专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的药物滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种应用超滤工艺制备的中药。具体而言，本发明涉及一种应用超滤工艺制备的中药滴丸。
背景技术：
膜分离技术(Membrane Separation Technique)是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为20世纪末至21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。超滤(Ultrafiltration，UF)技术是一种膜分离技术，其基本原理是利用膜孔选择性筛分性能，以分离、提纯和浓缩物质。超滤方法，是利用高分子材料制成的各向异性膜(即不对称膜)为过滤介质，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使溶液流经膜面，迫使低分子量物质透过膜，而使高分子物质被截留。
由于超滤方法为物理方法，具有不须反复加热，没有“相态”变化，破坏有效成分的可能性较其它通用方法为少，工艺流程短等特点，因而其应用于提取中药有效成分的研究日益活跃，部分产品已从实验室研究走向工业生产。解放军304医院王世岭等人用超滤法提取黄芩中有效成分黄芩甙，结果表明超滤法在产率、纯度方面均较常法为优，且一次超滤即可达到注射剂要求，不需再行精制，工艺简单，生产周期可缩短1～2倍(王世岭，郑殿宝“超滤法提取黄芩甙的初步考察”，中成药研究，1988(3)5)。王世岭等还进一步研究了超滤法提取黄芩甙的最佳工艺条件，实验结果证明选用适宜孔径(截留分子量为6000～10000)的超滤膜是提高黄芩甙收率和质量的关键，同时升高药液温度或降低浓度，严格控制pH值(酸化时pH＝1.5，碱溶时pH＝7.0)，可显著提高超滤速度，获得最佳产出效果(王世岭，“超滤法一次提取黄芩甙的工艺研究”，中成药，1994，16(3)2)。许金林等将超滤法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制备中，植酸得率为86.4％，比常规的植酸盐法提高12.6％，且超滤法所得植酸几乎不含无机磷，外观透明几近无色(许金林，许杰，汪远金“膜分离技术制备植酸的研究”，中国医药工业杂志，1994，25(4)150)。何昌生等应用超滤技术分离精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超滤器和截留分子量为10000的醋酸纤维素膜(CA膜)对甜菊糖甙进行净化现场实验，其工艺流程合理可行。超滤器性能稳定，膜的脱色性能和除杂质效果良好，可较好地解决甜菊糖甙生产中常常出现的沉淀和灌封时起泡问题(何昌生，王炳南，朱姗姗“甜菊糖甙超滤的应用研究”，水处理技术，1994，20(2)89)。黄自强采用超滤膜(截留分子量为4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，与国内大都采用的漂白法、再结晶法、醇醚沉淀法及碱式盐沉淀法比较，超滤法流程简单，效率高，费用低，对除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖类及其他亲水性强的杂质，都能达到预期效果(黄自强，“超滤膜法精制油茶皂甙初探”水处理技术，1995，21(2)99)。南京中医药大学郭立玮等比较研究了水醇法与超滤法澄清山茱萸制剂对其制剂所含成分的影响，结果证实超滤法对去除药液中糖类杂质更为有效，截留分子量为10000的超滤膜对马钱素(分子量为384)无明显影响，但截留分子量为1000的膜使马钱素损失50％左右(郭立玮，彭国平，潘扬等“水醇法与膜分离法精制含山茱萸中药制剂的比较研究”，中成药，1999，21(2)59)。王成章等采用超滤法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺树脂吸附洗脱法对银杏叶的乙醇提取液进行分离、纯化，经高效液相色谱(HPLC)检测，银杏黄酮甙含量在45％左右，得率为0.5％～0.7％，较常规水蒸气蒸馏法、有机溶剂提取法为优，而且在超滤工艺中可减少废水排放，保护环境，降低生产成本，提高经济效益(王成章等“超滤在纯化银杏叶黄酮甙中的应用”，林业科技通讯，1997，(2)21)。
超滤技术应用于中药制剂的生产虽有其独特的优点，但其推广应用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下问题(1)中草药成分复杂，特别是许多复方制剂，有效成分还未完全清楚，因此在将超滤技术应用于中草药制剂之前需要进行十分深入的研究。例如由于成分的复杂性，在未进行大量的药理和临床研究试验充分评价超滤对中药制剂中各成分的药效影响程度之前，不可能将超滤法应用于大多数中药制剂的生产。
(2)膜材料的品种少，膜孔径分布宽，性能欠稳定。在中药制剂生产中使用过的超滤膜材料有醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其对水的亲和性分类，大致可分为两类疏水性膜材料和亲水性膜材料。醋酸纤维素、磺化聚砜等亲水性膜材料对溶质吸附少，截留分子量较小，但热稳定性差，机械强度、抗化学药品性、抗细菌侵蚀能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，机械强度高，耐高温、耐溶剂、耐生物降解，但因分子链中含有大量疏水性基因或链节，并带有较多静电荷，因而膜透水速度低，抗污染能力较低。
(3)膜的污染问题是阻碍超滤技术由实验室研究走向工业应用阶段的最大障碍。在中药制剂的超滤过程中，若药液预处理效果不佳时，膜面易污染，膜孔堵塞，使渗透通量即生产率下降，甚至不能正常工作，生产效率降低，成本上升，导致膜的使用寿命缩短。
(4)膜组件的选择方法尚未建立起来，超滤操作参数尚需优化。影响超滤效果的因素很多，包括膜组件的选择，工艺参数的确定及超滤器使用后的清洗方法等。因此适用于中药体系超滤用的超滤设备及操作工艺，有待进一步研究。
发明人经过长期不懈地努力，通过对大量实验数据进行分析，确定了合适的工艺操作条件，为利用超滤法进行本发明药物的工业化生产提供了具体的解决方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗冠心病心绞痛的中药滴丸。
本发明通过以下方案予以实施本发明是通过下述技术步骤实现的以丹参、三七、黄芪和冰片为原料药，按照以下步骤进行制备(1)将丹参、三七、黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩成浸膏；将所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，制成滴丸制剂。
上述原料药的配比按重量份计为丹参20～97、三七2～79、冰片0.2～3、黄芪10～40；优选为丹参63.0～94.0、三七4.0～35.0、冰片0.5～2.0、黄芪15～30；更优选为丹参75.2～90、三七9～23.5、冰片0.5～1.3、黄芪20～25。
本发明技术步骤(1)中，醇提液可为不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
本发明技术步骤(2)中，初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤，也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法，也可联合应用，例如粗滤-吸附澄清，吸附澄清高速离心，粗滤-微滤，粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
本发明技术步骤(3)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。
超滤既可采用错流过滤，也可采用死端过滤，但优选错流过滤。
超滤工艺的操作条件如下(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s。超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s。
(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h～2h通气一次，每次1分钟。
(3)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。
(4)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；(6)反冲洗条件反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5h、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。
(7)化学清洗周期为0.5个月～2个月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。
本发明技术步骤(4)中，将超滤液浓缩成浸膏后，与冰片及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸。
其中辅料为聚乙二醇-6000，其凝点53～58℃，加入量为浸膏与冰片重量的2～6倍；化料温度为60～100℃；液体石蜡的温度为0～10℃(最佳为5～10℃)；丸重为5～50mg/粒，直径1.95～4.29mm。
实验例 本发明药物治疗冠心病心绞痛临床疗效观察1.资料与方法1.1一般资料 根据1979年WHO冠心病诊断标推，随机选择冠心病52例，男35例，女17例，年龄44～72岁，平均56.4岁，其中稳定型心绞痛30例，不稳定型心统熊13例，心肌梗塞后心绞痛8例。全部病例心电图均有心肌缺血性改变T波低平、倒置和或ST段压低≥1mv。另选40例心绞痛患者为对照组，男25例，女15例，年龄45～74岁，平均年龄58.2岁。
1.2用药方法 治疗采用本发明药物，每次10粒，每日口服3次，疗程2个月。对照组给予消心痛，每次10mg，每日3次，疗程2个月。治疗前停服其它抗心绞痛药。全部患者于治疗前、治疗1月及疗程结束后作血尿常规、血脂、肝功能、肾功能、血清钾、铀、氯、血糖、心电图检查。服药期间观察心绞痛发作次数，检测血压、心率及询问不良反应。
1.3疗效判标准(1)心绞痛症状 心绞痛发作次数减少80％以上者为显效，减少50％以上者为有效，不足50％为无效，心绞痛发作次数程度及持续时间或硝酸甘油耗量均差于以往为加重；(2)心电图疗效 静息心电图恢复正常为显效，ST段恢复或主要导联T波变浅50％以上为有效，心电图改变末达上述标准者为无效，心电图ST段较治疗前下降＞0.5mv、T波倒置加深＞50％由直立变倒置为加重。
2.结果2.1心绞痛症状的疗效(见表1)
表1 两组心绞痛疗效比较
治疗组总有效率94.2％，消心痛组总有效率82.5％，两组比较差异不显著(P＞0.05)。但治疗组显效率73％，消心痛组52.5％，两组有显著差异(P＜0.05)。表明本发明药物治疗显效率方面优于消心痛。
2.2心电图改善的疗效治疗组52例，有效37例，有效率71.1％，无效15例，无效率28.9％；消心痛组40例，有效16例，有效率40％，无效24例，无效率60％，呈差异显著(P＜0.01)。表明本发明药物改善心肌缺血在心电图改变方面优于消心痛。
2.3高血脂的疗效表2 治疗前后的血脂变化
治疗组有30例高脂血症，消心痛组有26例高脂血症，经治疗两个月结果显示治疗组血脂下降明显，消心痛组血脂改变无明显治疗意义。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例一原料药采用丹参37.5g、三七11.8g、冰片0.8g、黄芪10.0g。
用乙醇提取丹参、三七和黄芪，得到混合药材的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例二原料药采用丹参46.5g、三七3.0g、冰片0.8g、黄芪8.5g。
将粗粉碎的丹参、黄芪加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得丹参黄芪提取液。用70％乙醇提取三七，得三七提取液。将上述丹参黄芪提取液和三七提取液合并，静置，滤过。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例三原料药采用丹参26.0g、三七16.5g、冰片0.7g、黄芪17.0g。
用80％乙醇提取丹参、三七和黄芪得到混合的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度60℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例四原料药采用丹参49.0克，三七8.4克，冰片0.6克、黄芪6.0g。
将粗粉碎的丹参、三七和黄芪药材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 21g混和均匀，加热至温度60℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例五原料药采用丹参24.2克，三七25.5克，冰片0.4克、黄芪10.0g。
将粗粉碎的丹参、三七和黄芪药材加至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度60℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例六原料药采用丹参16.2克，三七29.5克，冰片0.4克、黄芪13.8g。
将粗粉碎的丹参、三七和黄芪药材加至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药滴丸，它以丹参、三七、黄芪和冰片为原料药制成，其特征在于其制备的工艺步骤为(1)将丹参、三七、黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，将所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，制成滴丸。
2.根据权利要求1所述的中药滴丸，其特征在于所述原料药的重量配比为丹参20～97，三七2～79，冰片0.2～3，黄芪10～40。
3.根据权利要求2所述的中药滴丸，其特征在于所述原料药的重量配比为丹参63.0～94.0，三七4.0～35.0，冰片0.5～2.0，黄芪15～30。
4.根据权利要求3所述的中药滴丸，其特征在于所述原料药的重量配比为丹参75.2～90，三七9～23.5，冰片0.5～1.3，黄芪20～25。
5.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在于所述的醇提液为选自以下的低级醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
6.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在所述的醇提液为乙醇提取液。
7.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参、三七和黄芪混合制成的乙醇提取液。
8.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参、三七和黄芪混合制成的水提取液。
9.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在所述步骤(a)为取经粗粉碎的丹参、三七和黄芪药材至提取罐中，加入适量碳酸氢钠，加水煎煮二次，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得提取液。
10.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在于所述的初步澄清处理为粗滤-吸附澄清、吸附澄清-高速离心、粗滤-微滤或粗滤-醇沉。
11.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在于所述超滤处理所用的超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜；其超滤膜的截留分子量为6000～80000。
12.根据权利要求11所述的中药滴丸，其特征在于所述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超滤膜的截留分子量为10000～70000。
13.根据权利要求1～4所述的中药滴丸，其特征在于所述超滤处理的操作工艺条件如下超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25～0.5kPa；料液温度为15～50℃；料液的pH值控制在5～9；当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
14.根据权利要求13所述的中药滴丸，其特征在于，在所述超滤的过程中单独或者联合采用下述方法周期性压力波动、周期性流量波动、间歇地通入惰性气体；其中周期性压力波动的压力波动差为0.1～0.2Mpa，周期性流量波动的流速波动差为1.0～2.0米/秒，间歇地通入惰性气体为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。
全文摘要
本发明公开了一种治疗冠心病心绞痛的中药滴丸，它以丹参、三七、冰片和黄芪为原料药，其制备工艺步骤为(1)将丹参、三七和黄芪混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，加入冰片，制成滴丸。
文档编号A61K9/20GK1778341SQ20041007294
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者郑永锋, 李旭 申请人:天津天士力制药股份有限公司