专利名称：预防和治疗高血糖所导致的疾病的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗高血糖相关疾病的制剂，它包含一种选择性的Na依赖性葡萄糖转运载体(以下称为SGLT)1抑制剂作为活性成份。
更具体地说，本发明涉及用于预防或治疗高血糖相关疾病的制剂，它包含一种SGLT1抑制剂作为活性成份，该抑制剂基本上对于通过小肠吸收果糖没有抑制作用，例如基本上没有促进葡萄糖转运载体(以下称为GLUT)2的作用和/或无GLUT5抑制作用的SGLT1抑制剂。
背景技术：
近年来，随着糖尿病病人的快速增长，并且经大规模临床试验确认对血糖水平需要进行严格的控制(见下列文献1-3)，正在进行治疗糖尿病的各种制剂的开发和应用。例如，α-葡糖苷酶抑制剂像阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖被用于改善餐后高血糖水平，它们可通过阻止糖类在小肠内的消化来延缓糖类的吸收。有报道说，2型糖尿病人应用这类药物后的血糖水平和HBALc得到显著改善(见下列文献4-6)。同样有报道说，将α-葡糖苷酶抑制剂之一的阿卡波糖应用于葡萄糖耐量降低的病人，有阻止和减缓糖尿病发病率的作用(见下列文献7)。近来，随着饮食中糖类组成的变化，像葡萄糖这样的单糖的直接摄入增加了。然而，α-葡糖苷酶抑制剂不抑制单糖的吸收(见下列文献8)。因此，有必要开发一种可对糖类吸收施加更广泛抑制作用的物质。
已知SGLT1存在于小肠中，它控制糖类吸收。还有报道说，在因先天性人类SGLT1异常而导致的功能异常病人中，会发生葡萄糖和半乳糖的吸收障碍(见下列文献9-11)。此外，已证实，SGLT1与葡萄糖和半乳糖吸收有关(例如，见下列文献12和13)。此外，糖类的消化和吸收在糖尿病中是普遍增加的。例如，在OLETF大鼠和患有链脲霉素诱导的糖尿病症状的大鼠中，已证实SGLT1的mRNA表达和蛋白质水平是增加的，并且葡萄糖等物质的吸收加快(例如，见下列文献14和15)。还已证实，在人类小肠中SGLT1的mRNA和蛋白质大量增加(例如，见下列文献16)。因此，SGLT1抑制剂可抑制葡萄糖等糖类在小肠中的吸收，随后可以阻止血糖水平的升高。尤其是考虑到基于上述机理，SGLT1抑制剂能阻断和延迟糖类吸收，因而可以有效地使餐后高血糖恢复正常。
已经熟知，根皮苷是一种SGLT抑制剂。此外，根皮苷能通过增加尿糖排泄来降低血糖水平(例如，见下列文献17-20)。然而，因为存在于胃肠道中的β-葡糖苷酶的降解作用，因此根皮苷口服并无此效果(例如，见下列文献21-22)。
现已知道，超过生理状况的大剂量果糖会导致脂类、嘌呤和铜的不正常代谢(例如，见下列文献23)。近年来，有报道说，食谱中小剂量的果糖可阻止人、狗和大鼠中血糖水平的上升(例如，见下列文献24-28)。人们认为，这些效应是基于葡萄糖摄入和肝糖原积累的增加，以及肝脏中的葡萄糖生产受到抑制(例如，见下列文献24，25，27和29)。详细地说，通过小肠吸收的果糖在肝细胞中被摄取并由果糖激酶转化为果糖-1-磷酸，并转移至细胞核。已知在糖尿病人体内含量下降的葡萄糖激酶，与调节蛋白和果糖-6-磷酸复合从而以非活性形式存在于细胞核中。葡萄糖激酶复合体中的果糖-6-磷酸被果糖-1-磷酸取代。伴随着取代过程，葡萄糖激酶从调节蛋白中释放出来，变成有活性的形式然后转移至细胞质。激活后的葡萄糖激酶将葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸。结果，对葡萄糖利用的加速导致了肝脏对葡萄糖摄取的增加(例如，见下列文献23)。此外，有报道说，在用人和狗进行的葡萄糖耐受性试验中，同时给予果糖会降低血浆胰岛素水平(例如，见下列文献24和26)。如上所述，小剂量的果糖有增加肝脏葡萄糖摄取、肝糖原积累和降低胰岛素水平的效应。因此，除了降低糖尿病人的血糖水平之外，可以认为小剂量的果糖可以导致各种不同效应，诸如改善肝糖原合成(这在糖尿病人体内是降低的)，降低患大血管病变(macroangiopathy)的危险，以及保护由餐后高血糖所导致的胰腺β-细胞衰竭。
有待本发明解决的一个目标是开发一些新颖的、对通过小肠吸收糖类有更广泛的抑制作用的药物，这些药物适用于预防或治疗高血糖相关疾病。
如上所述，根皮苷是对SGLT有抑制活性的药物，并且可被存在于胃肠道中的β-葡糖苷酶的迅速降解成根皮素(例如，见下列文献30和31)。已知根皮素可抑制GLUT(例如，见下列文献32)的。这样，在胃肠道中根皮苷不仅抑制SGLT还抑制GLUT。还已知道，在小肠上皮细胞中，GLUT5定位于小肠腔一侧的刷状缘膜中，而GLUT2定位于毛细管一侧的底外侧膜中，并且这些GLUT与小肠的果糖吸收有关(例如，见下列文献33)。
本发明的目的在于提供一种用于预防或治疗的新颖制剂，它包括选择性的SGLT1抑制剂作为活性成份。它对高血糖相关疾病有效，并能产生由果糖摄取而所导致的作用。
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发明内容
本发明人进行了认真地研究，以便发现一种新颖的药物，它可以产生由果糖摄入所导致的作用并且对糖类的吸收有更广泛的抑制作用。结果，令人惊奇地发现一种选择性SGLT1抑制剂有优秀的降血糖作用并且适用于预防或治疗高血糖相关疾病，由此本发明也得以完成。
具体来说，本发明涉及1)一种用于预防或治疗高血糖相关疾病的制剂，它包含选择性SGLT1抑制剂作为活性成份；2)一种用于预防或治疗高血糖相关疾病的制剂，它包括基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂作为活性成份；3)在上述1)或2)中所述的用于预防或治疗的制剂，其中剂型是口服制剂；4)在上述1)到3)任一项中所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是糖尿病；5)在上述4)中所述的用于预防或治疗的制剂，其中糖尿病是餐后高血糖；6)在上述1)到3)任一项中所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；
7)在上述1)到3)任一项中所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症；8)在上述1)到3)任一项中所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是肥胖症；9)一种用于预防或治疗高血糖相关疾病的方法，它包括施用有效量的选择性SGLT1抑制剂；10)在上述9)中所述的用于预防或治疗的方法，其中选择性SGLT1抑制剂是基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂；11)在上述9)或10)中所述的用于预防或治疗的方法，其中剂型是口服剂型；12)在上述9)到11)任一项中所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是糖尿病；13)在上述12)中所述的用于预防或治疗的方法，其中糖尿病是餐后高血糖；14)在上述9)到11)任一项中所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；15)在上述9)到11)任一项中所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症；16)在上述9)到11)任一项中所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关的疾病是肥胖症；17)选择性SGLT1抑制剂在制造预防或治疗高血糖相关疾病的药物组合物中的用途；18)在上述17)中所述的用途，其中选择性SGLT1抑制剂是基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂；19)在上述17)或18)中所述的用途，其中组合物是口服剂型；20)在上述17)到19)任一项中所述的用途，其中高血糖相关疾病是指糖尿病；21)在上述20)中所述的用途，其中糖尿病是指餐后高血糖；22)在上述17)到19)任一项中所述的用途，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低(IGT)；23)在上述17)到19)任一项中所述的用途，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症；24)在上述17)到19)任一项中所述的用途，其中高血糖相关疾病是肥胖症和类似的疾病；在本发明中，“选择性SGLT1抑制剂”是指一种药物，它的活性成份和/或代谢物表现出SGLT1抑制作用，并且基本上对通过小肠吸收果糖无抑制作用。作为对果糖吸收的抑制作用，代表性例子包括GLUT2抑制作用、GLIT5抑制作用和类似的作用。作为选择性SGLT1抑制剂，实施例1和2所描述的化合物、其药学上可接受的盐类和水化物可作为具体例子。此外，本发明的选择性SGLT1抑制剂可包括其它有上述作用的化合物。对在人类和其它哺乳动物中SGLT1抑制作用的评估，可用以下实施例3中所描述的分析方法或其它类似的方法进行。类似地，对GLUT2和GLUT5抑制作用的评估，可以按以下参考文献33和34所描述的分析方法或其它类似的方法进行。
在本发明中，作为高血糖相关疾病，代表性例子包括糖尿病(尤其是餐后高血糖)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖不良(IFG)、糖尿病并发症(例如视网膜病、神经病、肾病、溃疡、大血管病变)、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂类代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、水肿、尿酸过多、痛风或其它类似病症。
首先，本发明人利用根皮苷作为已知的SGLT抑制剂和本发明实施例2中所描述的化合物作为SGLT1抑制剂进行果糖耐受试验，确认了在胃肠道中残留果糖的量。结果发现，本发明中的化合物基本上对果糖吸收无抑制作用，而根皮苷可显著抑制果糖的吸收。
其次，为调查由果糖摄入所导致的作用是否存在，本发明人用作为2型糖尿病模型动物Zucker肥胖型fa/fa大鼠进行了以下测试。所用的测试药物是作为α-葡糖苷酶抑制剂的阿卡波糖和米格列醇，作为SGLT抑制剂的根皮苷和作为SGLT1抑制剂的本发明中实施例1和2所描述的化合物。含有果糖的饮食组使用混合糖类(淀粉∶蔗糖∶乳糖＝6∶3∶1)，这与日常饮食中的糖类基本一致(例如，参见下列文献35)。另一方面，在不含果糖的饮食组中，使用混合糖类，其中蔗糖中所含数量的葡萄糖用相应数量的淀粉代替。因为蔗糖是二糖，它在胃肠道中可被消化为葡萄糖和果糖。然后对各饮食组进行比较。结果，在比较了含蔗糖饮食组和不含蔗糖饮食组后，发现本发明的化合物可显著降低血浆中葡萄糖的浓度，而α-葡糖苷酶抑制剂和根皮苷未降低血浆中葡萄糖的浓度。由这些结果可以看出，基本上对GLUT2和GLUT5无抑制作用的选择性SGLT1抑制剂，可基于果糖摄入而显著降低血浆中葡萄糖的浓度。另一方面，因为α-葡糖苷酶抑制剂通过抑制蔗糖的消化降低了果糖的吸收，而根皮苷在胃肠道中经过消化产生根皮素后通过其对GLUT的抑制作用而抑制了果糖的吸收，因此它们根本未改善血浆葡萄糖的浓度。
基于以上发现，含有选择性SGLT 1抑制剂作为活性成份的药物组合物，不仅对糖类吸收有着更广泛的抑制作用，还有通过日常饮食中摄取果糖所导致的上述作用。因此，它们能表现出显著的降血糖作用。所以，本发明中的药物组合物作为预防或治疗上述的各种高血糖相关疾病的药物是十分合适的。
更进一步，基本上对果糖吸收无抑制作用的降血糖药物和/或其它用于治疗糖尿病并发症的非选择性SGLT1抑制剂药物，可以合适地包含在本发明的药物组合物中，或同时使用或以不同的剂量间隔联合使用。作为可被包含或可与本发明中的化合物联合使用的降血糖药物，代表性例子包括胰岛素敏感性增强剂(例如盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮(rosiglitazone)，SGLT2抑制剂，二胍(例如盐酸二甲双胍、盐酸丁双胍)，胰岛素分泌增强剂(例如甲磺丁脲、醋磺环己脲、甲磺吖庚脲、格列吡脲、格列丁唑、优降糖/格列本脲、格列齐特、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈、米格列奈(mitiglinide)、格列美脲)，胰岛素和类似的药物。此外，作为用于治疗糖尿病并发症的药物，代表性例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他)，Na通道拮抗剂(盐酸美西律)，血管紧张素转化酶抑制剂(例如盐酸咪达普利，赖诺普利)，血管紧张素II受体拮抗剂(例如氯沙坦钾、厄贝沙坦)，止泄药或导泻药(例如聚卡波非钙、丹宁酸白蛋白、碱式硝酸铋)和类似药物。
用于本发明中药物组合物可采用各种剂型。其中，口服药物组合物如片剂、粉剂、颗粒剂、微粒、胶囊、干糖浆剂、溶液等是优选的。本发明的药物组合物也包括缓释剂型，其中有胃肠胶膜粘剂型(gastrointestinalmucoadhesive formulations)和胃保留剂型(gastric retentionformulation)(见下列参考文献36到39)。
这些药物组合物可以通过用合适的药学添加剂来混合或者稀释和溶解来制备，并按照惯常的方法配制混合物。这些药学添加剂是例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释液、缓冲液、等渗液、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂和类似的添加剂。如果这些药物组合物要与其它药物联用，可以用与上述相类似的方法，将活性成份联合或单独配制来制备。
本发明的药物组合物中选择性SGLT1抑制剂的剂量由每个病人的性别、年龄、体重、症状和治疗程度来合适地决定。例如，对实施例1和2中所描述的化合物而言，如果是口服，每位成年人每天的剂量范围大约是0.1到1,000毫克，每天的剂量可以分为一到几份并且合适地施用。而且，本发明的化合物如与其它药物联用，那么其剂量可以减少，这取决于其它药物的剂量。
参考文献33Christopher P.Corpe和5人，Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.，1996，Vol.432，pp.192-201；参考文献34Mueckler M和5人，J.Biol.Chem.，1994，Vol.269，No.27，pp.17765-17767；参考文献35Yasutoshi，MUTO，消化和吸收，肠胃功能的调节和适应(“Digestion and Absorption，Adjustment and Adaptation of GastrointestinalFunctions”)Daiichishuppan Co.，Inc.，Tokyo，1988，pp.228；参考文献36国际出版物No.WO99/10010；参考文献37国际出版物No.WO99/26606；参考文献38国际出版物No.WO98/55107；参考文献39国际出版物No.WO01/9778
图1显示每个药物的由果糖摄入所导致的降血糖作用。纵轴表示通过将含蔗糖饮食组和不含蔗糖饮食组相比，在血浆葡萄糖浓度曲线下方的面积之比(％)。横轴表示各个化合物，从左开始依次是实施例1中的化合物、实施例2中的化合物、阿卡波糖、米格列醇和根皮苷。在图中，*和**分别表示在P＜0.05和P＜0.01下有显著差异。
发明最佳实施方式通过以下实施例和测试实施例来进一步更详尽地说明本发明。然而，本发明并不受这些实施例的限制。
参考实施例13，5-二甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)甲苯在用冰冷却的条件下，向含3，5-二甲氧基甲苯(8g)和4-硝基苯甲酰氯(10.7g)的二氯甲烷溶液(150ml)中，加入氯化铝(7.36g)，然后将混合物在室温下搅拌14小时。再向反应混合物中加入冰水。所得到的混合物倒入1mol/L的盐酸溶液中并分离出有机层。有机层依次1mol/L的盐酸，1mol/L的氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用正己烷处理。过滤收集沉淀的晶体，然后减压干燥，得到标题化合物(8.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.19(3H，s)，3.6(3H，s)，3.86(3H，s)，6.36(1H，d，J＝1.9Hz)，6.43(1H，d，J＝1.9Hz)，7.92(2H，d，J＝9.2Hz)，8.26(2H，d，J＝9.2Hz)参考实施例25-羟基-3甲基-2-(4-硝基苯甲酰基)苯酚在冰冷却下，向含3，5-二甲氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)甲苯(8.65g)的二氯甲烷(140ml)溶液中，加入三溴化硼(6.79ml)，然后将混合物升温至40℃并搅拌15小时。向反应混合物中加入冰水，并分离出有机层。有机层依次以1mol/L的盐酸溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝7/1-3/1)，得到标题化合物(6.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.85(3H，s)，5.83(1H，s)，6.2-6.3(1H，m)，6.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.7-7.8(2H，m)，8.25-8.4(2H，m)，10.98(1H，s)参考实施例35-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚在冰冷却下，向含5-羟基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚(1.65g)和三乙胺(2.1ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入氯甲酸甲酯(1.03ml)，混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应混合物中加入水，所得到的混合物用乙醚萃取。萃取相用盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3，5-二甲氧基羰基氧基-2-(4-硝基苯甲酰基)甲苯(2.37g)。将该物质悬浮在四氢呋喃(20毫升)-水(20毫升)中。在冰冷却下，向悬浮液中加入硼氢化钠(921毫克)，然后混合物在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用乙醚萃取。萃取相依次以饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(3H，s)，3.91(3H，s)，4.1(2H，s)，5.1-5.25(1H，brs)，6.5-6.6(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，7.3(2H，d，J＝9.1Hz)，8.1(2H，d，J＝9.1Hz)参考实施例45-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷在冰冷却下，向含5-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯酚(1g)和2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-O-三氯乙酰亚胺基-α-D-吡喃葡萄糖(2.02g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入三氟化硼-乙醚混合物(0.2ml)，混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倒入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。萃取相用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/1-3/2)，得到标题化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.75(3H，s)，2.0(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，2.19(3H，s)，3.8-4.05(5H，m)，4.05-4.2(2H，m)，4.24(1H，dd，J＝12.5Hz，6.1Hz)，5.05-5.2(2H，m)，5.2-5.35(2H，m)，6.75-6.9(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，8.1(2H，d，J＝8.6Hz)参考实施例52-(4-氨基苄基)-5-甲氧基羰基氧基-3-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷向含5-甲氧基羰基氧基-3-甲基-2-(4-硝基苄基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(0.61g)的乙酸乙酯(7ml)溶液中，加入10％的钯-碳粉末(0.2g)，混合物在室温和氢气气氛下搅拌13小时。过滤除去不溶物，滤液中的溶剂通过减压去除，得到标题化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.67(3H，s)，1.99(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.17(3H，s)，3.5(2H，brs)，3.73(1H，d，J＝15.4Hz)，3.8-3.95(4H，m)，3.97(1H，d，J＝15.4Hz)，4.1-4.2(1H，m)，4.24(1H，dd，J＝11.9Hz，6.0Hz)，5.0-5.2(2H，m)，5.2-5.35(2H，m)，6.5-6.6(2H，m)，6.75-6.85(4H，m)实施例15-羟基-3-甲基-2-(4-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]苄基}-苯基β-D-吡喃半乳糖苷向含2-(4-氨基苄基)-5-甲氧基羰基氧基-3-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(0.25g)和吡啶(0.043ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入氯甲酸4-硝基苯酯(90mg)，混合物在室温下搅拌12小时。然后向反应混合物中加入3-氨基甲基吡啶(0.045ml)和三乙胺(0.11ml)，混合物在室温下搅拌5小时。反应混合物减压浓缩，将残留物溶于甲醇(8ml)。向该溶液中加入甲醇钠(28％的甲醇溶液，0.39ml)，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，残留物依次在ODS(洗涤溶剂蒸馏水，洗脱液甲醇)和VARIAN BOND ELUT-SCX(洗脱液甲醇)上进行固相萃取纯化，得到标题化合物(0.17g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm2.11(3H，s)，3.3-3.5(4H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.8-3.95(2H，m)，4.07(1H，d，J＝15.4Hz)，4.41(2H，s)，4.8-4.9(1H，m)，6.32(1H，d，J＝2.2Hz)，6.56(1H，d，J＝2.2Hz)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.4(1H，dd，J＝7.8Hz，5.1Hz)，7.75-7.85(1H，m)，8.35-8.45(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)参考实施例6[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲醇向含4-溴-3甲基苯酚(3g)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中，加入碳酸铯(5.75g)，苄基·2-溴乙基醚(2.66ml)和催化量的碘化钠，然后该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，所得到的混合物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到[4-(2-苄氧基乙氧基)-1-溴-2-甲基苯。将该物质溶解在四氢呋喃(80ml)中。在-78℃和氩气气氛下，向溶液中加入正丁基锂(2.66mol/l的正己烷溶液，6.63ml)，然后混合物搅拌5分钟。向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.09ml)，然后将混合物升温至0℃并搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，所得到的混合物用乙醚萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醛。将该物质溶解在乙醇(40ml)中。向该乙醇溶液中加入硼氢化钠(607mg)，混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入甲醇，所得到的混合物减压浓缩。向残留物中加水，然后混合物用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝6/1-1.5/1)，得到标题化合物(3.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.39(1H，t，J＝5.8Hz)，2.35(3H，s)，3.8-3.85(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.6-4.65(4H，m)，6.73(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.4(5H，m)参考实施例74-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-1，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮在冰冷却下，向含[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基-苯基]甲醇(3.34g)的四氢呋喃(22ml)溶液中，加入三乙胺(1.97ml)和甲磺酰氯(1.04ml)，混合物搅拌1小时。滤去不溶物。将所得到的[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基甲磺酸酯的四氢呋喃溶液，加入到氢化钠(60％，564mg)和4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(2.13g)的四氢呋喃(40ml)悬浮液中，然后将混合物加热回流8小时。向反应混合物中加入1mol/l的盐酸，所得到的混合物用乙醚萃取。有机层用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。向残留物在甲苯(5ml)中的溶液，加入一水合肼(1.79ml)，混合物在100℃搅拌过夜。反应混合物用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝40/1-15/1)，得到标题化合物(3.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
1.1(6H，d，J＝6.9Hz)，2.3(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.6(2H，s)，3.75-3.85(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，4.62(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.74(1H，d，J＝2.5Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.4(5H，m)参考实施例83-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑向4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-1，2-二氢-5-异丙基-3H-吡唑-3-酮(3.72g)、乙酰溴-α-D-葡萄糖(6.03g)和氯化苄基三(正丁基)铵(1.52g)的二氯甲烷(18ml)中，加入5mol/l的氢氧化钠水溶液(5.9ml)，混合物于室温搅拌5小时。反应混合物用氨丙基化的硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/3)。纯化的物质用硅胶柱进一步层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)，得到标题化合物(4.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.15(6H，m)，1.81(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.25(3H，s)，2.7-2.85(1H，m)，3.5(1H，d，J＝16.6Hz)，3.59(1H，d，J＝16.6Hz)，3.75-3.9(3H，m)，4.05-4.2(3H，m)，4.3(1H，dd，J＝12.2Hz，4.1Hz)，4.62(2H，s)，5.1-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝8.0Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.71(1H，d，J＝2.5Hz)，6.8(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.4(5H，m)参考实施例93-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑将3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-苄氧基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑(4.33g)溶解于甲醇(24ml)中。向该溶液中加入10％的钯-碳粉末(800mg)，混合物在室温和氢气气氛下搅拌8小时。滤去不溶物，减压除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(3.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.1-1.2(6H，m)，1.83(3H，s)，1.99(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.26(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.51(1H，d，J＝16.9Hz)，3.59(1H，d，J＝16.9Hz)，3.8-3.85(1H，m)，3.9-3.95(2H，m)，4.0-4.1(2H，m)，4.11(1H，dd，J＝12.5Hz，2.5Hz)，4.28(1H，dd，J＝12.5Hz，4.1Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，6.71(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)参考实施例103-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-叠氮基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑(1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三乙胺(0.34ml)和甲磺酰氯(0.15ml)，混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入0.5mol/l的盐酸中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，然后以无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-5-异丙基-4-({4-[2-(甲基磺酰氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-1H-吡唑。将该物质溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)。向该溶液中加入叠氮钠(0.31g)，混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝2/3-1/2)，得到标题化合物(0.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.2(6H，m)，1.82(3H，s)，2.0(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.27(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.45-3.65(4H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.05-4.15(3H，m)，4.29(1H，dd，J＝12.2Hz，4.2Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.56(1H，d，J＝7.7Hz)，6.6(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，6.71(1H，d，J＝2.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)参考实施例113-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-叠氮基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑(0.79g)的四氢呋喃(8ml)溶液中，加入10％的钯-碳粉末(50mg)，混合物在室温和氢气气氛下搅拌1小时。滤去不溶物，减压除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(0.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.05-1.15(6H，m)，1.82(3H，s)，2.0(3H，s)，2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.26(3H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.5(1H，d，J＝16.3Hz)，3.59(1H，d，J＝16.3Hz)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.0(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝12.4Hz，2.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝12.4Hz，4.0Hz)，5.15-5.3(3H，m)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.5Hz，2.6Hz)，6.7(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)实施例23-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-胍基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑向3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-{[4-(2-氨基乙氧基)-2-甲基苯基]甲基}-5-异丙基-1H-吡唑(0.6克)的四氢呋喃(5ml)-N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入N-(苄氧基羰基)-1H-吡唑-1-酰脒(N-(benzyloxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine)(1.89g)，混合物在60℃搅拌20小时。反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯-乙酸乙酯/乙醇＝10/1)，得到3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4-({4-[2-(N′-苄氧基羰基-胍基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-5-异丙基-1H-吡唑(0.31g)。将该物质溶剂于甲醇(6ml)中。向该甲醇溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.023ml)，混合物在室温搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，残留物在ODS上(洗涤溶剂蒸馏水，洗脱液甲醇)进行固相萃取纯化，得到4-({4-[2-(N′-苄氧基羰基-胍基)乙氧基]-2-甲基苯基}甲基)-3-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-5-异丙基-1H-吡唑(0.2g)。将该物质溶解在甲醇(3ml)中。向该甲醇溶液加入10％的钯-碳粉末(50mg)，混合物在室温和氢气气氛下搅拌1小时。滤去不溶物，减压除去滤液中的溶剂，得到标题化合物(0.15g)。
1H-NMR(CD3OD)δppm1.05-1.15(6H，m)，2.3(3H，s)，2.75-2.9(1H，m)，3.25-3.4(4H，m)，3.55(2H，t，J＝5.0Hz)，3.6-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.06(2H，t，J＝5.0Hz)，5.02(1H，d，J＝7.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝8.5Hz，2.6Hz)，6.75(1H，d，J＝2.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)实施例3测试对大鼠SGLT1活性的抑制作用1)表达大鼠SGLT1载体的克隆和构建以大鼠肾脏cDNA文库(QUICK-ClineTMcDNA；Clontech)作为模板，用PCR法扩增出编码大鼠SGLT1的111-2203bp的DNA片段(登录号M16101，由Kasahara等人报道)，并插入pCMV-Script(Stratagene)的SrfI位点。所插入的DNA序列与先前所报道的序列在氨基酸水平上完全匹配。
2)建立稳定表达大鼠SGLT1的细胞系用MluI消化大鼠SGLT1的表达载体，形成线性DNA。用脂质转染法(Superfect转染试剂QIAGEN)，将该线性DNA转入CHO-K1细胞。通过在含G418(1mg/mL，LIFE TECHNOLOGIES)的培养基中培养，选出新霉素抗性细胞系，然后用下述方法测定拮抗甲基-α-D-吡喃葡萄糖摄取的活性。具有最大摄取活性的细胞系被选出且命名为CrS1。CrS1细胞在含有200μg/mLG418的条件下培养。
3)测量对甲基-α-D-吡喃葡萄糖(α-MG)摄取的抑制活性将CrS1细胞接种于96孔培养板上，密度为3×104细胞/孔。并且在含有200μg/mL G418的条件下培养2天，然后用于摄取分析。将非标记的(Sigma)和14C-标记的α-MG(Amersham Pharmacia Biotech)的混合物，加入摄取缓冲液(pH 7.4；含140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸、和5mM三(羟甲基)氨基甲烷)中，使得终浓度为1mM。将测试化合物溶于二甲亚砜，然后适当地用蒸馏水进行稀释。向测试化合物溶液中加入含1mMα-MG的摄取缓冲液，并称为测量缓冲液。对于对照组，制备不含测试化合物的测量缓冲液。为了测量基础摄取量，制备基础摄取测量缓冲液，它含有140mM氯化胆碱(chorine chloride)以代替氯化钠。在去除了CrS1细胞的培养基之后，将180μL预处理缓冲液(不含α-MG的基础摄取缓冲液)加入各孔，然后在37℃孵育10分钟。在重复同一处理之后，去除预处理缓冲液。向各孔中加入75μL测试缓冲液或者基础摄取缓冲液，然后在37℃孵育1小时。在去除测试缓冲液之后，按每孔180μL用洗涤缓冲液(含10mM未标记α-MG的基础摄取缓冲液)洗涤细胞2次。然后按每孔用75μL 0.2mol/L氢氧化钠使细胞溶解。细胞裂解产物转入Pico板(Packard)，然后加入150μLMicroScint-40(Packard)并混合。用显微闪烁计数器TopCount(Packard)测量放射性。对照组和基础摄取组之间的摄取量差值设为100％，然后计算在每个药物浓度下甲基α-D-吡喃葡萄糖的摄取量。用对数曲线计算出当50％甲基α-D-吡喃葡萄糖摄取被抑制时的药物浓度(IC50值)。这些结果示于表1。
测试实施例1SGLT1抑制剂对果糖吸收的作用雄性Wistar大鼠(8周龄大)口服实施例2中的化合物(0.3mg/kg)或根皮苷(40，100mg/kg)。给药之后立即按0.2g/kg的剂量喂食果糖。30分钟后，在乙醚麻醉下抽血并杀死大鼠，然后用10ml冰冷却的盐水收集胃和小肠的内含物。用果糖分析试剂盒(D-葡萄糖/D-果糖，Roche诊断公司)测量果糖浓度，并计算在胃肠道中残留果糖的量(剂量百分数)。对照组和给药组之间的统计学分析用T测试法计算。结果示于表2。表中，**和***各表示在P＜0.01和P＜0.001下有显著差异。
测试实施例2在给予含蔗糖的混合糖类之后，SGLT1抑制剂、SGLT抑制剂和α-葡糖苷酶抑制剂的作用经过一夜禁食后，给雄性Zucker fa/fa大鼠(15-17周龄大)口服给药SGLT1抑制剂(实施例1中的化合物，0.5mg/kg；实施例2中的化合物0.3mg/kg)，α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖5mg/kg，米格列醇5mg/kg)或SGLT抑制剂(根皮苷100mg/kg)。在给药之后，立刻按1.6g葡萄糖/kg的剂量喂食含蔗糖的混合糖类(淀粉∶蔗糖∶乳糖＝6∶3∶1)或不含蔗糖的混合糖类(淀粉∶乳糖＝7.5∶1)。在每个时间段(0、0.5、1、2、3小时)给药的之前和之后立即采集血样。收集到的血浆用于对血浆葡萄糖浓度定量。0到3小时在血浆葡萄糖浓度曲线以下的面积用梯形法计算。统计学分析是对每个化合物在含蔗糖和不含蔗糖的混合糖类溶液之间的T测试。结果见图1。
产业实用性本发明的药物组合物包括选择性SGLT1抑制剂作为活性成份，该药物组合物除了对糖类吸收有更广泛的抑制作用外，还有通过日常饮食中的果糖摄取而导致的上述作用。因此，它们能表现出显著的降血糖作用。故该药物组合物极其适用于作为预防或治疗上述各种高血糖相关疾病的药物。
权利要求
1.一种用于预防或治疗高血糖相关疾病的制剂，其特征在于，它包括选择性SGLT1抑制剂作为活性成份。
2.如权利要求1所述的用于预防或治疗的制剂，其中活性成份是基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂。
3.如权利要求1或2所述的用于预防或治疗的制剂，其中剂型是口服剂型。
4.如权利要求1到3中任一项所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是糖尿病。
5.如权利要求4所述的用于预防或治疗的制剂，其中糖尿病是餐后高血糖。
6.如权利要求1到3中任一项所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低。
7.如权利要求1到3中任一项所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症。
8.如权利要求1到3中任一项所述的用于预防或治疗的制剂，其中高血糖相关疾病是肥胖症。
9.一种用于预防或治疗高血糖相关疾病的方法，其特征在于，它包括施用有效量的选择性SGLT1抑制剂。
10.如权利要求9所述的用于预防或治疗的方法，其中选择性SGLT1抑制剂是基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂。
11.如权利要求9或10所述的用于预防或治疗的方法，其中剂型是口服剂型。
12.如权利要求9到11中任一项所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是糖尿病。
13.如权利要求12所述的用于预防或治疗的方法，其中糖尿病是餐后高血糖。
14.如权利要求9到11中任一项所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低。
15.如权利要求9到11中任一项所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症。
16.如权利要求9到11中任一项所述的用于预防或治疗的方法，其中高血糖相关疾病是肥胖症。
17.选择性SGLT1抑制剂在制备预防或治疗高血糖相关疾病的药物组合物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中选择性SGLT1抑制剂是基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂。
19.如权利要求17或18所述的用途，其中组合物是口服剂型。
20.如权利要求17到19中任一项所述的用途，其中高血糖相关疾病是糖尿病。
21.如权利要求20所述的用途，其中糖尿病是餐后高血糖。
22.如权利要求17到19中任一项所述的用途，其中高血糖相关疾病是葡萄糖耐量降低。
23.如权利要求17到19中任一项所述的用途，其中高血糖相关疾病是糖尿病并发症。
24.如权利要求17到19中任一项所述的用途，其中高血糖相关疾病是肥胖症。
全文摘要
本发明提供了包括选择性SGLT1抑制剂(例如，基本上对GLUT2和/或GLUT5无抑制作用的SGLT1抑制剂)作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物对糖类吸收有更广泛的抑制作用，还拥有通过日常饮食中果糖吸收所导致的降血糖作用，因而表现出显著的降血糖作用，该组合物适于用作预防或治疗高血糖相关疾病(例如，糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病并发症、肥胖症)的药物。
文档编号A61P43/00GK1744916SQ20038010950
公开日2006年3月8日 申请日期2003年12月4日 优先权日2002年12月4日
发明者伊东史显, 柴崎利英, 戸前昌樹, 伏见信彦, 伊佐治正幸 申请人:橘生药品工业株式会社