专利名称：一种桂枝茯苓口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种桂枝茯苓口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
桂枝茯苓丸在临床应用起到了非常好的作用，但是桂枝茯苓丸在临床应用中因为剂型的缘故，给患者的服用造成了一定的麻烦，因此患者服药的依从性相对较差；未检索到桂枝茯苓口腔崩解片资料。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明对桂枝茯苓丸中的桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁进行提取纯化得到有效部位，与本发明复合崩解剂混合，加入填充剂、润滑剂，制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的桂枝茯苓口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用更好的特点。
一.工艺制法(1)本发明的原料药为桂枝∶茯苓∶牡丹皮∶赤芍∶桃仁＝1∶1∶1∶1∶1；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在40-50℃继续搅拌40-80分钟，取出，在0-4℃冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到桂枝挥发油包合物；(3)取茯苓，加8-12倍水，煎煮3次，每次2-4小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.05-1.10，上大孔吸附树脂柱，先用5-8倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用50％-85％、4-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位；(5)取桂枝挥发油包合物14-29重量份、茯苓有效部位20-40重量份、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位112-124重量份与复方崩解剂62-76重量份进行混合，加入填充剂139-170重量份，制粒，加入润滑剂6-8重量份，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1 崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 45 3.50.030.02甲壳素-- -- 11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 -- -- 14.09 20.36羧甲基淀粉钠 -- -- 21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 -- -- 22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 -- -- 22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择硬度损坏率实验组崩解时间(s) 口腔崩解时间(s) 沙砾感 口味(kg)(％)14.1 22.1 42.1 51.2 有 不好23.9 21.6 43.6 52.9 有 一般32.1 9.3. 26.3 32.9 很少 好42.2 8.6 25.2 28.3 很少 好
5 2.2 8.1 26.1 26.7 很少 好6 2.1 8.6 26.9 27.4 很少 好7 2.0 9.3 26.8 27.3 很少 好8 1.9 9.6 35.9 38.6 很少 好9 1.8 10.2 35.6 39.1 很少 好104.6 33.9 54.1 62.9 有很多很差114.8 36.5 55.6 62.8 有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析根据标准号为WS-11424(ZD-1424)-2002的桂枝茯苓丸的标准中的[含量检测]进行检测分析，得到结果见表3表3各组制剂成分含量比较组别 肉桂酸(C9H8O2)桂枝茯苓丸 0.72mg/丸桂枝茯苓口腔崩解片 0.93mg/片结论通过检测分析实验本发明口腔崩解片的有效成分含量明显提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。
五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明桂枝茯苓口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂实 崩解时限验 用量 (s)号 组成(g∶g)1甲壳素 - 30.12赤藓糖醇∶甲壳素 (3∶7)18.33低取代羟丙甲基纤维素 - 27.64赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6)16.85羧甲基淀粉钠 - 38.36赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5)15.27交联羧甲基淀粉钠 - 40.88赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4)14.69不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410 赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3)13.6结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.6-18.3秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.8秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明桂枝茯苓口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
七.溶出度实验1.仪器与试药SR-6型全自动溶出仪(美国Hanson公司)；蒸馏水(自制)；桂枝茯苓丸(山西省临汾中药厂生产)；桂枝茯苓口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
2.实验方法按溶出度测定法(《中国药典》2000版二部附录XC)中第二法测定。每个容器盛有100ml的经脱气处理的蒸馏水，加温使水温保持在37℃±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。放入本发明桂枝茯苓口腔崩解片1片，于20分钟时取2ml溶液，离心10分钟(12000rpm)，上清液作为供试品溶液。用上述检测分析肉桂酸测定方法测定。结果见表5。
表5两种药物的溶出度比较取样时间(min)肉桂酸含量(mg)药物组别 0.5 1 2 4 8 12 16 20桂枝茯苓丸0.090.120.190.31 0.46 0.61 0.68 0.71桂枝茯苓口腔崩解 0.580.620.740.88 0.92 0.93 0.93 0.93片结论本发明桂枝茯苓口腔崩解片的30秒溶出50％，8分钟时溶解几乎完全，充分说明本发明口腔崩解片溶出速度很快。
八.药理实施例对小鼠棉球肉芽肿的影响实验药物蒸馏水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；桂枝茯苓丸(山西省临汾中药厂生产)；桂枝茯苓口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)。
实验动物实验用ICR小鼠，雌雄各半，体重20±2g，60只，分为3组，分别为蒸馏水组、桂枝茯苓丸组、桂枝茯苓口腔崩解片组。
实验方法用脱脂棉制作成形状大致相同的棉球，灭菌后分别埋植小鼠两侧腋下，于手术后次日灌胃给药，连续7日，处死，取出肉芽组织，干燥，电子天平称重，计算埋植后棉球重量差值，结果见表6表6 桂枝茯苓制剂对小鼠棉球肉芽肿的影响组别 剂量 鼠数 肉芽肿重量
(g/kg)(只) mg蒸馏水 -20 0.3319±0.0091桂枝茯苓丸组25 20 0.3089±0.0046**桂枝茯苓口腔崩解片组25 20 0.2784±0.0039**[*]注与蒸馏水组比较**P＜0.01，与桂枝茯苓丸组比较[*]P＜0.05结论通过药理实验结果表明，本发明口腔崩解片具有更好的药理作用。
九.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为桂枝398.7克，茯苓398.7克，牡丹皮398.7克，赤芍398.7克，桃仁398.7克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在40℃继续搅拌40分钟，取出，在0℃冷却20小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36小时，得到桂枝挥发油包合物14克；(3)取茯苓，加8倍水，煎煮3次，每次2小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位20克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.05，上D101型大孔吸附树脂柱，先用5倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用50％、4倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位112克；(5)取桂枝挥发油包合物14克、茯苓有效部位20克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位112克与复方崩解剂76克进行混合，加入填充剂微晶纤维素170克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为桂枝398.7克，茯苓398.7克，牡丹皮398.7克，赤芍398.7克，桃仁398.7克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶10的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在50℃继续搅拌80分钟，取出，在4℃冷却24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥48小时，得到桂枝挥发油包合物29克；(3)取茯苓，加12倍水，煎煮3次，每次4小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位40克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.10，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用8倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用85％、8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位124克；(6)取桂枝挥发油包合物29克、茯苓有效部位40克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位124克与复方崩解剂62克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素139克，制粒，加入润滑剂滑石粉6克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为桂枝398.7克，茯苓398.7克，牡丹皮398.7克，赤芍398.7克，桃仁398.7克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶6的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在45℃续搅拌45分钟，取出，在2℃冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥40小时，得到桂枝挥发油包合物24克；(3)取茯苓，加10倍水，煎煮3次，每次3小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位32克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.08，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用60％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位120克；(5)取桂枝挥发油包合物24克、茯苓有效部位32克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位120克与复方崩解剂67克进行混合，加入填充剂微晶纤维素150克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为桂枝398.7克，茯苓398.7克，牡丹皮398.7克，赤芍398.7克，桃仁398.7克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以22ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶5的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在42℃继续搅拌65分钟，取出，在3℃冷却23小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥44小时，得到桂枝挥发油包合物26克；(3)取茯苓，加10倍水，煎煮3次，每次3小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.07，上D101型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用70％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位117克；(5)取桂枝挥发油包合物19克、茯苓有效部位26克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位117克与复方崩解剂71克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素160克，制粒，加入润滑剂滑石粉7克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片1000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为桂枝398.7克，茯苓398.7克，牡丹皮398.7克，赤芍398.7克，桃仁398.7克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以26ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶9的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在44℃继续搅拌75分钟，取出，在2℃冷却23小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥46小时，得到桂枝挥发油包合物27克；(3)取茯苓，加11倍水，煎煮3次，每次4小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位36克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.09，上AB-8型大孔吸附树脂柱，先用7倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用80％、7倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位121克；(5)取桂枝挥发油包合物27克、茯苓有效部位36克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位121克与复方崩解剂65克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素145克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁6克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例6
(1)本发明的原料药为桂枝3987克，茯苓3987克，牡丹皮3987克，赤芍3987克，桃仁3987克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶8的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在46℃继续搅拌75分钟，取出，在1℃冷却22小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥40小时，得到桂枝挥发油包合物279克；(3)取茯苓，加10倍水，煎煮3次，每次3小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位376克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.09，上NKA型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用75％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位1209克；(5)取桂枝挥发油包合物279克、茯苓有效部位376克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位1209克与复方崩解剂641克进行混合，加入填充剂微晶纤维素1417克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁78克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片10000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为
桂枝797.4克，茯苓797.4克，牡丹皮797.4克，赤芍797.4克，桃仁797.4克；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以25ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶6的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在48℃继续搅拌60分钟，取出，在2℃冷却24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥40小时，得到桂枝挥发油包合物55克；(3)取茯苓，加10倍水，煎煮3次，每次4小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位72克；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.08，上D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用70％、6倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位239克；(5)取桂枝挥发油包合物55克、茯苓有效部位72克、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位239克与复方崩解剂130克进行混合，加入填充剂微晶纤维素289克，制粒，加入润滑剂滑石粉15克，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片2000片。
复合崩解剂是由赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮组成，复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种桂枝茯苓口腔崩解片，其特征在于它是由中药桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁中提取的有效部位和药用辅料组成，其制剂组成为桂枝挥发油包合物14-29重量份、茯苓有效部位20-40重量份、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位112-124重量份，崩解剂重量份62-76重量份、填充剂重量份139-170重量份、润滑剂重量份6-8重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的含赤藓糖醇的复合崩解剂其特征是它是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种桂枝茯苓口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药为桂枝∶茯苓∶牡丹皮∶赤芍∶桃仁＝1∶1∶1∶1∶1；(2)取桂枝，粉碎，水蒸气蒸馏法提取挥发油，称取2-羟丙基-β-环糊精，以20ml/g-30ml/g的比例加水，加热溶解，冷至室温，按挥发油∶2-羟丙基-β-环糊精＝1∶4-10的比例(v/w)滴加上述挥发油，边滴加边搅拌，滴加结束后在40-50℃继续搅拌40-80分钟，取出，在0-4℃冷却20-24小时，离心，过滤，滤渣常温下干燥36-48小时，得到桂枝挥发油包合物；(3)取茯苓，加8-12倍水，煎煮3次，每次2-4小时，合并提取液，过滤，浓缩，干燥，得到茯苓有效部位；(4)取牡丹皮、赤芍、桃仁，粉碎，加100℃水浸泡1小时，煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，浓缩到20℃时相对密度为1.05-1.10，上大孔吸附树脂柱，先用5-8倍柱体积水洗脱，洗脱液弃去，再用50％-85％、4-8倍柱体积的乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇，浓缩，干燥，得到牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位；(5)取桂枝挥发油包合物、茯苓有效部位、牡丹皮、赤芍、桃仁的有效部位与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到桂枝茯苓口腔崩解片。
4.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
6.根据权利要求3所述大孔吸附树脂为非极性或弱极性大孔吸附树脂。
全文摘要
本发明公开了一种桂枝茯苓口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁中提取的有效部位和药用辅料组成；其特征还在于采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，由于赤藓糖醇同时具有矫味剂的作用，因此可以减少制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的桂枝茯苓口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61K9/20GK1586555SQ20041006911
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙