专利名称：含纳米材料的药用包衣粉的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药用包衣粉及其生产工艺，特别是含有纳米材料的药用包衣粉。
背景技术：
现有技术中，为使药物的固体制剂(例如片剂、丸剂等)在视觉上具有美观性，在保存上具有较好的存储稳定性，在胃肠中具有较好的可溶性，以便于方便服用，往往需要在其表面包裹适宜的材料，通常称为制剂的包衣。多年来，国内药厂特别是以生产中成药普药为主的制药企业还普遍采用糖包衣，其操作工艺繁杂、冗长，技术难以掌握，废品率高，增重量大，生物利用度低，且成品的存储稳定性差，在药品有效期内质量难以保证。因此，如何通过新的技术来提高生产效率、提高产品质量，降低生产成本，让利于民已经成为制药企业面临的一个急需解决的问题，此其一；其二，目前，虽然有少量的一些品种也采用了较糖包衣先进的薄膜包衣预混剂来包衣，在操作上也相对于糖包衣简单，防潮方面也较之糖衣有所提高。但是，由于其是为某单一品种设定的，适应性差，且我国大多数制药企业是以生产中药为主，成分复杂、易吸潮、褪色、霉变等，固有的包衣性能远不能满足应用的需要。其三，随着我国加入WTO，如何采用更新的薄膜包衣料及相关技术来实现中药现代化、实现与国际接轨、提高我国的药品出口水平和药品出口能力，已成为药学工作者面临的一个问题。
药用包衣粉作为一种辅料，其所谓的根据片心性质设计包衣等的要求仅仅是作为这一特殊辅料功能的最基本的前提。在这一前提的基础上，如何去针对我国以生产中药普药为主的这一现状及上述的迫切需要去提高包衣粉的科技含量及其产品的性能，使之既具有最前沿包衣技术的特性，又具有糖包衣强光泽度的特点，进而在这些前提的基础上，提供一种价格相对较低的高性价比的产品，提高产品在市场中的竞争力，以促进我国制药包衣技术的变革。我们了解到，纳米材料是一种新兴的材料，具有许多独特的优点，如拉伸强度高、耐磨性优异、抗冲击韧性好等，由于纳米微粒尺寸小于可见光波长，显示出较高的光泽度；纳米材料有致密的微观结构，可抑制分子的溶解扩散而增进薄膜的阻透性；纳米材料的防紫外线辐射的功能最高，是一种较好的防变色材料；又因纳米材料内部表面的电子跃迁所产生的库仑引力可穿透细胞壁进入细菌细胞体内，破坏细菌合成酶的活性使细胞失去增殖能力而死亡，是一种具有非常好的抗菌杀菌、自清洁作用的材料。我们通过潜心研究、认真比较、优化配方，加入了先进的纳米材料制成了比一般包衣预混剂性能更为优越的适用广泛的一种含有纳米材料的药用包衣粉，以满足我国制药方面面临的急迫现状。
经检索，我们了解到公开文献报道了一些药用包衣原料及其制作工艺，如1、中国专利<申请号>93105579.2<名称>强力维C银翘片的薄膜包衣工艺<公开号>1082889<
公开日>1994.03.02<申请人>江西南昌桑海制药厂<摘要>一种强力维C银翘片的薄膜包衣工艺。该工艺是将目前强力维C银翘片的糖衣工艺用薄膜工艺代替，薄膜包衣的配方为羟丙甲基纤维素30～40份，II号肠溶丙烯酸树脂5～8份，聚乙二醇6～10份，蓖麻油4～8份，吐温4～8份，钛白粉14～18份，滑石粉6～10份，硬脂酸镁6～10份，食用色素溶液5～10份，蒸馏水350～420份，乙醇加至1000份。该工艺省时、省料、省电、省工，药品质量高，其抗潮、抗热、耐寒、耐磨性优于糖衣片。2、中国专利<申请号>00108518<发明名称>一种固体药剂用高分子包衣粉及其制备方法<申请人>中国科学技术大学<文摘>本发明涉及固体药剂包衣及制备方法。其包衣组分为纤维素醚占40-55％、无机填料、颜料占25-35％、其他添加剂为0-5％，为0.2-1％、增塑剂占20-30％，乳化剂含量为0.2-1％；其中纤维素醚是黏度为20-75厘泊的水溶性纤维素醚，乳化剂是可食用的水包油型乳化剂。其制备方法是将各组分置于高速混合机中搅拌，使其混合均匀，然后再置密封容器中储藏10-20天。本发明中用较高粘度纤维素醚为生产原料，制作工艺简单，降低了包衣粉的制造成本，有利于药品生产。3、中国专利<申请号>01813976<发明名称>包含碳酸锂的“缓释”药物组合物<申请人>尤尼哈特公司<通讯地址>爱尔兰都柏林<文摘>具有如下组成的包衣颗粒剂形式的包含300mg至900mg碳酸锂量的“一天一次”的药物组合物碳酸锂93％、乙基纤维素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。<权利要求>具有如下组成的包衣颗粒剂形式的包含300mg至900mg碳酸锂量的“一天一次”的药物组合物碳酸锂93％、乙基纤维素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。4、中国专利<申请号>99804552<发明名称>羟丙基纤维素和阴离子聚合物组合物及其作为药物膜包衣的用途<申请人>赫尔克里士公司<通讯地址>美国特拉华州，<文摘>一种组合物，其含有羟丙基纤维素和至少一种阴离子聚合物，例如羧甲基纤维素钠，以及该组合物的水溶液在包衣底物如片剂、颗粒、珠等方面的用途。5、中国专利<申请号>99120382<发明名称>含水包衣组合物和制备固体药物制剂的方法<申请人>信越化学工业株式会社<通讯地址>日本东京<文摘>一种含水包衣组合物，含有平均粒径一般至多为10μm的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素和增塑剂，将该组合物涂在固体药物制剂上，以形成具有耐酸性和在PH约为4时溶解的包衣膜。该包衣制剂提高了生物利用度。6、中国专利<申请号>99804552<发明名称>羟丙基纤维素和阴离子聚合物组合物及其作为药物膜包衣的用途<申请人>赫尔克里士公司<通讯地址>美国特拉华州<文摘>一种组合物，其含有羟丙基纤维素和至少一种阴离子聚合物，例如羧甲基纤维素钠，以及该组合物的水溶液在包衣底物如片剂、颗粒、珠等方面的用途。7、中国专利<申请号>94109509<发明名称>具有良好溶解性质的药物组合物<申请人>布里斯托尔—迈尔斯斯奎布公司<通讯地址>美国新泽西州<法律变更事项>视撤日00.11.01<文摘>提供了一种甚至在老化状态下也有良好溶解性质的ifetroban组合物，当分散在水中其PH至少为7。该组合物包括ifetroban盐、一种或更多种碱化试剂如氧化镁或碳酸钙，当以片剂的形式存在时还包括一种或更多种填料例如甘露糖醇和/或微晶纤维素、一种或更多种崩解剂如交联的聚乙烯吡咯烷酮、一种或更多种润滑剂如硬脂酸镁、可任意的一种或更多种助流剂如胶态二氧化硅、一种或更多种粘合剂如预胶化的淀粉(干粘合剂)或聚乙烯吡咯烷酮(湿粘合剂)和可任意的一种包括成膜剂如羟丙基纤维素和增塑剂如1，2，3-丙三醇三乙酸酯的薄膜包衣。8、中国专利<申请号>98125528<发明名称>含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物<申请人>兰贝克赛实验室有限公司<通讯地址>印度新德里<法律状态>授权<文摘>一种稳定和适合对病人口服给药的药物组合物，包括有胃酸分泌抑制活性的取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和药学上可接受的载体。载体包括有乙烯基吡咯烷酮单体单元的聚合物。在优选的技术方案中，组合物为胶囊形式，取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑和乙烯基吡咯烷酮聚合物为粉末混合物或颗粒形式，它们包含在胶囊壳里，该胶囊壳由肠包衣材料制成或用肠包衣材料包衣。
上述公开文献报道了一些包衣材料和包衣组合物，我们了解到很多有机物质可以用作包衣材料的成膜剂，如吡咯烷酮聚合物、羟丙甲纤维素等，但很多药用包衣粉组合物仍存在综合物理化学参数差；一些公开文献报道的一些包衣材料和包衣组合物只是为某单一品种而设定，适用性不广，包衣性能满足不了中药固体制剂包衣的复杂多变的应用需要，更没有针对中药的复杂性质在组合物中加入纳米材料来制成各方面性能更为优越、适用广泛的含有纳米材料的药用包衣粉。
发明内容
本发明人在充分研究了现有一些包衣材料性能的基础上，经过多次比较试验，设计了一种全新的药用包衣粉组合物，克服了现有技术的不足。
本发明的技术方案是这样实现的本发明所述的含纳米材料的药用包衣粉的组合物，该组合物的成分和重量百分含量如下羟丙甲纤维素(HPMC) 55-65％乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)8％甘油15％司盘8％着色剂 2-4％二氧化钛(纳米级)2-10％上述乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)可以用聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮取代之。
上述司盘可以用吐温或羧甲基纤维素(CMC)取代之。
上述着色剂可以选用食品级或医药级色素。
上述羟丙甲纤维素(HPMC)的作用是成膜剂，用于包制薄膜衣片或用于包制隔离层混合膜，由于高粘度的HPMC在释放环境中的凝胶形成过程及形态，可显著延缓药物释放，目前也有用于制备剂量较大的缓释制剂。乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)或者聚乙烯醇(PVA)具有优良的溶解性、成膜性及高分子表面活性、胶体保护能力和与许多化合物的复合能力，可以用作片剂、颗粒的成膜剂；甘油作为增塑剂，与聚合物具有较好相溶性；司盘是一种表面活性剂，调节整个包衣体系的湿润性能；二氧化钛(纳米级)在配方中主要作为功能添加剂，以增强包衣性能的优越性；着色剂是指我国批准使用的能使衣膜呈现出某种颜色的物质。
本发明含纳米材料的药用包衣粉制作的具体工艺步骤是(1)根据上述配方要求的重量百分比称取符合规格的各种组分；(2)将除甘油、司盘外的上述原料置于混合机中搅拌，使其混合均匀，加入甘油、司盘后混匀，得到均匀混料；(3)将上述混料置于干燥器中干燥，干燥温度60～80℃；(4)将干燥后的混料取出，放冷后粉碎；(5)经过60～80目筛得到成品——含纳米材料的药用包衣粉。
与现有技术相比，本发明的突出特点、优点和显著进步是一、采用目前国际上较先进的纳米材料生产包衣材料技术。彻底克服原有糖包衣生产工艺存在的操作工艺繁杂、冗长、技术难以掌握、废品率高、增重量大、生物利用度低、成品的存储稳定性差、在药品有效期内质量难以保证等的缺陷；二、彻底克服一般的包衣预混剂生产周期长、适用性差、固有的包衣性能远不能满足中药固体制剂易吸潮、褪色、霉变等的包衣应用需要的缺陷。
三、操作简便、省时、节能、安全、环保、质优价廉、适用广泛、高性价比的一种含有纳米材料的药用包衣粉。
四、用纳米材料生产包衣材料技术，可使固体制剂耐热耐寒好、耐磨性好、防潮性能强、拉伸强度高、抗冲击韧性好、光泽度高、阻透性强；产品稳定性好、储存期长、可溶性能好、能抗菌杀菌、防紫外线辐射防变色、从而使药片等包衣产品服用方便。
五、得到的含纳米材料的药用包衣粉化学性质稳定、环保、适用广泛、性价比高、无生理毒性；六、采用此材料来包衣能彻底改善中药复杂多变的属性，使固体制剂耐热耐寒好、耐磨性好、防潮性能强、拉伸强度高、抗冲击韧性好、光泽度高、阻透性强；产品稳定性好、储存期长、可溶性能好、能抗菌杀菌、防紫外线辐射防变色、从而使药片等包衣产品服用方便；七、固体制剂包衣后，片重增加极少，较好地保持了原片形，标识清晰，便于识别，避免误服，从而满足了中药固体制剂包衣的复杂多变的应用需要。
本发明所述的含纳米材料的药用包衣粉还可用作化妆品、食品等固体制剂产品的表面膜。
具体实施例方式
实施例1(1)取纳米级二氧化钛5公斤；(2)称取60公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)，红色着色剂4公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入甘油15公斤、司盘8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中于60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例2(1)取纳米级二氧化钛2公斤；(2)称取65公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，8公斤的聚乙二醇，果绿色色素2公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入7公斤的甘油、司盘8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例3(1)取纳米级二氧化钛10公斤；(2)称取60公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯醇，黄色着色剂4公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20钟，使其充分混合均匀，加入10公斤的甘油、吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例4(1)取纳米级二氧化钛7公斤；(2)称取65公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物(PVP/VA)，黑色着色剂2公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入10公斤的甘油、司盘8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例5(1)取纳米级二氧化钛8公斤；(2)称取58公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素8公斤，黄色着色剂3公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入15公斤的甘油，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例6(1)取纳米级二氧化钛6公斤；(2)称取64公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，铁红着色剂2公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入12公斤的甘油、吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例7(1)取纳米级二氧化钛3公斤；(2)称取64公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，15公斤的聚乙二醇，果绿着色剂2公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例8(1)取纳米级二氧化钛10公斤；(2)称取56公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，柠檬黄着色剂3公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入15公斤的甘油、吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例9(1)取纳米级二氧化钛9公斤；(2)称取62公斤的羟丙甲纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，红色着色剂4公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入9公斤的甘油、吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
实施例10制取纳米级二氧化钛10公斤；(2)称取57公斤的羟丙甲基纤维素，8公斤的聚乙烯吡咯烷酮，8公斤的聚乙烯醇，黄色着色剂2公斤；(3)将上述原料置于混合机中搅拌20分钟，使其充分混合均匀，加入7公斤甘油、吐温8公斤，混合25分钟，得到均匀混料；(4)将上述混料置于干燥器中60～80℃干燥3～4小时；(5)将干燥后的混料取出、放冷再进行粉碎；(6)经在60-80目过筛选得到成品——干燥的一种含纳米材料的药用包衣粉。
以下是本发明产品的技术参数测定本发明含纳米材料的药用包衣粉系采用安全无毒的药用原料经加工制作而成的，它不但具有一般包衣预混剂的特性，而且还具有用量小、成膜细腻、光泽性强、耐热耐寒、耐磨性好、拉伸强度高、抗冲击韧性好、阻透性强、易标准化、强防潮、防紫外辐射防变色、抗菌杀菌、自清洁作用的特点；从而达到中药包衣的目的，使产品稳定性好、储存期长。为了证实其比一般包衣预混剂性能更为优越，现将两种包衣材料按拟上市包装进行加速试验6个月，室温自然留样12个月，定期抽样，将重点项目做比较，根据考察项目按照《中华人民共和国药典》2000版的有关规定进行检测。
(1)加速试验。
试验条件温度40±1℃、RH75％样品包装PVC袋装样品来源公司研发中心提供批号(含纳米材料)030701A 030702A 030703A。
(不含纳米材料)030701B 030702B 030703B。
考察时间2003年7月18日～2004年1月18日。
考察项目吸潮率色差(ΔE值)微生物检查。
试验方法将含有纳米材料的药用包衣粉和不含纳米材料的药用包衣粉各三批样品分别置底部装有饱和氯化纳溶液(RH75％)的密闭容器中置40±1℃的恒温箱内放置6个月，定时取样，根据考察项目按照《中华人民共和国药典》2000版的有关规定进行检测，结果见表1、表2。
表1含纳米材料的药用包衣粉加速试验考察表
从表1可以看出各项考察结果与0月比较基本不变。
表2不含纳米材料的药用包衣粉加速试验考察表
从表2可以看出各项考察结果与0月比较发生了较大的变化
(2)室温留样考察试验条件室温自然放置(温度25℃±2℃，RH60±10％)样品包装PVC袋装样品来源公司研发中心提供批号(含纳米材料)030701A 030702A 030703A。
(不含纳米材料)030701B 030702B 030703B。
考察项目吸潮率色差(ΔE值)微生物检查考察时间2003年7月18日～2004年7月18日试验方法将含有纳米材料的药用包衣粉和不含纳米材料的药用包粉各三批样品分别于室温放置，于1、3、6、12月定时取样，根据考察项目按照《中华人民共和国药典》2000版的有关规定进行检测，结果见表3、表4。
表3含纳米材料的药用包衣粉室温试验考察表
从表3可以看出，各项考察结果与0月比较基本不变。
表4不含纳米材料的药用包衣粉室温试验考察表
从表4可以看出，各项考察结果与0月比较发生了较大的变化
(3)结论经对含纳米材料的药用包衣粉和不含纳米材料的药用包衣粉进行了优越性能试验，综合表1、表2、表3、表4分析，含纳米材料的药用包衣粉各项考察结果与0月比较基本不变，而不含纳米材料的药用包衣粉各项考察结果与0月比较发生了较大的变化。结果表明含纳米材料的药用包衣粉具有具有较强的优越性。
权利要求
1.含纳米材料的药用包衣粉，其特征在于它是由以下物质的成分和重量百分含量组成的羟丙甲纤维素 55-65％乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物 8％甘油 15％司盘 8％着色剂 2-4％纳米级二氧化钛 2-10％
2.根据权利要求1所述的含纳米材料的药用包衣粉，其特征在于乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物可以用聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮取代。
3.根据权利要求1所述的含纳米材料的药用包衣粉，其特征在于司盘可以用吐温或羧甲基纤维素(CMC)取代。
4.根据权利要求1所述的含纳米材料的药用包衣粉，其特征在于着色剂选用食品级或医药级色素。
5.一种如权利要求1所述的含纳米材料的药用包衣粉的制作工艺，其特征在于(1)根据上述配方要求的重量百分比称取符合规格的各种组分；(2)将除甘油、司盘外的上述原料置于混合机中搅拌，使其混合均匀，加入甘油、司盘后混匀，得到均匀混料；(3)将上述混料置于干燥器中干燥；(4)将干燥后的混料取出，放冷后粉碎；(5)过筛得到成品。
全文摘要
本发明公开了含纳米材料的药用包衣粉，其成分和重量百分含量如下羟丙甲纤维素55－65％；乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物8％；甘油15％；司盘8％；着色剂2－4％；纳米级二氧化钛2－10％。这种含纳米材料的药用包衣粉生产工艺简单、周期短、省时、节能、安全；得到的含纳米材料的药用包衣粉适用广泛、性价比高、无生理毒性；防潮性能强、拉伸强度高、抗冲击韧性好、光泽度高、阻透性强；产品稳定性好、储存期长、可溶性能好、能抗菌杀菌、防紫外线辐射防变色，从而克服了原有的糖包衣和一般包衣预混剂的缺陷，满足了中药固体制剂包衣的复杂多变的应用需要。
文档编号A61K47/38GK1616105SQ20041007836
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月27日 优先权日2004年9月27日
发明者刘瑞驹, 杨传生, 张志武 申请人:梧州嘉进科纳包衣材料有限公司