专利名称：：使用粉末材料直接包衣固体制剂的制作方法使用粉末材料直接包衣固体制剂相关美国申请的交叉引用本专利申请涉及2005年8月3日以英文提交的、题目为"使用粉末材料进行直接包衣固体制剂"的美国临时专利申请第60/704,906号，并且要求该申请的优先权利益，该申请在此全部并入作为参考。发明领域本发明涉及使用粉末材料对固体制剂进行干法包衣的方法和设备。发明背景通常，在医药工业当中，药物产品以两种剂型存在，即固体剂型和液体剂型。固体剂型包括片剂、颗粒剂、丸剂、珠及小球等等。这些固体剂型往往由于不同的原因需要包衣，例如气味或味道掩盖、防潮、避光和/或空气、避免胃酸或胃液中酶的破坏、提高机械强度、美观以及包括控制释放部位及释放速率在内的控制释放。目前，商业应用的固体剂型的包衣4支术为液体包衣4支术。通常是将聚合物材料、颜料和赋形剂的混合物溶于适当的有机溶剂(对于水不溶性聚合物材料)或水(对于水溶性聚合物材料)中形成溶液，或分散在水中形成分散体，然后喷涂到制剂上，并通过持续加热进行干燥(通常是使用热空气)，直至形成干燥的包衣膜。液体包衣的工艺及设备已经建立完善并被制药工业广泛采用。对于较大的固体制剂，例如片剂，液体包衣通常是在旋转包衣锅中进行的；而对于较小的制剂，例如颗粒剂或丸剂，则通常在流化床涂敷机中进行。通过液体包衣技术，能够得到非常均匀、光滑且有光泽的包衣表面。但是，由于使用有机溶剂或水而造成的固有缺点也愈来愈明显，并逐渐不被制药工业所接受。这些缺点包括有机溶剂或水的蒸发，这是非常耗能的。这使得包衣的成本大幅增加，并且不可避免地延长了操作时间。为了得到均匀光滑的包衣表面，需要控制温度以避免蒸发速率太快而导致在表面形成大的孔隙。而且还需要控制液体包衣的进料速率，以允许喷涂的液体蒸发，,人而避免片剂浸泡在液体中。液体的喷涂速率不能太快，以允许喷涂的液体蒸发。如果液体喷涂的量过多(超过能够蒸发的量)，所有的物质就会被浸湿。因此要干燥液体包衣，必需高达数小时甚至数天的长的干燥过程。使用有机溶剂导致环境污染，溶剂回收成本以及操作中爆炸的危险。除了能耗高和操作时间长之外，使用有机溶剂更增加包衣成本。从成本和环境的角度来看，使用水代替有机溶剂非常有利。然而，水的蒸发依然需要较长的处理时间并消耗大量的能量。另外，尤其是在流化床涂敷机中，需要大量的热空气以保持涂敷机中的温度并带走系统中的水蒸汽。由于空气在进入涂敷机之前和排出涂敷机之后均需要净化，空气处理系统又使整个系统的成本大大增加。为了克服液体包衣技术的这些缺陷，近年来，人们进行了新的努力，开发了新的基于粉末包衣的技术，在药物包衣领域中称之为"干粉包衣"。干粉包衣的基础包括不使用任何溶剂，将精细研磨的聚合物和其它材料的混合物喷涂到固体制剂的表面，然后将制剂在固化炉中加热，直到包衣粉末混合物在制剂表面熔化成包衣膜。同传统的液体包衣相比，干粉包衣技术节约能量和时间，包衣材料利用率高，贮存时间长，环境友好，安全，因而总操作成本低，因此受到高度评价。到目前为止，在该
技术领域：
中，已经开发出三种干粉包衣技术。但是，它们均由于具有各种缺点而限制了其商业化。第一种现有干粉包衣技术是基于增塑剂的使用。该技术将被称为"增塑剂-干粉-包衣"技术。大多数增塑剂是小分子量的液体有机化合物，经常被加入热塑性聚合物中以降低其软化温度(7;)或玻璃化温度(r》，允许在较低的温度下成膜，并且提高所成膜的柔韧性和抗张强度。增塑剂保留在聚合物中，减弱聚合物链之间的引力，从而使膜始终保持其柔韧性。t,或rg随着增塑剂/聚合物比率的升高而降低。当增塑剂/聚合物的比率升高至一定程度，使得r,或&降低至接近或低于室温时，聚合物膜就会变粘、软而无实用价值。对于固体制剂包衣，成膜聚合物的低7;或rg对于保护制剂中的活性成分避免被高温破坏是很重要的，这使得增塑剂的使用成为必要。在现有的增塑剂-干粉-包衣技术中，在增塑剂喷涂的同时，将粉末材料喷涂在制剂表面。喷涂的液体增塑剂能够润湿粉末颗粒和制剂表面，促进颗粒在制剂表面上的附着。粉末材料和增塑剂均使用压缩空气通过单独的喷嘴进行喷涂。然后将包衣的制剂在炉中，以高于聚合物的t;或Tg的温度下固化预定的时间，形成连续的膜。有数种现有技术，主要来自两个报道增塑剂-干粉-包衣的研究小组。一个是Pearnchob等人，采用增塑剂-干粉-包衣技术，在流化床中用微粉化的乙基纤维素颗粒、EudragitRS颗粒(甲基丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯基乙基三曱基氯化铵的共聚物)和虫胶对颗粒剂进行包衣(PearnchobN，BodmeierR."Coatingofpelletswithmicronizedethylcelluloseparticlesbyadrypowdercoatingtechnique(通过干粉包衣技术用孩史粉化的乙基纤维素颗粒对颗粒剂进行包衣)"，7n^7m"owa//尸/wnwflcei/"cs,2003，268:1-11;PearnchobN,BodmeierR."DrypowdercoatingofpelletswithmicronizedEudragitRSforextendeddrugrelease(用微粉化的EudragitRS对颗粒剂进行干粉包衣以延长药物释放)，，，泡rm鏡i/"ca/ias麼cA，2003，20:1970-1976;PearnchobN，BodmeierR."Drypolymerpowdercoatingandcomparisonwithconventionalliquid-basedcoatingsforEudragitRS,ethylcelluloseandshellac(对于EudragitRS、乙基纤维素和虫胶的干聚合物粉包衣以及与传纟克的基于'液体的包衣的比寿交)，，,/尸/w^7wacew"csawd5/印AarmaceM"cs，2003，56:363-369)。另一组是Obara等人，采用同样的技术，使用羟丙基曱基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)在包衣锅内对片剂进行包衣和在流化床内对小珠进行包衣(ObaraS,MaruyamaN,NishiyamaY,etal."Drycoating:aninnovativeentericcoatingmethodusingacellulosederivative(干粉包衣使用纤维素衍生物的创新的肠包衣方法)"，五wropeaw/尸/flrmacew"ci1丑/o//mrmaceM"cs，1999，47:51-59)。图1是现有冲支术中由美国专利2002/0034592Al公开的固体制剂的静电包衣设备的示意图，其中10为片剂进料斜道；12、12'为转鼓；16、16，为静电喷枪；18、18，为盛》丈颗粒的盘；20、20，为红外线加热器；22为片剂收集斜道；A(A，)为预处理区；B(B，)为包衣区；C(C，)为熔化区。图2是现有技术中由CereaM等人公开的用于片剂包衣的热-干粉-包衣设备和方法的示意图，其中(l)是转盘；(2)是红外灯；(3)是送粉器；(4)是温度探头；(5)是对片剂进行包衣；(6)是玻璃盖。在上述的某些参考文献中，研究了增塑剂的种类、浓度和固化温度对聚合物的成膜性、表面形态以及所得包衣的受控释放特性的影响。Peamchob和Obara均指出，包衣厚度或包衣水平(包衣水平是基于未包衣制剂重量的重量增加)受增塑剂用量的控制，为了达到足够厚度的包衣以提供充分的保护、对胃酸的抵抗或适当的受控释放，需要使用更多的增塑剂，以便将更多颗粒附着在制剂表面。该技术的不足之处在于润湿力是将颗粒附着到制剂表面上的唯一作用力，并且只有润湿的颗粒才能够附着到制剂表面。因此，为了润湿足量的颗粒，然后得到足够厚的包衣，就需要过量的增塑剂。但是，过量的增塑剂会降低聚合物的r,或7^至接近或者低于室温，从而导致膜非常软、粘，这是该技术的致命弱点，使之无法被制药包衣工业所接受。此外，由于润湿力比较弱而且无方向，所以仅润湿力难以得到均匀光滑的包衣表面。另一种现有技术的干粉包衣技术，这里称为"静电-干粉-包衣"，来源于金属精饰中成功且广泛应用的静电涂敷技术。对于金属精饰工业有两种静电涂敷方法静电喷涂和静电流化床涂敷，其中静电喷涂是在金属精饰中应用粉末涂敷的最常用方法。静电喷涂的基本原理是用压缩空气通过喷枪推动干粉，干粉在喷枪内带电，然后移动并附着到电接地的基体表面上。颗粒在供电喷枪与基体之间的运动由电场力和流体动力共同控制。电场力来源于带电颗粒之间的斥力以及带电颗粒和接地基体之间的引力，而流体动力则由将粉末从喷枪吹向基体的空气产生。下文描述了带电粉末颗粒附着到基体表面的步骤。首先，带电颗粒在流体动力和静电引力的作用下均匀喷涂到接地的基体上。在喷涂过程中，被吸附到基体表面上的带电颗粒由于带有同种电荷而相互排斥，从而有利地在基体表面形成均匀平滑的颗粒分布，因而产成均匀的涂层。当基体上积累了足够多的颗粒，使得沉积的颗粒与后来的颗粒之间的斥力达到并超过接地基体对后来的颗粒的静电引力时，颗粒将无法再附着在基体上。至此，涂层厚度很难再增加，这提供了控制涂层厚度的方法。因此，成功的静电喷涂应当满足数个要求粉末带电/分散装置、接地的导电基体以及可带电的颗粒。根据生电原理，有两种类型的喷涂装置，通常以喷枪的形式，分为离子静电喷枪(coronacharginggun)和摩擦静电喷枪(tribocharginggun)。离子静电喷枪的特征是通过在喷枪中的尖头针状电极加以高电压而产生的电击穿及由此产生的空气电离，粉末颗粒在从喷枪至基体的途中带上负电荷。摩擦静电喷枪则是利用与固体材料的静电性质有关的摩擦生电原理。使用粉末材料对固体制剂进行静电包衣，即静电-干粉-包衣，要比金属涂敷更困难，这是因为固体制剂的导电性要比金属基体弱得多。对于金属基体，带电颗粒和接地金属基体之间足够强的静电引力，能够使颗粒牢固附着到基团表面，从而产生期望厚度的包衣。然而，带电颗粒与具有弱导电性或高电阻的固体制剂之间的静电引力通常很弱，导致难以产生厚的包衣。尽管有这种困难，但与"增塑剂-干粉_包衣"相比，静电包衣产生更均匀的包衣，这鼓励研究者努力克服静电-干粉_包衣的困难。这些努力的大部分仅涉及设计特殊设备以通过静电-干粉-包衣实现固体制剂的包衣。US2003/0138487Al(US09/9666582的继续申请或PCT/GB96/01101)、US2002/0034592Al(US09/629439的继续申请)9.如权利要求4、5或6所述的方法，其中所述适量的增塑剂是足以将所述聚合物的玻璃化温度(rg)降低至35°C至60°C的增塑剂。10.如权利要求4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述增塑剂是干粉增塑剂、纯增塑剂液体和增塑剂溶液中的任意一种。11.如权利要求4至10中任一权利要求所述的方法，其包括通过调节增塑剂的喷涂量来控制聚合物包衣的厚度。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其包括向所述壳体内喷涂适量的导电溶液，以对所述固体制剂进行包衣。13.如权利要求12所述方法，其中所述适量的导电溶液足以提高固体制剂表面的导电性，导致粉末材料对固体制剂进行有效的静电包衣。14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将所述包衣的固体制剂在固化温度(7;)下进行固化，所述固化温度为比形成包衣的所述聚合物材料的玻璃化温度(r》或软化温度(j;)高约5。c至约40。C。15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其包括在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物的过程中，对所述固体制剂进行加热。16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其包括将步骤b)的所述喷涂周期进行两次或三次，以增加所述包衣层的厚度。17.如权利要求16所述的方法，其包括在完成每一附加的喷涂周期之后，进行操作步骤c)，对包衣的制剂进行固化。最近CereaM等人(CereaM，ZhengW，YoungC，etal."Anovelpowdercoatingprocessforattainingtastemaskingandmoistureprotectivefilmsappliedtotablets(用于获得应用于片剂的掩。木和湿气防护膜的新的并分末包衣方法)"，InternationalJPharmaceutics2004，279:127-139)报道了第三种干粉包衣技术。在该报道的技术中，仅通过加热实现对片剂的包衣，因此可以被称为"热-干4分-包衣"。该包衣技术中，通过电动单螺旋送粉器将EudragitEPO(二甲氨基乙基曱基丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的共聚物)颗粒持续地喷涂在实验室规模造粒机里的片剂上，造粒机的顶部放置红外灯作为热源，不使用任何溶剂和增塑剂(见图2)。仅通过聚合物的部分熔化在颗粒之间以及颗粒与片剂表面之间产生粘合力而促进颗粒在片剂表面的附着。由于EudragitEPO具有约50°C的较低rg,而且EudragitE的膜具有足够的弹性，所以使用EudragitE包衣通常不需要增塑剂。然而，对于上述的"热-干粉-包衣"来说，所使用的包衣材料EudragitE不需要增塑剂，这只是一个特例，因此该包衣方法不适用于那些需要增塑剂的聚合物。另外，仅仅通过所述热附着很难得到光滑、均匀且比较厚的包衣。因此，提供能够克服上述困难的用于固体制剂直接包衣的方法和设备是非常有利的。发明概述本发明的目的是提供避免需要有机溶剂，使用粉末材料对固体制剂进4于包衣的方法。本发明提供对固体制剂干粉包衣的方法，所述方法包括下列步骤a)将固体制剂置于可旋转的电接地壳体的腔中；b)进行喷涂周期，包括在腔转动过程中，使用静电喷枪将成膜聚合物粉末组合物以预定时间长度喷入所述腔，以在固体制剂表面形成聚合物包衣；以及c)将包衣的制剂固化以形成聚合物包衣的固体制剂。该方法可包括向所述壳体中喷涂适量的固体粉末增塑剂、液体增9.如权利要求4、5或6所述的方法，其中所述适量的增塑剂是足以将所述聚合物的玻璃化温度(rg)降低至35°C至60°C的增塑剂。10.如权利要求4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述增塑剂是干粉增塑剂、纯增塑剂液体和增塑剂溶液中的任意一种。11.如权利要求4至10中任一权利要求所述的方法，其包括通过调节增塑剂的喷涂量来控制聚合物包衣的厚度。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其包括向所述壳体内喷涂适量的导电溶液，以对所述固体制剂进行包衣。13.如权利要求12所述方法，其中所述适量的导电溶液足以提高固体制剂表面的导电性，导致粉末材料对固体制剂进行有效的静电包衣。14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将所述包衣的固体制剂在固化温度(7;)下进行固化，所述固化温度为比形成包衣的所述聚合物材料的玻璃化温度(r》或软化温度(j;)高约5。c至约40。C。15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其包括在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物的过程中，对所述固体制剂进行加热。16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其包括将步骤b)的所述喷涂周期进行两次或三次，以增加所述包衣层的厚度。17.如权利要求16所述的方法，其包括在完成每一附加的喷涂周期之后，进行操作步骤c)，对包衣的制剂进行固化。图6是根据本发明的包衣过程的方框图。发明的详细描述术语"成膜聚合物粉末组合物"是指用于在固体制剂表面形成包衣的粉末状聚合物，并且能够任选地包括其它成分或材料。可能的任选材料包括诸如滑石粉的填充剂、诸如二氧化钛的色素以及少量的固体增塑剂。本文所用的术语"固化，，是指施加能源以提高包衣的固体制剂的温度，从而使制剂表面的包衣固化或部分固化，所述能源通常是热源，但也可能是紫外源。热源能够是，例如，置于可转动的进行包衣的壳体的腔内的加热元件，或者是位于壳体外部但与壳体足够近，并能够向壳体传递热量的加热元件，或者是经过腔的热空气流。对于对紫外波敏感的聚合物粉末，也可使用紫外源作为能源进行固化。"干粉包衣"指以干粉末形式应用的、在制剂上形成包衣的成膜聚合物粉末组合物。Eudragit是RohmGmbH的商标，并且Opadry是Colorcon的商标。考虑到现有技术中干粉包衣技术的优缺点，本发明人开发出新的干粉包衣技术，该技术具有现有技术的所有优点并克服了其缺点。简单地说，本发明旨在提供具有以下特征的干粉包衣技术。根据本发明，在类似于传统的用于片剂的液体包衣的包衣锅的、经过较小改装的包衣锅中，对所有固体制剂，例如片剂，颗粒剂，丸剂，小球状制剂及小珠状制剂等进行干粉包衣。该革新能够利用用于液体包衣的原包衣锅，因此降低了重新设计的成本，或者避免购买新的如现有技术中的静电-干粉-包衣的复杂设备，并且利于该技术在制药工业中的商业应用。此外，该技术还淘汰了目前用于在液体包衣和增塑剂-干粉-包衣中对小珠状制剂、颗粒剂和小球状制剂等小尺寸固体制剂进行包衣的流化床设备，该设备需要大量的压缩空气来使这些制剂处于流化状态，因而增加了用于提供和加热压缩气体以及对废气进行后处理的成本。不受任何理论局限，五种"作用力"的结合增强了粉末状包衣材料在固体制剂表面的附着，这五种"作用力"包括颗粒受热后的软化或熔化作用、增塑剂或增塑剂溶液对制剂表面的润湿作用、喷涂产生的流体动力、包衣锅转动产生的机械力以及静电力。然后，这在任何固体制剂表面产生具有可控厚度的均匀、光滑并且牢固的包衣。如上所述，尽管静电-干粉-包衣能够产生相对更均匀和更光滑的包衣，但是由于固体制剂的弱导电性而难以使用静电-干粉-包衣控制包衣的厚度，因此增塑剂-干粉-包衣以及热-干粉-包衣很难得到均匀、光滑的包衣。根据本发明，通过使用包衣锅，而不使用如静电-干粉-包衣中的复杂设备，能够达到高达95%的极高包衣效率。在本发明中，包衣锅可以用金属如不锈钢，或塑料制造。对于塑料包衣锅，其中置有能够缠绕在包衣锅内表面的金属衬套，例如不锈钢或铜。或者能够将金属网包埋于塑料包衣锅内，使部分棵露金属暴露在锅的内侧。将金属包衣锅或者塑料包衣锅的金属部分接地，使包衣锅内的制剂接地。本发明的包衣锅一般如图3中的30所示。包衣设备30包括用于容纳固体制剂28的电接地的转动包衣腔32;用于分配增塑剂的喷雾器34;用于分配成膜聚合物粉末的静电喷枪36;以及用于加热腔32中固体制剂内容物的热源38。尽管在图中该热源显示在底部，但其能够在任何方向和所有方向。图4显示另一可选的包衣锅40，加入安装在包衣锅的腔42上的多个突起44，以增加固体制剂28的翻滚。所有其他特征基本上与图3所示的实施方案中相同。安装在包衣锅的腔42内表面的突起44还增加了的翻滚效果，有利于达到包衣的均匀性。图5显示另一可选的包衣锅设计50，在包衣锅的腔52内的顶部安装有塑料护罩54。该塑料护罩是为了防止大部分带电喷涂粉末向包衣锅腔内表面的上部运动。图6显示本发明的包衣过程的方法的方框图。在本发明中，虽非必要，但是优选将固体制剂预热。然后，通过喷雾器34将适量的增塑剂(单独地以^分末或液体形式或以溶液形式)喷涂到预热过的制剂表面。此处"适量的增塑剂"是指根据聚合物的性质，足以将成膜聚合物的&降4氐至约30°C至约100。C，优选约35°C至约80。C，尤其优选约35。C至约60。C的增塑剂。预热温度接近于增塑后聚合物材料的rg。与未经预热制剂而简单地将增塑剂喷涂相比，预热制剂然后用增塑剂将其表面进行润湿大大增强了粉末材料在制剂上的附着，因为一旦粉末材料与预热的制剂接触，就会软化甚至部分熔化，使之更易于附着在润湿的表面上。润湿还增加了固体制剂的导电性，从而促进静电包衣。包衣的固体制剂可通过在固化温度(7;)下加热而固化，所述固化温度在高于形成包衣聚合物的玻璃化温度(:g或软化温度(7;)约5°c至40oC。有时候，对于那些弹性足够好，7^或r,较低的特殊聚合物，例如EudragitE型聚合物，增塑剂的喷涂并不总是必要的。在这种情况下，可任选地在预热后的固体制剂上喷涂单独的溶液，优选导电溶液，例如盐的水溶液或非纯净水溶液(水中含有杂质则可导电)，以增加润湿以及粉末材料与固体制剂之间的静电引力。随后，通过静电喷涂装置喷涂粉末材料，该装置通常是使用压缩空气的静电喷枪。喷枪可以是离子静电喷枪或者摩擦静电喷枪。增塑剂和成膜粉末聚合物材料可以同时喷涂，也可以先喷涂一个，然后喷涂另一个，并重复该过程。即，若使用交替喷涂方法，能够重复喷涂周期(首先喷涂增塑剂，然后喷涂聚合物粉末)，直至达到要求的厚度。在增塑剂/溶液和粉末材料的喷涂过程中，优选持续进行加热。粉末材料从带电喷枪到制剂之间的运动受电场力和流体动力的共同控制，并且粉末在制剂表面上的附着是带电粉末与接地制剂之间的静电引力、由预热以及包衣过程中加热的热量而引起的粉末软化作用以及若使用增塑剂或溶液时由其产生的润湿作用等协同作用的结果。可以理解，能够在需要增加包衣厚度时重复上述包衣过程。即，为了增加包衣厚度，能够在完成一个喷涂周期(增塑剂与聚合物粉末同时喷涂或先进行增塑剂喷涂，然后进行聚合物粉末喷涂)之后，应用两个或多个该喷涂周期。在喷涂周期之间，可任选地通过加热一^:时间而进行固化。可重复该过程，直到达到期望的包衣厚度。通过这种方法能够达到比单周期喷涂更大的厚度。液体(单独的增塑剂、增塑剂溶液或单独的溶液)的喷涂还增加固体制剂表面的导电性，进而增强静电引力。来自压缩空气的流体动力以及来自包衣锅的翻滚作用的机械力均有利于附着。这种协同作用机制克服了前述的现有技术中干粉包衣技术的几乎全部缺点，而具有其全部优点，下文的描述中将加以详细解释。最后，可在炉中或在进行包衣的包衣腔32中在升高的温度下对包衣进行固化，在制剂表面形成连续、均匀、光滑且致密的包衣。固化温度(7;)取决于粉末材料，尤其是成膜聚合物材料的t;或r,。通常，;比；或t;高5°c至40°c，优选高io°c至30。c，更优选高io。c至20。c。取决于t;与j;之间的差距，固化时间通常在半小时到一小时之间变化。例如，对于所进行的某些试验，当两者之差为约io°c时，固化时间为约30分钟。本发明中，预热、包衣以及固化所需的热量由热空气流、电热箱或其它诸如红外线的方法提供。应该明确强调的一方面是，对于所有的固体制剂，包括片剂、颗粒剂、丸剂、小珠状制剂以及小球状制剂，能够在图3、4和5所示的装置中进行本发明的干粉包衣过程。本发明不需要如现有技术的静电-干粉-包衣中所需的复杂设备，而图3、4和5中所示装置即可很好地运行。另外，用本发明的转动壳体代替用于颗粒剂、丸剂、小珠状制剂以及小球状制剂等小尺寸固体制剂的液体包衣和现有技术的增塑剂-干粉-包衣中所用的有代表性的流化床，从而使用如图4至6的装置，避免了由复杂设备造成的成本以及为使这些制剂流化而提供和加热大量压缩空气而需要的能量。这使本技术具有液体包衣和现有技术中干粉包衣技术所无法比拟优点。应该强调的另一方面是，在本发明中能够调节包衣厚度。一种途径是通过调节荷电电压。通常，更高的电压导致更厚的包衣，但过高的电压可导致包衣的电击穿并损害包衣质量。电压能够在20kV至120kV,优选25kV至70kV，更优选40kV至70kV,尤其优选50kV至70kV。另一种调节包衣厚度的途径是通过调节增塑剂的用量。再另一种途径是重复喷涂周期以增加包衣厚度。如上所述，在现有技术的增塑剂-干粉-包衣中，通过增加增塑剂的用量来增加包衣厚度，经常导致粘性的包衣。但是，这种现象在本发明中不会发生。与增塑剂-干粉-包衣技术相比，当使用相同量的增塑剂时，本发明中应用的静电引力有助于将多得多的颗粒附着在制剂表面，因而给出低得多的增塑剂/聚合物比率并避免形成粘性的包衣。因此，在本发明中，更大量的增塑剂可形成更厚的包衣，而不会像增塑剂-干粉-包衣技术中那样，当使用更大量的增塑剂时会导致粘性的包衣。本发明所得到的另一重要优势是通过本发明的干粉包衣技术，能够在传统的包衣设备，例如用于液体包衣的包衣锅中，得到光滑和均匀的包衣。本领域技术人员相信，应避免在旋转包衣锅内进行静电粉末包衣，因为当制剂在包衣锅内翻滚并互相碰撞以及与锅内表面碰撞时，通过静电引力附着在制剂表面的颗粒可能会跌落。但这只对简单的静电包衣，即现有技术的静电-干粉-包衣是正确的，其中由于固体制剂的导电性很差，单独的静电引力很弱，以致于其不能承受翻滚和碰撞。在本发明中，除了静电引力之外，由增塑剂/溶液的润湿引起的附着力以及由预热的热量引起的附着力，尤其是前者对于颗粒在制剂表面的附着贡献很大。因此，粉末材料对制剂表面的附着很强，使得其不仅能够抵抗翻滚和碰撞，而且事实上翻滚和碰撞还有助于是包衣更致密和均匀。另均匀分布并且保证均匀的包衣厚度。应该指出的另一方面是本发明中所用的粉末材料的粒径。这里的粒径被定义为如通过例如使用激光衍射原理的MalvernMasterSizer粒度测定仪测得的体积平均粒径。在干粉包衣，尤其是基于静电喷涂的干粉包衣中，粒径对包衣质量具有重要影响。粉末材料优选应具有小的粒径，因为首先较小的颗粒具有较轻的质量和较大的比表面积，其次才艮净居下面的等式(MisevTA.Powdercoatings:ChemistryandTechnology(粉末包衣化学和技术)，1991，Toronto:Wiley，Page329):带电效率=(g/附)腿=S(1+2^j)较小颗粒具有较高的带电效率，其中f。为自由空间介电常数；f,为粉末颗粒的相对介电常数；a为颗粒半径；p。为颗粒密度；￡为颗粒所受的电场强度。另夕卜，用较细的颗粒能够形成光滑得多的包衣表面。因此，较轻的重量、较大的比表面积和较高的带电效率增加静电制剂表面更容易和更强的附着和更均匀的分布。因此，本发明中所用的粉末材料应具有小于lOOpm,有利地小于60|tim，更有利地小于30|iim，最有利地小于20ium的粒径。粒径的选择应与剂型有关，对于较大尺寸的剂型通常可以接受较大的粒径，而对于较小尺寸的剂型例如小珠状制剂、丸剂或颗粒剂，如果要求得到光滑的包衣表面，则要求较小的粒径。在所有情况下，如果应用恰当，较细颗粒可得到更光滑的包衣表面。然而，粒径小于25pm的粉末通常变粘且容易团聚，导致很差的流动性和可运输性。这对形成光滑均匀的包衣不利。美国专利第6,833,185号中公开了加入到细粉中的优良的流化添加剂，能够克服该问题，本文中将该专利的全部内容并入作为参考。通过利用该在先发明中所公开的技术，本发明能够使用细粉以在固体制剂上产生具有平滑表面的更均匀的包衣。此外，值得一提的另一方面是，本发明中观察到高达95%的高包衣效率。在所述的简单的现有技术静电-干粉-包衣中，部分粉末材料没有带电并且未沉积在制剂表面。由于制剂的弱导电性，某些带电粉末甚至可以从翻滚的制剂表面掉落。这导致过量喷涂。过量喷涂的粉末被包衣过程中输入的热量破坏并浪费掉(US2003/0138487Al,US2002/0034592Al)。在本发明中，带电粉末材料被所述静电引力和流体动力导向制剂表面。一旦其附着在制剂表面上，热量和润湿的表面会增强其附着，而对于那些未带电的颗粒，所述流体动力、软化作用、润湿作用以及翻滚和碰撞作用力则足以使其这些粉末固定在制剂表面。因此，在我们的片剂包衣实验中，尤其是在安装了如图5所示的任选的塑料护罩之后，几乎所有的喷涂粉末都被引导并吸附到片剂表面，没有或仅有很少的喷涂粉末附着在包衣锅的内表面上。最后，本发明的另一更重要得多的优点是低能耗。在整个的包衣及固化过程中，仅需要少量的能量对制剂进行预热和在包衣过程中保持温度并且最后将温度升高至j;并维持该温度直到固化结束。不需要能量来蒸发溶剂，而这是液体包衣技术中热能的主要组成部分。另外，包衣和固化时间短，也显著减少了能耗。材料对固体制剂进行直接包衣的方法。对于所有固体制剂，本发明中还涉及静电包衣的包衣过程能够在为液体包衣所设计的简单包衣锅内进行，而不像现有技术中的静电-干粉-包衣过程那样，必须在与液体包衣设备完全不同的复杂得多的设备中进行。此外，本文所公开的方法还消除了对现有技术中小尺寸固体制剂的增塑剂-干粉-包衣技术中所用的流化床的需要。本发明中可用的包衣设备的简单化会有利于该方法更容易在制药工业中改进。该技术还有其它几个优点，例如与增塑剂-干粉-包衣，静电-干粉-包衣以及热-干^f分-包衣等现有4支术中的干4分包衣4支术相比，本方法为制剂提供光滑和均匀得多的包衣。另外，使用本方法能够达到非常高的包衣效率(在大批量操作中，包衣材料的利用接近100%)。在本发明中首次将流体动力、机械力、静电力、增塑剂或溶液对粉末材料和制剂表面的润湿作用、以及加热引起的软化或熔化作用协同结合，显著提高了粉末在制剂表面上的附着和均匀分布。在本发明中，通过改变荷电电压或增塑剂进料速率和量，能够在很宽的范围内调节包衣厚度或包衣水平，而不产生诸如粘性包衣等其他问题。另一方面，对于现有技术中的增塑剂-干粉-包衣技术，虽然能够通过增加增塑剂进料而得到更厚的包衣，但是更厚的包衣经常发粘。热-干粉-包衣几乎不具有改变包衣厚度的能力。由于本技术中未使用溶剂，所以本发明比传统的液体包衣需要少得多的处理时间。由于无需蒸发溶剂而且包衣时间大大缩短，所以本发明的干粉包衣技术的能量效率高。由于本发明实现的高包衣效率高、短处理时间、低能耗、简单的包衣设备以及优良的包衣质量，所以本文所公开的干粉包衣技术的总体操作成本大大降低，这是液体包衣技术以及现有技术中任何干粉包衣技术所无法比拟的。同液体包衣相比，环境友好和操作安全是另外的两个优点。本方法能够用于制药领域。该技术由于避免使用溶剂而具有干粉包衣的所有优点，包括节能、省时、环境污染以及安全，并且由于该技术与液体包衣中所用的类似的设备，因此为了从液体包衣向本发明的干粉包衣方法转换而改造包衣设备相对便宜。本方法可被用于为了诸如可控释放、保护、美观以及掩味等任何目的，对所有的固体剂型，例如片剂、颗粒剂、小珠状制剂、小球状制剂、丸剂等等进行包衣。本方法还可用于食品制造工业中，用糖、巧克力或其他物质对糖果进行包衣。它还可用于任何需要对不导电的或导电性弱的固体物质进行包衣的其它领域中。本文所用的术语"包含(comprises)"，"包含(comprising)","包括(including)"和"包括(includes)"应被解释为开放性的包括，而不是排除。尤其是当使用在本说明书包括权利中时，"包含(comprises)"、"包含(comprising)"、"包括(including)"和"包括(includes)"及其各种变化形式均指包括特定的特征、步骤或组分。这些术语不应被解释为排除其它特征、步骤或组分的存在。上文中对本发明的优选实施方案的描述是为了阐明本发明的原理，而不是将本发明限制于所阐明的具体实施方案。旨在通过下面权利要求中所涵盖的实施方案及其等同来定义本发明的范围。权利要求1.用于固体制剂干粉包衣的方法，其包括以下步骤a)将固体制剂置于可旋转的电接地壳体的腔中；b)进行喷涂周期，包括在所述腔的转动过程中，使用静电喷枪将成膜聚合物粉末组合物以预定时间长度喷入所述腔，以在所述制剂表面形成聚合物包衣；以及c)将包衣的制剂固化，以形成聚合物包衣的固体制剂。2.如权利要求1中所述的方法，其包括在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物之前，将固体制剂进行预热。3.如权利要求2中所述的方法，其包括将所述固体制剂进行预热至接近所述成膜聚合物粉末组合物中所含聚合物的玻璃化温度(r》的温度。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其包括使用喷雾器将适量的增塑剂喷入所述壳体内，以对所述固体制剂进行包衣。5.如权利要求4所述的方法，其中在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物之前喷涂所述增塑剂。6.如权利要求4所述的方法，其中将所述增塑剂与所述成膜聚合物粉末组合物同时喷涂。7.如权利要求4、5或6所述的方法，其中所述适量的增塑剂是足以将所述聚合物的玻璃化温度(r》降低至30°C至100°C的增塑剂。8.如权利要求4、5或6所述的方法，其中所述适量的增塑剂是足以将所述聚合物的玻璃化温度(:Tg)降低至35。C至80°C的增塑剂。9.如权利要求4、5或6所述的方法，其中所述适量的增塑剂是足以将所述聚合物的玻璃化温度(rg)降低至35°C至60°C的增塑剂。10.如权利要求4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述增塑剂是干粉增塑剂、纯增塑剂液体和增塑剂溶液中的任意一种。11.如权利要求4至10中任一权利要求所述的方法，其包括通过调节增塑剂的喷涂量来控制聚合物包衣的厚度。12.如权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其包括向所述壳体内喷涂适量的导电溶液，以对所述固体制剂进行包衣。13.如权利要求12所述方法，其中所述适量的导电溶液足以提高固体制剂表面的导电性，导致粉末材料对固体制剂进行有效的静电包衣。14.如权利要求1至13中任一权利要求所述的方法，其中将所述包衣的固体制剂在固化温度(7;)下进行固化，所述固化温度为比形成包衣的所述聚合物材料的玻璃化温度(r》或软化温度(j;)高约5。c至约40。C。15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的方法，其包括在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物的过程中，对所述固体制剂进行加热。16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的方法，其包括将步骤b)的所述喷涂周期进行两次或三次，以增加所述包衣层的厚度。17.如权利要求16所述的方法，其包括在完成每一附加的喷涂周期之后，进行操作步骤c)，对包衣的制剂进行固化。18.如权利要求16或17所述的方法，其包括在每一附加的喷涂周期中，在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物之前，使用喷雾器向所述壳体中喷涂增塑剂，以对所述固体制剂进行包衣。19.如权利要求16或17所述的方法，包括在每一附加的喷涂周期中，在喷涂所述成膜聚合物粉末组合物的同时，使用喷雾器向所述壳体中喷涂增塑剂，以对所述固体制剂进行包衣。20.如权利要求1至19中任一权利要求所述的方法，其中所述成膜聚合物粉末组合物包含Eudragit聚合物。21.如权利要求1至19中任一权利要求所述的方法，其中所述成膜聚合物粉末组合物包含Opadry聚合物。22.如权利要求1至21中任一权利要求所述的方法，其包括通过调节所述静电喷枪的荷电电压来控制聚合物包衣的厚度。23.如权利要求22所述的方法，其中将所述静电喷枪的所述荷电电压调节为约20kV至约120kV。24.如权利要求22所述的方法，其中将所述静电喷枪的所述荷电电压调节为约40kV至约70kV。25.如权利要求1至24中任一权利要求所述的方法，其中所述固化步骤包括对包衣的制剂进行加热。26.如权利要求1至24中任一权利要求所述的方法，其中所述固化步骤包括用紫外光对包衣的制剂进行照射。27.用于固体制剂干粉包衣的设备，其包括a)可旋转的电接地壳体，其具有用于容纳固体制剂的内部腔，以及用于转动所述壳体的旋转装置；b)静电喷枪，用于将成膜聚合物粉末组合物喷入所述腔，对所述内部腔内的所述固体制剂进行包衣；c)加热装置，用于对所述腔内的所述固体制剂进行加热；以及d)固化装置，用于对所述包衣的制剂进行固化。28.如权利要求27所述的设备，其中包括喷雾器，用于向所述腔内喷涂附加组分，用所述附加组分对所述壳体内的所述固体制剂进行包衣。29.如权利要求28所述的设备，其中所述附加组分包括含有增塑剂的组合物。30.如权利要求27、28或29所述的设备，其中所述可旋转的电接地壳体包括向所述腔内突出的多个突起。31.如权利要求27、28、29或30所述的设备，其中所述可旋转的电接地壳体包括所述腔内的塑料护罩，用于防止所述壳体内表面的上部被带电喷涂粉末包被。32.如权利要求27、28、29、30或31所述的设备，其中所述静电喷枪为离子静电喷枪或摩擦静电喷枪。33.如权利要求32所述的设备，其包括用于携带粉末组合物经过离子静电喷枪或摩擦静电喷枪的压缩气体源。34.如权利要求27、28、29、30、31、32或33所述的设备，其中所述固化装置是发射热量对聚合物进行固化的热源。35.如权利要求27、28、29、30、31、32或33所述的设备，其中所述固化装置是发射紫外光的、被定位以照射包衣的固体制剂，对聚合物进行固化的光源。全文摘要本发明提供了用于固体制剂干粉包衣的方法和设备。该方法包括下列步骤将固体制剂置于可转动的、电接地的壳体内；在所述壳体转动的过程中向壳体内喷涂成膜聚合物粉末组合物，以便在固体制剂上形成聚合物包衣；使用静电喷枪喷涂聚合物粉末组合物；以及将包衣的固体制剂进行固化。文档编号A61J3/06GK101237846SQ200680028559公开日2008年8月6日申请日期2006年8月3日优先权日2005年8月3日发明者辉张,祝京旭,罗彦凤,马颖亮申请人:西安大略大学