专利名称：以转化糖水溶液为载体的注射液的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一些以转化糖水溶液为载体的注射液针剂药品。
背景技术：
注射液是一类液体针剂，药物直接以液体形式进入人体血管、组织或器官内，具有吸收快，作用迅速，非常适合于抢救危重病人和患者不宜口服给药的情况下使用。
在用药物治疗过程中，尤其以静脉注射剂的治疗方法中，常常用葡萄糖或氯化钠溶液作为载体与药物一同注射使用，如棓丙酯葡萄糖注射液、盐酸赖氨酸葡萄糖注射液、葛根素氯化钠注射液等。注射液中的葡萄糖和氯化钠其主要作用除了调节注射液的渗透压以外，还能纠正体内水和电解质的紊乱，调节体液的酸碱平衡，葡萄糖还能补充必要的营养、热量和水份。
对于以静脉注射方式使用的药物，以葡萄糖或氯化钠作为渗透压调节剂各有其不足之处，如氯化钠溶液对于高血压、高血脂、心脑血管异常等患者不宜使用，而葡萄糖水溶液(通常为5％的葡萄糖含量)做为一种药物载体，在体内被氧化成二氧化碳和水，并同时供给能量，或以糖原的形式贮存，有解毒、保肝的作用，这对于患者是一种很好的康复支持，有利于机体功能的恢复和减少药物的毒副作用。但是，由于葡萄糖在体内代谢需要消耗胰岛素，对于糖尿病患者和糖耐量异常者不宜使用，在很大程度上减小了葡萄糖注射药物的使用范围；另外，临床住院患者在机体发生应激(如外伤、烧创伤、心脑血管异外、手术、产后、休克昏迷、放化疗、感染等)、免疫力低下以及机体代谢紊乱时，患者常常会处于胰岛素抵抗状态，对葡萄糖的利用能力下降，如果用葡萄糖溶液作载体进行输液治疗，易出现高胰岛素血症，在停止输液时高胰岛素又会引起反应性低血糖，这对于本身就处于疾患状态下的患者是有害的，对于其疾病的康复十分不利，甚至会损伤胰岛β细胞而发生糖耐量减低乃至II型糖尿病。
本发明的目的是提供一些药物的注射液药品，使其中用于调节渗透压的载体成份具有像葡萄糖一样的药理功效，而且胰岛素抵抗患者、糖耐量异常者和II型糖尿病患者均可以安全使用。
发明内容
为了达到上述目的，本发明采用将药物制成以转化糖的水溶液为载体的注射液。
转化糖为葡萄糖与果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互为同分异构体，果糖具有光学左旋性，又称作左旋糖，其药理作用与葡萄糖基本相同，葡萄糖与果糖在体内供能时可以相互转化，其中果糖代谢不依赖胰岛素的调控，其代谢速度较葡萄糖快，可在无胰岛素的情况下代谢为糖原，有效降低血糖波动，葡萄糖代谢速度较果糖慢，可持续供能，但葡萄糖可引起血糖水平的大幅波动。果糖和葡萄糖组成的复方制剂----转化糖较少依赖胰岛素参与代谢，能源利用率显著大于单糖，能在快速充分提供能量的同时对血糖水平波动的影响明显小于葡萄糖。转化糖是一个更加有效和安全的非肠道营养剂，它具有葡萄糖补充血糖的优点，又结合了果糖快速代谢、迅速补充能量、对血糖浓度影响小等代谢特点和作用。
本发明以转化糖水溶液为载体的药物注射液，是注射使用的液体剂型的药品，其组成至少包括药物、葡萄糖、果糖和水四种成份。药物是其主药成份；葡萄糖和果糖以相等的含量在注射液中存在，是用来调节注射液的渗透压并具有提供热量和营养等辅助性药理作用；水作为溶剂，具有溶解药物、葡萄糖和果糖等成份，保持液体剂型的作用。
本发明所指的药物是一个总的概念名称，其包括以下27种临床使用的药物棓丙酯、葛根素、盐酸赖氨酸、盐酸精氨酸、左卡尼汀、大蒜素、细辛脑、盐酸溴己新、多索茶碱、二羟丙茶碱、氨甲苯酸、氨甲环酸、盐酸替罗非班、丹参酮IIA磺酸钠、环磷腺苷、法莫替丁、膦甲酸钠、盐酸多巴胺、盐酸索他洛尔、帕米膦酸二钠、氢溴酸高乌甲素、盐酸曲马多、奥沙利铂、奥拉西坦、更昔洛韦、盐酸奈福泮、去甲斑蝥酸钠。
以上这些药物是临床常用的，已上市的药物剂型有冻干粉针剂、水针剂、葡萄糖注射注射液、氯化钠注射注射液等，下面对其分别作以简要说明棓丙酯化学名为3，4，5-三羟基苯甲酸丙酯，具有抗血小板聚集、抗炎、抗自由基、扩张血管和改变血液流变、改善微循环等作用，临床上用于缺血性脑血管病、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡、血栓性深静脉炎等血栓性疾病、冠心病、心绞痛等；葛根素化学名称为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量、改善微循环和抗血小板聚集的作用；盐酸赖氨酸化学名为L-2，6-二氨基己酸盐酸盐，是人体8种必需氨基酸之-，有提高中枢神经组织功能的作用，临床主要用于治疗颅脑损伤综合症、脑组织缺血、缺氧性疾病的神经元保护剂，还能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内；盐酸精氨酸化学名为L-2-氨基-5-胍基戊酸盐酸盐，为氨基酸类药，在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环转变成无毒的尿素由尿中排出，从而降低血氨浓度；左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名(R)-3-羧基-2-羟基N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，是人类及动物必需的营养物质，是类维生素营养素，临床上用于改善营养状态和因卡尼汀缺乏引起的一系列并发症；大蒜素化学名为三硫二丙烯，属于免疫激发型广谱抗菌药，主要用于呼吸道感染、泌尿系感染、骨外伤感染、皮肤真菌感染、肠道杆菌感染、妇科感染及长期应用抗生素引起的双重感染等；细辛脑化学名称为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，用于细菌性肺炎、肺内感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、阻塞性肺气肿、肺心病、支气管扩张及支气管肺癌以及感冒引起的咳嗽、咯痰、喘息等；盐酸溴己新又名盐酸溴苄环己铵，化学名称为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，是一种粘液调节剂，有较强的溶解粘痰作用，可使痰中的多糖纤维素裂解，稀化痰液，减低痰粘度，便于咯出；多索茶碱化学名为1，3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，为黄嘌呤类药物，具有松弛支气管平滑肌痉挛的作用，另外对组胺诱发的嗽具有镇咳作用，对磷酸二酯酶也有显著抑制作用，用于支气管哮喘及其他伴支气管痉挛的肺部疾病；二羟丙茶碱化学名称为1，3-二甲基-7-(2，3二羟丙基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，其作用机制与茶碱相同；氨甲苯酸化学名为对氨甲基苯甲酸，为抗纤维蛋白溶解药，临床上用于因原发性纤维蛋白溶解过度多所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血；氨甲环酸化学名为反-4-(氨甲基)环己烷甲酸，为抗纤维蛋白溶酶药，其化学结构与赖氨酸相似，能竞争性地阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上的吸附，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果，其作用强度为氨甲苯酸的2～5倍；盐酸替罗非班化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐，是一种特异性的、高效的、高选择性的(GP)IIb/IIIa受体拮抗剂，用于治疗急性冠脉综合征；丹参酮IIA磺酸钠为丹参中分离的二萜醌类化合物丹参酮IIA经磺化而得到的水溶性物质，能显著增加冠脉血流量，改善缺氧后引起的心肌代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，同时具有保护红细胞膜的作用，并能缩小心肌梗死面积；环磷腺苷别名环化腺苷酸，为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，有改善心肌缺氧、扩张冠脉、增强心肌收缩力、增加心排血量等作用；法莫替丁化学名称为3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰基丙脒，为阻胺-H2受体阻滞药，具有对H2受体亲和力高的特点，对胃酸分泌具有明显的抑制作用，对动物实验性溃疡有一定的保护作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌，适用于胃、十二指肠溃疡、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤以及反流性食管炎；膦甲酸钠化学名称为膦甲酸三钠盐，为病毒抑制剂，可以非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长；盐酸多巴胺化学名称为4-(2-氨基乙基)-1，2-苯二酚盐酸盐，为一种拟肾上腺素药，具有兴奋β-受体、α-受体和多巴胺受体的作用，兴奋心脏β-受体可增加心肌收缩力，增加心输出量，临床主要用于心肌梗死、创伤、内毒素等引起的各种休克等；盐酸索他洛尔化学名称为(RS)-4’-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)-甲磺酰苯胺盐酸盐，兼有第II类和第III类抗心律失常药物特性，具有作用强，抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点；帕米膦酸二钠化学名称为3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸二钠，为双膦酸类药物，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，临床主要用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛；氢溴酸高乌甲素化学名称为(1α，14α，16β)20-乙基-1，14，16-三甲氧乌头烷-4，8，9-三醇-4-[2-(乙酰氨基)苯甲酸酯]氢溴酸盐，为非成瘾性镇痛药，具有较强的镇痛作用；
盐酸曲马多化学名称为(±)-反-1-(间-甲氧基苯基)-2-[(二甲基氨)-甲基]-环己醇盐酸盐，为中枢性镇痛药，主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异性受体，临床主要用于癌症疼痛，骨折或术后疼痛等各种急、慢性疼痛；奥沙利铂化学名称为[(1R，2R)-1，2-环己二胺-N，N’][乙二酸(2-)-O，O’]合铂，奥沙利铂为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是第三代铂类抗癌药，与DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA复制，导致癌细胞死亡；奥拉西坦化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一种吡咯烷酮类促智药，在临床上用于治疗理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全；更昔洛韦化学名称为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤，属核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成；盐酸奈福泮化学名称为5-甲基-1-苯基-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-氧氮苯并辛因盐酸盐，为一种新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度的解热和肌松作用；去甲斑蝥酸钠化学名称为1，2-顺-3，6-氧桥-六氢化邻苯二甲酸钠盐，抗癌药物，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤180及肝癌实体型有一定的抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠瘤细胞微粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，干扰癌细胞分裂，阻断于M期，并影响其周期运行速度。
本发明以转化糖水溶液为载体的注射液，是由本发明所述的一种药物、葡萄糖、果糖、水和适当的附加剂组成。
本领域内的技术人员可以理解到的是，由于每一种药物的性质不同，在其转化糖注射液中，为了确保注射剂的安全、有效和各组份的稳定，根据不同药物的性质，还可以加入其它适宜的物质，这些物质统称为“附加剂”，常用的附加剂包括pH值调节剂(如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等)、增溶剂与助溶剂(如聚山梨酯-80、丙二醇、甘油、乙醇、羟丙基-β-环糊精等)、抗氧剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C、焦亚硫酸钠、硫脲等)、金属络合剂(如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸钙钠等)、惰性气体(用来置换药液和包装容器中的空气，避免主药氧化，例如常选用氮气、二氧化碳)、混悬剂和乳化剂(使注射液的主药成份有高度的分散性和稳定性，如常用豆磷酯，卵磷酯，聚山梨酯-80等)、止痛剂(为了减轻使用注射液时由于药物本身对机体产生的刺激或其它原因引起的疼痛，如常选用盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇等)。以上这些附加剂并不是必须使用的成份，而是根据所制备的药物的转化糖注射液的性质来选择使用，其选用和使用方法都是本领域技术人员熟知和了解的。
本发明以转化糖水溶液为载体的注射液的制备工艺流程与现有技术中的葡萄糖注射液或氯化钠注射液相似，基本的操作步骤是先取等量的葡萄糖和果糖制备成转化糖水溶液，调节pH值并加入其它附加剂后用活性炭吸附热源、脱色，滤除活性炭后加入主药和附加剂，溶解，精滤、灌装封口，灭菌即可。对于各种不同的药物，其转化糖的注射液的制备工艺过程可以有所不同，但无论以任何制备方法或工艺流程制取的药物的转化糖注射液，只要其成品中含有本发明所指定的一种药物、葡萄糖、果糖、水和附加剂，均属于本发明技术的保护范围。
本发明所保护的这些以转化糖水溶液为载体的注射液，制成注射液针剂药品其首要条件是药物和转化糖在水溶液的混合物状态下能够稳定存在而不发生变化，以保证其质量稳定和临床用药安全，上述药物的化学性质都比较稳定，分别将上述药物按大输液制备方法制成含适量药物、5％转化糖和适当附加剂的水溶液，通过三个月室温存放和三个月加速实验，观察其颜色、pH值、主药物和转化糖含量变化等项目的检测，均符合大输液针剂的稳定性质量标准的要求。
将药物制为转化糖注射液，除了具有注射液的使用方便、起效快的优点之外，相比葡萄糖的注射液而言，更适于胰岛素抵抗患者、II型糖尿病、心脑血管病、肝病患者和中老年患者使用，扩大了其使用范围、提高了输液药物的安全性，尤其是对于胰岛素抵抗患者血糖的大辐度波动对基础疾病的危害方面的安全性。
具体实施例方式
以下面的三个实施例，进一步通过其制备过程来说明本发明药物转化糖注射液的组成，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1棓丙酯转化糖注射液取等量的葡萄糖和果糖各25克加入适量注射用水中完全溶解，再加入适当量的针用活性炭，搅匀，用盐酸溶液调节pH值在4.0～5.5，30℃保温30分钟，趁热过滤脱除活性炭后加入0.8克亚硫酸氢钠；另取0.6克棓丙酯用10ml丙二醇完全溶解后加入上述转化糖滤液中，加注射用水至1000ml，搅匀，精滤后灌封100ml于标准输液玻璃瓶中，于115℃热压灭菌30分钟，检测检验，包装即得每瓶100ml含60mg棓丙酯的5％转化糖注射液。(注葡萄糖、果糖和棓丙酯为药物的主药物成份，其加入量按标示量的95％～110％计。)
在上述制备过程中，活性炭是用来吸附热原和脱色的，该棓丙酯转化糖注射液的成份为棓丙酯、葡萄糖与果糖、盐酸、亚硫酸氢钠、丙二醇和水，其中盐酸为pH值调节剂，亚硫酸氢钠为抗氧剂，丙二醇为助溶剂。
稳定性考察试验取上述制备的棓丙酯转化糖注射液各3批，置(40±2)℃恒温箱中，并于0、1、2、3个月取样，对注射液的外观色泽、澄明度、pH值、含量(3次平均值)、第3个月时溶液的5-羟甲基糠醛吸收度(A284)和转化糖含量进行考察，其含量及pH值等结果见表1。
表1棓丙酯转化糖注射液的加速试验结果
注上述测定方案中，均按照《中国药典》(2000版附录)中有关大输液的稳定性要求进行，棓丙酯含量测定照高效液相色谱法，检测波长为272nm，理论板数按棓丙酯峰计算应不低于2000；5-羟甲基糠醛是转化糖(葡萄糖和果糖)分解变色的产物，其在284nmm处的吸收度(A284)应不大于0.25；转化糖等项的检测依据国家食品药品监督管理局频布的《转化糖标准(试行)》YBH00092004进行测定。
结果表明，3批注射液外观不变，均为澄明溶液，澄明度均符合规定，由表1可以看出，通过3个月稳定性加速实验，棓丙酯转化糖注射液的各检测指标均符合大输液制剂的相关要求。
实施例2.葛根素转化糖注射液称取葛根素2克加入注射用水约900ml溶解后，加入25克葡萄糖与25克果糖，搅拌至全溶解，用稀盐酸调pH值至4.5～6.0，加入0.05％针用活性炭，35℃左右保温15分钟，趁热脱炭过滤后加入0.8克亚硫酸氢钠，加注射用水至1000ml，测定溶液的含量和PH值合格后，再用微孔滤膜精滤，灌封100ml于输液瓶中，经115℃热压灭菌30分钟，即得每瓶含0.2g葛根素，2.5克葡萄糖与2.5克果糖的注射液。
该葛根素转化糖注射液的成份为葛根素，葡萄糖与果糖，盐酸，亚硫酸氢钠和水，其中盐酸和亚硫酸氢钠是附加剂。
稳定性考察试验测定方式和方法与实施例1相似，稳定性合格，实验数据略。
实施例3.盐酸赖氨酸转化糖注射液称取盐酸赖氨酸30克加入注射用水约2000ml溶解后，加入62.5克葡萄糖与62.5克果糖，揽拌至全溶解，调pH值至4.5左右，加入0.07％针用活性炭，50℃左右保温20分钟，趁热脱炭过滤后加入0.25克乙二胺四乙酸钙二钠，加注射用水至2500ml，测定溶液的含量和pH值合格后，再用微孔滤膜精滤，充氮气灌封于250ml输液瓶中，经115℃热压灭菌30分钟，即得每瓶为250ml，含3g盐酸赖氨酸，6.25克葡萄糖与6.25克果糖的注射液。
该盐酸赖氨酸转化糖注射液的成份为盐酸赖氨酸，葡萄糖，果糖，盐酸，乙二胺四乙酸钙二钠，氮气和水，其中盐酸，乙二胺四乙酸钙二钠和氮气是附加剂，分别是pH值调节剂，金属络合剂和保护性气体。
稳定性考察试验测定方式和方法与实施例1相似，稳定性合格，实验数据略。
权利要求
1.以转化糖水溶液为载体的注射液，其特征在于它由一种药物、葡萄糖、果糖、水和适当的附加剂组成。
2.根据权利要求1所述的以转化糖水溶液为载体的注射液，其特征在于药物包括棓丙酯、葛根素、盐酸赖氨酸、盐酸精氨酸、左卡尼汀、大蒜素、细辛脑、盐酸溴己新、多索茶碱、二羟丙茶碱、氨甲苯酸、氨甲环酸、盐酸替罗非班、丹参酮IIA磺酸钠、环磷腺苷、法莫替丁、膦甲酸钠、盐酸多巴胺、盐酸索他洛尔、帕米膦酸二钠、氢溴酸高乌甲素、盐酸曲马多、奥沙利铂、奥拉西坦、更昔洛韦、盐酸奈福泮、去甲斑蝥酸钠。
3.根据权利要求1所述的以转化糖水溶液为载体的注射液，其特征在于附加剂包括PH值调节剂、增溶剂与助溶剂、抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、混悬剂和乳化剂、止痛剂。
4.根据权利要求1所述的以转化糖水溶液为载体的注射液，其特征在于注射液中的葡萄糖和果糖的含量相等。
全文摘要
涉及棓丙酯等27种药物的转化糖注射液，由一种药物、等量的葡萄糖和果糖、水和适当的附加剂组成。将这些药物制成以转化糖水溶液为载体的注射液，除了具有注射液的使用方便、起效快的优点之外，相比以葡萄糖水溶液为载体的注射液而言，更适于胰岛素抵抗患者、II型糖尿病、心脑血管病、肝病患者和中老年患者使用，扩大了其使用范围、提高了输液药物的安全性，尤其是对于胰岛素抵抗患者血糖的大辐度波动对基础疾病的危害方面的安全性。
文档编号A61K9/08GK1634589SQ200410079270
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月4日 优先权日2004年10月4日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿