专利名称：维生素e乳剂及其冻干乳剂的组方及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种维生素E乳剂及其冻干乳剂的组方及制备方法。
背景技术：
维生素E为具有多种生理活性的生育酚(也可用其醋酸酯)。有抗溶血、抑制血小板聚集，防止血栓形成，并有抗氧化、抗老化、防止动脉硬化及神经病变、抗炎及预防肿瘤发生等功效。维生素E能保护肝细胞免受化学毒物的损害。维生素E缺乏时，肝脏小叶中央脂肪变性，严重者可发生肝坏死。补充维生素E有抗肝纤维化、抗脂肪肝及肝坏死等作用。也可治疗慢性肝病、肝硬化引起的脂肪泻。维生素E注射液收载于《中国药典2000年版二部》中，所用溶剂为注射用大豆油，所制成的注射液为油性注射液，有作者采用维生素E注射液联合治疗重型肝炎(王雅凡等 应用大剂量维生素E治疗重型肝炎临床初步探讨 世界华人消化杂志1999年第12期第7卷)，取得较好的结果，但文中指出，由于维生素E注射液为油性注射剂，肌注后局部吸收不良，对临床扩大使用有一定不良影响，更为不可取的是，该注射液不能静脉注射，从而大大限制了维生素E的临床应用。现有的乳剂型注射液中的油浓度为10％、20％或30％，通过大量试验发现，油浓度越高，药效的发挥越慢，如以10％、20％或30％为溶媒制备的维生素K1注射液，在同等剂量下，小鼠的断尾凝血时间明显长于低浓度油注射液的凝血时间，不利于临床治疗应用。
发明内容
本发明的目的是生产一种维生素E乳剂及其冻干乳剂，并提供一种可行的制备方法。含有效剂量的维生素E作为药物，并含有药用辅料，药用辅料包括油相、乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂(或不含防腐剂)、冻干乳剂中含有冻干保护剂。注射用乳剂中，药∶油(w/w)＝1∶0～1∶100(w/w)；注射用冻干乳剂，药∶油(w/w)＝1∶0～1∶10(w/w)。
其中油相可以是维生素E或维生素E与一定比例的油组合，且注射用油的浓度(油浓度5％以下)大大小于目前常用浓度(油浓度为10％、20％、30％)。将维生素E制备成乳剂后，扩大了药物的给药途径，提高了药物稳定性、安全性，加快药物疗效的发挥，利于应急治疗。其处方和工艺如下。
注射用乳剂每1-10ml药液中含有维生素E5～100mg注射用油 0-500mg乳化剂 10-200mg稳定剂 1mg-100mg甘油 适量pH调节剂 适量注射用油的最佳应用剂量为50-300mg；可以是任何种类的植物油，如豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。粒度为50nm-1000nm。乳化剂磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer forinjection solutions)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)等中的一种或几种混合物，用量为1-200mg。
稳定剂氮气、无水亚硫酸(氢)钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C(Vc)、二丁基羟基甲苯、氢醌等中的一种或几种混合物，用量为1-100mg。
防腐剂苯甲醇，用量为0-10mg。
pH调节剂盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为3-9。
注射用冻干乳剂每1-10ml药液中含有维生素E 5～100mg注射用油0-50mg乳化剂 10-200mg稳定剂 1mg-100mgpH调节剂适量防腐剂 适量冻干保护剂 适量注射用油的最佳应用剂量为0-30mg；可以是任何种类的植物油，如豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。粒度为10nm-1000nm。
乳化剂、稳定剂、pH调节剂等与乳剂要求相同。
防腐剂尼泊金酯类，用量为0-1mg。
冻干保护剂葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物，冻干保护剂的含量为4％-40％(W/V)。
所制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，肌肉注射或静脉给药。实验结果显示，本发明制备的冻干维生素E乳剂大大提高了维生素E的稳定性。
制备过程如下1)在配制罐中制备油相(药物相)在配制罐中，将注射用油加热至20-90℃(单纯药物时不加油)，加入乳化剂，20～50℃时强烈搅拌至溶解；再降温至20～40℃，在搅拌中加入药物。
2)在配制罐中制备水相将水和甘油在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3)在20～50℃时，将水相加入油相中，强烈搅拌10～30min，形成初乳。
4)将初乳过G3漏斗抽滤，调节pH值到3～9。
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)，形成乳剂。过微孔滤膜，分装(加入冻干保护剂，进行冷冻干燥，即得冻干乳剂)，灭菌，即得注射用乳剂。
维生素E的含量测定用HPLC分析HPLC的色谱条件为色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶流动相甲醇-水(98∶2)检测波长 285nm粒度测定仪本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
本发明的优点是制作工艺简便、稳定性好、疗效高，显著提高了维生素E的稳定性和疗效，为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。
具体实施例方式下面以实施例加以说明，但不局限于所列实施例实施例1处方组成α-生育酚0.5g、大豆卵磷脂1.2g、甘油2.2g、无水亚硫酸氢钠0.01g，共成100ml。
1)在配制设备中投入α-生育酚0.5g；2)将1.2g的大豆卵磷脂、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀，并加入0.01g无水亚硫酸氢钠；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在20□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(第一步调节匀化压力至520kg/cm2，第二步再调节至100/cm2)(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000psi，第二步再调节至10000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与盐酸调节pH为3.0，制得药液共100ml。过0.45um微孔滤膜，再过0.22um微孔滤膜除菌，100级下无菌分装，每支1ml，充氮气，封口，即得维生素E注射用乳剂(必要时加入苯甲醇9mg)。粒度为50～500nm。平均粒度235nm。
实施例2处方组成α-生育酚醋酸酯1g、注射用橄榄油1.0g、蛋黄卵磷脂1.2g、0.5gHS15、甘油2.2g、无水亚硫酸氢钠0.01g，共成100ml。
方法同“实施例1”1)配制设备中投入生育酚醋酸酯1.0g、注射用橄榄油1.0g，混合均匀；2)将1.2g的蛋黄卵磷脂、0.5g HS15、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀，并加入0.01g无水亚硫酸钠；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40□时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化(微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi)，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与醋酸调节pH为6.0。均质机处理，制得药液共100ml。过0.45um微孔滤膜，再过0.22um微孔滤膜除菌，100级下无菌分装，每支1ml，充氮气，封口，即得维生素E注射用乳剂(必要时加入苯甲醇9mg)。
粒度为50～500nm。平均粒度156nm。
实施例3处方组成维生素E10g、注射用大豆油50g，10gHS15、甘油22g、无水亚硫酸钠0.5g、维生素C0.1g，共成100ml。
方法同“实施例1”
1)配制设备中，将10g维生素E溶解于50g注射用大豆油中，混合均匀；2)将10g的HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethylene glycol 660hydroxystearate)、22g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀；加入0.5g无水亚硫酸钠、0.1g维生素C；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在90□时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化(微射流仪，第一步调节匀化压力至7000psi，第二步再调节至14000psi)，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与磷酸调节pH为6.0。均质机处理，制得药液共1000ml。分装，通氮气，每支10ml(10mg)；或2ml(2mg)，流通蒸汽灭菌30分钟，即得维生素E注射用乳剂。粒度为50～800nm。平均粒度367nm。
实施例4处方组成维生素E1.0g、BHT0.1g、注射用大豆油10g、蛋黄卵磷脂10g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1.0g、甘油2.2g，共成500ml。
方法同“实例一”1)配制设备中，将1.0g维生素E、0.1g BHT溶解于10g注射用大豆油中，混合均匀；2)将10.0g的蛋黄卵磷脂、1.0g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在50□时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化(微射流仪，第一步调节匀化压力至7000psi，第二步再调节至16000psi)，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为7.0。均质机处理，制得药液共500ml。分装，通氮气，每支5ml(10mg/5ml)；或1ml(2mg/1ml)，流通蒸汽灭菌30分钟，即得维生素E注射用乳剂。粒度为50～400nm，平均粒度为138nm。
实施例5处方组成维生素E1.0g、BHA0.2g、注射用红花油10g、大豆卵磷脂2g、1.0g泊洛沙姆F68、甘油2.2g、无水亚硫酸氢钠0.01g，共成100ml。
方法同“实例一”1)配制设备中，将1.0g维生素E、0.2gBHA溶解于10g注射用红花油中，混合均匀；2)2.0g的大豆卵磷脂、1.0g泊洛沙姆F68、2.2g的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在50□时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化(微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi)，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与盐酸调节pH为9.0。均质机处理，制得药液共100ml。分装，通氮气，每支2ml(20mg/支)，流通蒸汽灭菌30分钟，即得维生素E注射用乳剂。粒度为80～900nm，平均粒度为253nm。
实施例6处方组成0.5g维生素E、0.1gBHA、2g的大豆卵磷脂，1g甘露醇、5g葡萄糖，总量100ml。
1)配制设备中，将0.5g维生素E、0.1gBHA混合均匀；
2)2g的大豆卵磷脂分散于适量的注射用水，混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在20□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(微射流仪，第一步调节匀化压力至4000psi，第二步再调节至12000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与盐酸调节pH为3.0～4.0，加入1g甘露醇、5g葡萄糖，制得药液共100ml。过0.22um微孔滤膜，分装，每支1ml(5mg)，经冷冻干燥去除水分，充氮气，封口，得维生素E冻干乳剂。粒度20nm～400nm。平均粒度为213nm。
4)将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm～300nm。平均粒度为202nm。
实施例7处方组成1.0g维生素E、2g蛋黄卵磷脂、1g TPGS、0.1g无水亚硫酸氢钠，10g甘露醇、2g葡萄糖，总量200ml。
1)配制设备中，加入1.0g维生素E；2)2g的蛋黄卵磷脂、1g TPGS分散于适量的注射用水，混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至16000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为5.0～7.0，加入10g甘露醇、2g葡萄糖，制得药液共200ml。过0.22um微孔滤膜，分装，每支2ml(10mg)，经冷冻干燥去除水分，充氮气，封口，得维生素E冻干乳剂。平均粒度为178nm。
4)将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm～510nm。平均粒度为153nm。
实施例8处方组成5.0g维生素E、10g HS15、1g注射用大豆油、0.5g维生素C，10g甘露醇，总量100ml。
1)制设备中，加入5.0g维生素E、1g注射用大豆油，溶解混匀；2)10g HS15分散于50 ml的注射用水，加入0.5g维生素C，混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(微射流仪，第一步调节匀化压力至5000psi，第二步再调节至15000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与磷酸调节pH为6.0～8.0，加入10g甘露醇，溶解后加入注射用水至100ml。过0.22um微孔滤膜，分装，每支1ml(50mg)或2ml(100mg)，经冷冻干燥去除水分，充氮气，封口，得维生素E冻干乳剂。
4)将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm～460nm。平均粒度为203nm。
实施例9处方组成5.0g维生素E、5g注射用大豆油、12g蛋黄卵磷脂、10g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)、氮气，山梨醇30g、海藻糖50g，尼泊金乙酯0.1g、总量1000ml。
1)配置设备中，加入5.0g维生素E、5g注射用大豆油，溶解混匀；2)12g蛋黄卵磷脂、10g维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(生育酚聚乙二醇琥珀酸酯TPGS)分散于500ml的注射用水，混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在60□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(微射流仪，第一步调节匀化压力至5000psi，第二步再调节至15000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与盐酸酸调节pH为7.0～9.0，加入山梨醇30g、海藻糖50g，尼泊金乙酯0.1g，溶解后加入注射用水至1000ml。过0.22um微孔滤膜，分装，每支1ml(5mg)，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得维生素E冻干乳剂。
4)将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。粒度50nm～1000nm，平均粒度为336nm。
实施例10处方组成5g维生素E、4g大豆卵磷脂、0.1g无水亚硫酸钠，6g甘露醇、6g葡萄糖，总量200ml。
1)配制设备中，加入5.0g维生素E；2)4g的大豆卵磷脂分散于适量的注射用水，混合均匀；3)将2)在搅拌的条件下加入1)中，在40□时搅拌后得初乳，过G3漏斗抽滤，所得液体通过匀质仪(微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至16000psi)，形成乳剂。将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；用氢氧化钠与柠檬酸调节pH为7.0～9.0，加入6g甘露醇、6g葡萄糖，制得药液共200ml。过0.22um微孔滤膜，分装，每支2ml(50mg)，经冷冻干燥去除水分，充氮气，封口，得维生素E冻干乳剂。平均粒度为156nm。
4)将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。粒度10nm-361nm。平均粒度为157nm。
实施例11维生素E对急性肝损伤的保护作用SD大鼠，均为雄性，体重165-225g.按800mg/kg体重腹腔注射D-氨基半乳糖.注药后24h即可产生典型肝损伤动物模型。将上述动物随机分为2组，即对照组与治疗组。对照组于注射D-氨基半乳糖后24，48，72，96h分批处死动物，测定肝组织及血清MDA水平；治疗组则于注射D-氨基半乳糖前1d开始腹腔内注射维生素E，150mg/kg体重，1次/12h，共2次.处死动物方法与对照组相同。结果见表1、2。
表1.肝组织中MDA(nmol/g肝)变化时间对照组 油性注射液乳剂组(实施 乳剂组(实施(h)组例一)例六)24 1162.0±119.0 947.5±120.1 638.2±61.6 661.6±90.248 1086.1±138.2 908.5±126.3 561.1±68.9 553.6±63.372 1006.3±223.6 871.6±127.8 406.3±58.8 391.2±60.296 663.2±160.1 401.6±108.5 326.8±33.6 302.3±36.9
表2.血清中MDA(nmol/ml血清)变化时间 对照组 市售油性注 乳剂组(实施乳剂组(实施(h) 射液组 例一) 例六)248.0±1.05.3±1.24.1±1.0 4.8±1.2487.1±1.24.6±1.33.5±1.0 3.6±0.8726.2±2.64.1±1.22.8±0.7 3.2±0.9965.2±1.13.6±1.02.3±0.8 2.9±0.6由此可知，将维生素E制成乳剂后，保护作用明显强于现有市售油性注射液组。
实施例12不同剂型大鼠血药浓度达峰时间试验大鼠腹腔内注射不同剂型维生素E，剂量为150mg/kg，以HPLC测定血药浓度，比较不同剂型家犬血药浓度达峰时间和峰浓度。结果见表3。
表3、血药浓度达峰时间和峰浓度组别 市售油性实施例一 实施例六实施例八注射液达峰时间(小时) 2.5 0.5 1.0 1.0峰浓度(ug/ml)8.6 17.3 19.216.1由此可知，将维生素E制成乳剂后，达峰时间大大缩短，峰浓度大大提高，药物起效快，利于临床治疗。
权利要求
1.维生素E乳剂及其冻干乳剂，其特征在于含有效剂量的维生素E作为药物，并含有油相、乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂等药用辅料，也可不含防腐剂，其中冻干乳剂中含有冻干保护剂，注射用乳剂中，药∶油(w/w)＝1∶0～1∶100(w/w)；注射用冻干乳剂中，药∶油(w/w)＝1∶0～1∶10(w/w)。
2.根据权利要求1所述的注射用乳剂，其特征在于，其组方为每1～10ml药液中含有维生素E 5～100mg注射用油0～500mg乳化剂 10～200mg稳定剂 1mg～100mg甘油适量pH调节剂适量
3.根据权利要求1所述的注射用维生素E冻干乳剂，其特征在于，其组方为每1～10ml药液中含有维生素E5～100mg注射用油 0～50mg乳化剂 10～200mg稳定剂 1mg～100mgpH调节剂 适量防腐剂 适量冻干保护剂 适量
4.根据权利要求2所述的注射用维生素E乳剂，其特征在于注射用油可以是豆油、茶油、橄榄油、红花油等任何种类的植物油中的一种或几种混合物，平均粒度为10nm～1000nm；乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)等中的一种或几种混合物，用量为10～200mg；稳定剂为氮气、无水亚硫酸(氢)钠、Vc、二丁基羟基甲苯、氢醌等中的一种或几种混合物，用量为1mg～100mg；防腐剂为苯甲醇，用量为0～10mg；pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为3～9；
5.根据权利要求3所述的注射用维生素E冻干乳剂，其特征在于注射用油可以是豆油、茶油、橄榄油、红花油等任何种类的植物油中的一种或几种混合物，粒度为10nm～1000nm；乳化剂、稳定剂、pH调节剂等与乳剂要求相同；防腐剂为尼泊金酯类，用量为0～1mg；冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物，冻干保护剂的含量为4％～40％(W/V)；所制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，肌肉注射或静脉给药。
6.根据权利要求5所述的注射用维生素E冻干乳剂，其特征在于冻干保护剂可以是葡萄糖与甘露醇，两者的配比为1∶0.01～0.01∶1。
7.一种如权利要求2所述的注射用乳剂的制备方法，其特征在于制备过程如下；1)在配制罐中制备油相(药物相)在配制罐中，将注射用油加热至20～90℃，单纯药物时不加油，加入乳化剂，20～50℃时搅拌至溶解；再降温至20～40℃，在搅拌中加入药物；2)在配制罐中制备水相将水和甘油在20～90℃下搅拌5min，使之完全混溶；3)在20～50℃时，将水相加入油相中，搅拌10～30min，形成初乳；4)将初乳过G3漏斗抽滤，调节pH值到3～9；5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2形成乳剂；过微孔滤膜，分装、灭菌，即得注射用乳剂；或过微射流仪，第一步调节匀化压力至4000～8000psi，第二步再调节至10000～16000psi，过微孔滤膜，分装、灭菌，即得注射用乳剂；加入冻干保护剂，进行冷冻干燥，即得冻干乳剂。
全文摘要
本发明公开了一种维生素E乳剂及其冻干乳剂及制备方法，具有制作工艺简便、稳定性好、疗效高等优点。本发明采用维生素E或维生素E与一定比例的油组合为油相，以适当的乳化剂进行乳化，制得乳剂；可进一步在乳剂中加入冻干保护剂后冷冻干燥，制成冻干乳剂，临用前按需要量加注射用水，经水合，振荡即能回复成乳剂。实验结果显示，本发明显著提高了维生素E的稳定性和疗效，为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。
文档编号A61P31/00GK1596889SQ200410021539
公开日2005年3月23日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日
发明者邓意辉, 郑少辉, 吴琼 申请人:沈阳药科大学