的或者单或多取代的苯环，例如未取代或取代的苯基基团或者未取代或单或多取代的苯环系统，例如蒽、菲或萘环系统。适合的取代基的实例包括烷基、烷氧基、氧代、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基和卤素基团。
术语“芳烷基”优选地涵盖如上所定义的芳基基团，与如上所定义的烷基基团连接。适合的芳烷基基团的实例包括但不限于苄基、苯丙基、苯丁基等。
术语“杂烷基”优选地涵盖如上所定义的烷基基团，其中一个或多个碳原子被至少一个氧、氮或硫原子代替，例如烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或者甲氧基甲基、氰基或2，3-二氧乙基，聚氧乙烯或丙烯基团或者聚硫乙烯或丙烯基团。
在式II化合物中，L1优选地表示H或活化氨基官能的基团，例如金属离子。在特别优选的实施方式中，L1表示H。适合的金属离子特别是碱金属、碱土金属或铝离子。优选的金属离子是碱金属离子，特别是Li、Na或K。在多价金属离子的情况下，经常生成金属离子与两个或多个式III化合物的配合物，其中该配合物在化学计量上一般包括对应于金属离子价键数量的式III化合物。
在式IV化合物中，L2优选地表示Cl、Br、I、OH、反应性修饰的OH基团(特别是反应性酯化的OH基团，例如具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基，优选甲磺酰氧基，或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基，优选苯磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基)或重氮基团。在特别优选的实施方式中，L2表示Cl。
出于本发明的目的，术语溶剂化物涵盖可变化学计量的配合物，其中包含溶解了的式I化合物或其盐和溶剂，所述溶剂对于式I化合物的生物活性而言是惰性的。适合的溶剂的实例例如包括水、甲醇、乙醇或乙酸。
本发明优选地涉及这样的式I化合物，其中基团R2和R3代表H，R1、R4、R5、A、B、D、a、b和Hal具有如上下文关于式I化合物所示含义。
此外优选这样的式I化合物，其中基团R2和R3代表H，至少一个基团R1代表(CH2)mCN，R4、R5、A、B、D、a、b、m和Hal具有如上下文关于式I化合物所示含义。在这些化合物中，特别优选这样的化合物，其中R1位于吲哚环的5-位，a优选地代表1，m优选地代表0。
进一步优选的式I化合物是这样的，其中A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或O，R1、R2、R3、R4、R5、D、a、b、m和Hal具有如上下文关于式I化合物所示含义。
特别优选的式I化合物是这样的，其中R1代表吲哚环5-位的(CH2)mCN，a代表1，m代表0，R2和R3代表H，A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或O，R4、R5、D和Hal具有如上下文关于式I化合物所示含义。
上述优选的基团在式II、III、IIIa、IV和V化合物中也是优选的。
在本发明的非常特别优选的实施方式中，式I化合物选自下列子式Ia至Ie及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。
N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基胺 3-{4-[7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈
3-{4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈 3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈 3-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈根据本发明的式I化合物可以独立于上述取代基和基团的选择地具有一个或多个手性中心，特别是一个或多个手性碳原子。如果根据本发明所定义的组合物的化合物具有一个或多个手性中心，那么所定义的组合物的这种化合物可以是不同立体异构体的形式。本发明涉及根据本发明的化合物的所有可能的这类立体异构体，它们可以是个别的、立体化学上均一的化合物形式，或者是两种或多种立体化学上均一的化合物的混合物形式。在两种或多种立体异构体的混合物的情况下，单个立体异构体可以存在不同或等同的比例。在两种立体异构体的混合物的情况下，它们以等比例存在，并且代表旋光对映体，使用术语外消旋混合物。本发明同样涉及式I化合物的外消旋混合物。
根据本发明的化合物可以用作治疗剂、诊断剂和/或化妆品，或者与一种或多种不同于根据本发明的化合物的活性成分和/或助剂一起用在治疗剂、诊断剂和/或化妆品中。根据本发明的化合物通常采用药物、诊断和/或化妆品制剂的形式。这类制剂和它们的制备方法是本领域技术人员已知的。
这类制剂的实例有悬液、乳液、溶液、脂质体、盐、糊剂、生物可降解聚合物、纳米粒、片剂、包衣片、锭剂、膜衣片、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、气雾剂、滴剂或喷雾剂，其中包含至少一种根据本发明的化合物。
根据本发明的化合物或者包含至少一种根据本发明的化合物的制剂可以对人或动物给药，例如局部或全身方式，特别是口服、静脉内、腹膜内、皮下、透皮、经鼻、向颊和/或离子电渗方式。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐在药物组合物制备中的用途，特别是借助非化学方法。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂和可选的一种或多种其他活性成分一起制成适合的剂型。
本发明此外涉及药物组合物，包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐之一。
这些组合物可以在人类或动物医学中用作药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，或者以吸入喷雾剂的形式给药，不与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适合于口服给药的尤其有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水溶液，此外还有悬液、乳液或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备注射剂。所述组合物可以经过灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或大量其他活性成分，例如一种或多种维生素。
就作为吸入喷雾剂给药而言，有可能使用包含活性成分的喷雾剂，将所述活性成分溶解或悬浮在推进气或推进气混合物中(例如CO2或氯氟烃化合物)。这里有利地使用活性成分的微粉化形式，在这种情况下可能存在另外一种或多种生理学上可耐受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器来给药。
本发明因此也涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐之一和/或其溶剂化物之一与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型。
根据本发明的化合物一般可以类似于其他具有相似作用行为的已知化合物而给药，优选地剂量在约0.05与500mg之间，特别是在0.5与100mg之间，以每一剂量单元计。每日剂量优选地在约0.01与2mg/kg体重之间。不过，每一患者的具体剂量依赖于非常广泛的因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、排泄速率、药物组合和疗法所针对的特定疾病的严重性。
根据本发明的化合物治疗膀胱疾病、特别是刺激性膀胱的功效可以利用现有技术已知的常规方法加以测定，例如利用下述动物模型或类似方法测定。
测量对排尿的影响的模型描述在Lipschitz等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1943；7997-110中。将所要研究的物质对大鼠给药，大鼠预先已被禁食过夜，同时可自由饮水。同时腹膜内注射100ml/kg生理盐水溶液，刺激排尿增加。在物质给药之后立即轻轻按摩膀胱上方的腹部，使膀胱排空。随后将大鼠供养在代谢笼中，历经6小时收集尿液。根据本发明的化合物优选地增加排尿，这是剂量的函数，例如有可能观察到排尿量大为增加，优选地在约100mg/kg的剂量下尿量至少为2倍。类似地测试对正常大鼠排尿的影响(也就是没有诱导排尿增加，见上)。这里，根据本发明的化合物优选地也增加排尿，这是剂量的函数，在很多情况下有可能观察到排尿量增加，例如5倍，即使根据本发明的化合物的剂量较低也是如此，例如约30mg/kg po。
刺激性膀胱的经典动物模型描述在Ghoniem等，Neurourol.Urodyn.1995；14657-65中。在雌性无尾猿中，向膀胱直接输注丙酮，诱发刺激性膀胱。将动物供养在代谢笼中，供连续监测动物的排尿。经由尿流量计连续测量尿液的频率、排空体积和流速。比较丙酮输注前后的尿素吸收显示，尿素吸收在丙酮输注后有戏剧性增加，仅在四周后再次达到丙酮输注前的基础值。此外，在丙酮输注后第一周观察到膀胱生理学有明显的变化膀胱性能、以ml/cm表示，下降了将近35％。排空行为也有明显的变化，排空频率大为增加，伴有频繁的滴落，与此同时排空体积减少约70％。历经四周系统观察动物行为显示，作为行为内容的一般性、特别是社会性活动的频率减少了，而刻板的、自我定向的行为模式、例如自我整洁、抓抹和爱抚有明显增加。在无尾猿中观察到的这些行为变化与明显不适和疼痛的临床表现是一致的。根据本发明的化合物按普通剂量、特别是上述剂量给药后，例如3、10和30mg/kg，能够优选地观察到膀胱功能有剂量依赖性正常化。
实施例1N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚)丁基胺(＝EMD 76066)的合成这里所用原料的合成是文献已知的(Sci.Pharm.201，69(1)，11-20)。
将4g(24mmol)苯并[b]-1，4-二氧杂环庚烯-3-酮和5.2g(24mmol)3-(4-氨基丁基)-1H-5-吲哚甲腈溶于270ml甲醇，回流2小时。将混合物冷却至10℃后，分批加入1.4g(36mmol)硼氢化钠，1小时后，将混合物回流1小时。蒸发至干，溶于乙酸乙酯。用水洗涤和用硫酸镁干燥后，残余物经过硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯与异丙醇的7∶3混合物洗脱，得到1.86g(16％)N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚)丁基胺。
m.p.166-168℃CHN计算值C65.39 H5.70 N8.80CHN实测值C65.39 H5.82 N8.77[M+H]+(ESI-MS)362实施例23-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基氨基]丁基]吲哚-5-甲腈(＝EMD 87322)的合成这里所用原料的合成是文献已知的(J.Med.Chem.1984，27，570)。
a)在室温下，将22.5ml(81mmol)RedAl缓慢加入到5.2g(27mmol)3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-2-基)甲基酰胺的悬液中，导致温度升至30℃。使所得溶液历经2小时冷却至室温。随后滴加100ml水，混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥，在滤出盐后蒸发。所得油(4.3g，83％)是纯净的，能够进一步反应无需进一步纯化。
b)将4.3g(24mmol)4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基胺溶于100ml乙腈，将溶液回流1小时。冷却后，加入5g 3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的溶液，将混合物回流另外18小时(TLC监测)。冷却反应溶液后，蒸发至干，与250ml水搅拌，用50ml二乙醚萃取三次。有机相经硫酸钠干燥后，在旋转蒸发器中除去溶剂，所得9.2g粗物质经过硅胶柱纯化。蒸发后，使产物部分从乙酸乙酯和戊烷中沉淀出来，随后使所得晶体从二异丙醚和乙酸乙酯中重结晶，得到0.3g(4％)产物，为一水合物。
m.p.78℃[M+H]+(ESI-MS)376类似于实施例1和2的方法得到下列化合物3-{4-[7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈(EMD 85350)[M+H]+(ESI-MS)376
3-{4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈(EMD 87319)[M+H]+(ESI-MS)3763-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈(EMD 87326)[M+H]+(ESI-MS)392实施例3借助下列研究检查式I化合物的功效。
利用Wong等人的方法，借助突触体摄取抑制作用研究血清素再摄取抑制作用(Neuropsycho-pharmacol.8(1993)，23-33)。
借助5-HT1A(血清素)结合试验测定与5-HT1A受体的结合性质(Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特别是1156页对Eur.J.Pharmacol.140(1987)，143-155的参考)。
为了测定与5-HT4受体的结合性质，采用Grossman等人的试验(Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)，618-24)。
这里得到下列数值
n.p.＝未进行下列实施例涉及药物组合物。
实施例A注射小瓶剂将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B栓剂将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C溶液制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D软膏剂将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F包衣片类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G胶囊剂将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H安瓿剂将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
权利要求
1.式I的苯并二氧杂环庚烯 其中R1彼此独立地选自烷基、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5或(CH2)mCH2R5，其中m＝0或1，R2，R3彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基，R4彼此独立地选自具有1至5个C原子的烷基、具有1至5个C原子的杂烷基、具有1至5个C原子的烷氧基、具有2至5个C原子的烷氧基烷基、Hal、CN、COR5或OH，R5代表OD、NH2、NHD或ND2，A代表CnH2n，其中n＝2、3或4，B代表CpH2p，其中p＝0、1、2、3或4，D彼此独立地选自H、具有1至5个C原子的烷基、具有2至5个C原子的烷氧基烷基、芳基或芳烷基，a，b代表0、1或2，以及Hal代表F、Cl、Br或I，及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1的式I苯并二氧杂环庚烯，其特征在于基团R2和R3代表H。
3.根据权利要求1或2的式I苯并二氧杂环庚烯，其特征在于基团R2和R3代表H，至少一个基团R1代表(CH2)mCN。
4.根据权利要求1、2或3的式I苯并二氧杂环庚烯，其特征在于(CH2)mCN位于吲哚环的5-位，a优选地代表1，m优选地代表0。
5.根据在先权利要求之一的式I苯并二氧杂环庚烯，其特征在于A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或0。
6.根据在先权利要求之一的式I苯并二氧杂环庚烯，其特征在于R1代表吲哚环5-位的(CH2)mCN，a代表1，m代表0，R2和R3代表H，A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或0。
7.根据在先权利要求之一的式I苯并二氧杂环庚烯，选自由下列化合物组成的组N-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基胺，3-{4-[7-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈，3-{4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈，3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈，和3-[4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-3-基)甲基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈。
8.制备根据权利要求1至7之一的式I苯并二氧杂环庚烯的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中L1表示H或金属离子，R1、R2、R3、A和a具有如权利要求1所示含义，b)与式III化合物反应， 其中在式III中，R4和b具有如权利要求1所示含义，c)可选地进行还原步骤，d)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。
9.制备根据权利要求1至7之一的式I苯并二氧杂环庚烯及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物的方法，其特征在于a)使式IV化合物 其中L2表示Cl、Br、I、OH、反应性酯化的OH基团或重氮基团，R1、R2、A和a具有如权利要求1所示含义，b)与式V化合物反应， 其中R3、R4、B和b具有如权利要求1所示含义，c)可选地借助酸处理，将所得式I化合物转化为它的盐之一。
10.作为药物的、根据权利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求1至7之一的式I化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防各种疾病，例如中风，脑缺血与减少由缺血所致继发损伤，创伤，低血糖，精神分裂症，抑郁，痴呆，运动障碍，神经变性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆或亨廷顿氏综合征，图雷特氏综合征，焦虑，学习与记忆减退，睡眠障碍，炎症诱发的痛觉过敏，脑水肿，供氧不足状态(低氧症)，炎性肠疾病与有关疾病症状，与疼痛和/或蠕动增加或减少有关的功能性胃肠疾病、特别是肠易激综合征，治疗和/或预防非溃疡相关性消化不良、顽强便秘、特别是opiode诱发的顽强便秘，关节炎，偏头痛，牛皮癣或其他刺激性皮肤疾病，痛经，纤维肌痛，疼痛状态、特别是出现在背部病痛、灼伤、晒伤与风湿性疾病中的疼痛过敏反应，经常出现在腹部手术之后的术后疼痛与肠梗阻，膀胱疾病、特别是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神经痛或膀胱神经官能症。
12.制备药物组合物的方法，其特征在于将至少一种根据权利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐或溶剂化物之一与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型。
13.药物组合物，其特征在于它包含有效量的至少一种根据权利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理学上可耐受的盐或溶剂化物之一。
全文摘要
式(I)的苯并二氧杂环庚烯及其生理学上可耐受的盐和溶剂化物，其中R
文档编号A61K31/404GK1729187SQ200380106988
公开日2006年2月1日 申请日期2003年11月27日 优先权日2002年12月20日
发明者T·海因里希, H·伯切尔, K·席曼, G·霍尔策曼, C·万阿姆斯特丹, G·巴尔托谢克, H·格赖纳, C·赛弗里德, M·布鲁内特, J·蔡勒, J·贝尔特隆 申请人:默克专利股份有限公司