克拉毒素口腔崩解片的制作方法

专利名称：：克拉毒素口腔崩解片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药类，特别涉及克拉霉素口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。
背景技术：
：口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orallydisintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。口腔崩解片定义系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。克拉霉素为大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌，嗜肺军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌等。体外抗菌实验对嗜肺军团菌、卡他布兰汉球菌、出血败血性巴斯特菌、酿脓链球菌、梭菌、肺炎支原体、溶脲支原体以及砂眼衣原体等的体外活性均强于红霉素，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及麻风分枝杆菌呈现杀菌作用，对细胞内鸟分枝杆菌复合体有慢化增殖作用。对鼠弓形体也有生长抑制作用。克拉霉素在体内具有组织分布广、血药浓度高等显著优于红霉素的药代动力学特点，其在体内的抗菌作用明显优于红霉素。体内试验表明克拉霉素对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用较红霉素强7倍以上，对化脓性链球菌、肺炎双球菌感染小鼠的体内保护作用也分别比红霉素强6～8倍，对嗜血流感杆菌的体内抗菌作用显著地优于红霉素，为其17倍。现有的克拉霉素的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，克拉霉素及其药用盐具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种克拉霉素口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效的治疗，省去麻烦。
发明内容本发明将克拉霉素制成口腔崩解片，技术上克服了药物苦味，在口腔内迅速崩解，大大提高了药物的生物利用度。本发明所述的克拉霉素口腔崩解片由活性成分克拉霉素和辅助成分组成。每片含活性成分0.025-0.1g，最好是0.05g(以克拉霉素计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备克拉霉素的微囊，进而制成口腔崩解片。口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。本发明的口腔崩解片，优选的组成为克拉霉素20-30％高分子材料1-15％填充剂30-60％崩解剂2-15％泡腾剂2-10％矫味剂0.5-10％润滑剂0.1-3％其中高分子材料用于包裹克拉霉素，以掩盖苦味，所述高分子材料选自明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶。特别优选的配方组成为1000片由以下配方组成，每片含活性成分约0.05g(以克拉霉素计)克拉霉素50g丙烯酸树脂IV5g甘露醇72g微晶纤维素45g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g以上配方的口腔崩解片是将克拉霉素用高分子材料包裹成微米级的小颗粒再进一步制成口腔崩解片，这种克拉霉素用高分子材料包裹的口腔崩解片，其组成为克拉霉素用天然或合成的高分子材料包裹成的微米级的小颗粒作为活性部分，加以本发明优选的填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂，高分子材料包裹成的微米级的小颗粒其制法如下可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。本发明的克拉霉素口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的克拉霉素口腔崩解片，还特别具有以下优点崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。具体实施例方式以下通过实施例，对本发明作进一步说明。实施例1处方克拉霉素50g甘露醇64g微晶纤维素56g交联聚乙烯吡咯烷酮14g碳酸氢钠5g枸橼酸6g硬脂酸镁2g阿司帕坦1g桔子香精2g共制成1000片制备方法将克拉霉素、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分别过80目筛后，混合均匀。再按处方量称取微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁分别过80目筛，混合均匀。将两种粉末混合过筛，使其混合均匀，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在30s内迅速崩解，片子硬度检查2.5～3.0kg，溶出度检查30min内在37℃水中溶出量为90.72％。实施例2处方如下克拉霉素50g甘露醇70g微晶纤维素45g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠6g枸橼酸8g微粉硅胶1g硬脂酸镁2g阿司帕坦1g薄荷香精2g共制成1000片制备方法称取处方量克拉霉素、阿司帕坦、薄荷香精分别过80目筛后，混合均匀。再分别将其它辅料过80目筛后混匀。将含克拉霉素的药物粉末与辅料粉末混匀过筛，用适当的压力压片即得。制得的口腔崩解片外观光滑有光泽，崩解迅速在24s内崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水介质中溶出量为92.34％。实施例3处方如下克拉霉素50g甘露醇30g微晶纤维素72g交联聚乙烯吡咯烷酮8g碳酸氢钠10g枸橼酸10g明胶15g硬脂酸镁2g阿司帕坦3g共制备1000片制备方法将克拉霉素与明胶、甘露醇和阿司帕坦分别过60目筛，将明胶溶于适量蒸馏水，加热使其溶解。在搅拌下将克拉霉素、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃搅拌蒸干，粉碎过筛。将其它辅料分别过80目筛后，混合。将含有克拉霉素的药物粉末与辅料粉末混合均匀。用适当的压力直接压片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速在45s内迅速崩解。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度检查30min在37℃水中溶出量为88.79％。实施例41.微囊的制备称取明胶8g加入160ml蒸馏水浸泡溶胀，在70℃水浴中溶成胶浆，将克拉霉素50g溶于明胶溶液中搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na2SO4(20ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(30ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。克拉霉素微囊58g甘露醇43g微晶纤维素66g低-取代羟丙基纤维素12g碳酸氢钠8g枸橼酸8g微粉硅胶1g硬脂酸镁2g阿司帕坦2g共制成1000片2.压片将被包裹的克拉霉素微囊过60目筛。将甘露醇、阿司帕坦分别过80目筛后，与克拉霉素微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁分别过80目筛，与含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的克拉霉素口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s内全部崩解。溶出度检查，30min在37℃水中溶出量为84.31％实施例5采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊后直接压片。1.微囊的制备将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。2.压片制得的微囊与其它辅料混合直接压片。1000片处方如下克拉霉素50g丙烯酸树脂IV5g甘露醇72g微晶纤维素45g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g制备方法将被包裹的克拉霉素微囊过筛。将甘露醇、阿司帕坦、枸橼酸、分别过80目筛后，与阿司匹林微囊混合均匀。再将其它辅料微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过80目筛，与含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦、枸橼酸粉末混合，过筛，用适当的压力压片即得。制得的小剂量阿司匹林口腔崩解片外观光滑有光泽，口感良好，片子硬度为2.5～3.0kg，崩解迅速，在45s内全部崩解。溶出度检查，30min在37℃水中溶出量为85.22％。权利要求1.一种克拉霉素的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的克拉霉素和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成。2.权利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体是高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂和矫味剂。3.权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述药物可接受的载体选自明胶，丙烯酸树脂，乙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。4.权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其组成为克拉霉素20-30％高分子材料1-15％填充剂30-70％崩解剂2-15％泡腾剂2-10％矫味剂0.5-10％润滑剂0.1-3％5.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料选自明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶。6.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，克拉霉素50g丙烯酸树脂5g甘露醇72g微晶纤维素45g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g7.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，克拉霉素50g明胶8g甘露醇43g微晶纤维素66g低-取代羟丙基纤维素12g碳酸氢钠8g枸橼酸8g微粉硅胶1g硬脂酸镁2g阿司帕坦2g8.权利要求4的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物用高分子材料包裹成微囊，微囊与填充剂，崩解剂，泡腾剂，矫味剂，润滑剂混合，压片。9.权利要求8的制备方法，其特征在于，微囊的制备经过以下步骤将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于1500g药物表面，将药物包裹，制得微囊。全文摘要本发明涉及克拉霉素的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片由生理有效量的克拉霉素或其药用盐和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂以及其他药物可接受的适合制成口腔崩解片的载体。文档编号A61K31/7048GK1634103SQ20041007933公开日2005年7月6日申请日期2004年10月1日优先权日2004年10月1日发明者蔡金巧,刘洪林申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司