专利名称：用于牙髓的局部麻醉或镇痛的药物组合物和药盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及针对哺乳动物牙髓疼痛的局部麻醉与镇痛的药物组合物和药盒。
背景技术：
疼痛是与发炎，缺血，机械或其它刺激所致的实际或潜在的损伤以及组织受损相关连的。局部麻醉剂可以阻断神经传导，影响知觉和痛觉，从而治疗疼痛。镇痛剂用于缓解疼痛，并且可以干扰能引起发炎的化学媒介的活动。
牙髓等感官神经部位因为物理或化学的原因所致损伤或刺激常会引起严重的疼痛。例如，龋齿，牙周炎，以及牙科手术等。
牙髓受到刺激引起的疼痛是难以忍受的。目前运用的局部麻醉剂可缓解疼痛，但是疗效有限，而且作用时间短，无法令人满意。例如，普鲁卡因和丁卡因都常用于牙痛治疗，但只能达到短时间内部分的缓解，如一小时左右。
所以在此专业领域内仍然迫切需要长效强力而又没有显著副作用的镇痛药。
本发明提供的方法和制剂满足了该专业领域内对长效强力麻醉及镇痛药的需要。具体而言，在针对牙痛的长效强力麻醉及镇痛方面，发明人提出了具有临床上具有重大意义的解决办法，首次展示了河豚毒素和蛤蚌毒素这样的钠离子通道阻断剂可以对牙髓刺激产生的疼痛产生长效而强力的麻醉和镇痛作用，而且没有明显的副作用。发明人进而揭示这类钠离子通道阻断剂的有效剂量具有较宽的安全阈。
本发明提供的方法和制剂可用于任何情形下的牙痛，包括牙科手术的局部麻醉，以及牙齿损伤等，具有明显的优点，例如可以产生至少一小时，进而二小时，甚至长达六小时的局部麻醉和镇痛效果而没有明显副作用。
本发明提供产生强力长效局部麻醉和镇痛的方法，包括给予含有长效钠离子通道阻断剂的药剂学上可以接受的制剂。所述钠离子通道阻断剂与钠离子通道的外端受体位点结合，以与普鲁卡因、利多卡因及丁卡因等局部麻醉药不同的作用机理堵塞钠离子通道。有利的是，这种方式可以产生长达六小时的强力局部镇痛和麻醉。可以入选的该类化合物包括一些毒素及其衍生物，它们可以同钠离子通道的部分由α亚单位的外端受体位点组成的部位结合。首选的化合物为一类可以同钠离子通道的部分由α亚单位的SS1和SS2外端受体位点组成的部位结合的毒素及其衍生物，包括河豚毒素、蛤蚌毒素及其衍生物。令人惊奇的是，这些长效钠离子通道阻断剂作为著名的毒力超群的神经毒素可以提供长效强力的局部麻醉和镇痛作用而又不会产生明显的副作用。
相应地，本发明的一项目标是向因牙髓损伤，例如龉齿、牙周炎和齿科手术等，而致疼痛的病人提供可以产生长效强力的局部麻醉和镇痛的方法。
从一个方面讲，本发明介绍了一种对哺乳动物神经组织因化学和物理作用所致受损或刺激而产生的疼痛提供的局部麻醉及镇痛方法。本方法包括向产生疼痛的神经组织区域，包括牙髓，三叉神经，或坐骨神经，配合医药上适当的载体溶液，局部给予有效麻醉或镇痛剂量的钠离子通道阻断剂，即河豚毒素或者蛤蚌毒素或者其衍生物。
在一项实施例中，河豚毒素或蛤蚌毒素的有效剂量是通过浓度为1mM到20mM的剂型给药，而产生的镇痛效果长达六小时。
在本发明应用中，河豚毒素通常与pH为3.5到6.8的载体溶液配合使用。
在本发明应用中，所述药剂并不产生明显的毒副作用。
给药方法如前所述，本发明提供了一种对哺乳动物知觉神经组织，典型的例子如牙髓，因化学和物理作用所致受损或刺激而产生的疼痛给与具有治疗效果剂量的河豚毒素等的局部麻醉及镇痛方法。
河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)存在于河豚鱼的睾丸、卵巢、卵、肝等多种器官内，为一种氨基全氢喹啉型化合物，其化学结构为笼型原酸酯类，系小分子非蛋白类神经毒素，它是引起食用河豚鱼中毒死亡的主要原因。河豚毒素也在很多其它动物中发现，TTX也在其它动物甚至海藻中发现，包括蜥蜴，加州蝾螈，虎虾鱼，蓝环章鱼等。
在我们的试验中，河豚毒素是以局部给药的方式给予牙髓腔内，可以提供长效强力的镇痛作用而没有全身或局部毒性反应。本发明的方法可用于各种牙部疾病及牙科手术所致疼痛局部麻醉及镇痛。
河豚毒素及蛤蚌毒素的处方及剂量在牙科上应用，河豚毒素及蛤蚌毒素通常以溶液的方式给药。典型地说，活性成分河豚毒素或蛤蚌毒素可用纯水或生理盐水作为主要的载体。然而，牙科应用的处方可以含有其它成分，包括但不限于调节或维持pH值的缓冲剂，醋酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂。河豚毒素的给药方法已经在一些动物种属上进行了深入的研究，大鼠的肌肉注射半致死剂量约为11-18μg/kg。对体重为70kg的人注射半致死剂量估计为500μg。
为支持本发明而进行的试验结果揭示在给药量为20μL的情况下，河豚毒素在1mM，1.25mM，2.5mM，5mM或10mM的浓度(相当于6.4到64μg的河豚毒素)以局部给药方式给予兔子的牙髓腔。
如果河豚毒素的给药体积为10μL，其剂量则为3.2到32μg。这些剂量远低于哺乳动物的注射半致死剂量，提供了足够的安全域，可以容许局部及注射给药在全身吸收上的差异。
应该指出的是，河豚毒素或蛤蚌毒素的给药剂量是按每个病人的年龄及体重等因素分别计算的，也考虑给药途径及临床上镇痛和麻醉的要求。
适当的选择是，对疼痛的牙齿部位局部给药的河豚毒素或蛤蚌毒素的制剂的浓度应该为1-10mM之间。实际给药剂量的多寡则取决于用药表面积和剂型的毒素含量。
根据前述，本发明可满足多种功用和目标。本发明的方法可以通过局部给予疼痛的神经组织部位(例如牙髓)长效钠离子通道阻断剂而产生长效的局部镇痛和麻醉作用。后附的研究报告以兔子模型说明了单次给予浓度为1mM到10mM的河豚毒素可以产生强力的局部镇痛和麻醉效果， 并且作用强度和时间取决于河豚毒素的浓度。
本领域的专业人士可以根据本文阐明的方法决定相关长效钠离子通道阻断剂药学上或牙科上的有效剂量及其它方面的因素。
以下将参考附图通过实施例来进一步声明本发明，在附图中
图1是TTX镇痛作用的时效关系曲线，不同浓度的TTX及空白对照液的给药容积均为μl，而且是牙髓腔注射给药。
图2是TTX的量效关系曲线，其反映的是TTX给药后30分钟、60分钟、90分钟及120分钟时对家兔痛反应阈电压变化率的影响，与对照组相比，**表示P＜0.01；***表示P＜0.001；****表示P＜0.0001。
图3是联合应用TTX与局麻药对家兔痛反应阈电压的影响，其中图3.1反映的是TTX与丁卡因联合应用时第30分钟和第60分钟时对家兔痛反应阈电压变化率的影响，给药容积为20μl，牙髓腔注射给药，与丁卡因+TTX组相比，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001；而图3.2反映的是TTX与利多卡因联合应用时第30分钟和第60分钟时对家兔痛反应阈电压变化率的影响。给药容积为20μl，牙髓腔注射给药。
实施例以下实施例对本发明的方法和制剂作出阐释，但无意以任何方式对本发明作出限制。
动物新西兰大白兔，雌雄不拘，体重2-3kg，由军事医学科学院实验动物部提供，动物单笼饲养，食水自由，饲养室内温度保持在24±2℃。明暗周期12小时/12小时。
实验仪器CS160高速涡轮牙钻机，上海齿科医械厂生产；SEN-7103电刺激仪，日本Nihon Kohden公司生产。
XQ-1型心电图机，上海七一器材厂生产。
药品及试剂TTX针剂(批号000300)及纯品(批号0324C)由南宁枫叶药业有限公司提供，药品稀释及配制采用该公司提供的醋酸缓冲液(空白液)(批号000300)作为溶媒，TTX在临用前配制，配制好的溶液保存在-4℃冰箱；戊巴比妥钠(批号80-06-03)，由上海化学试剂采购站试剂厂分装，戊巴比妥钠溶液用蒸馏水配制；2％盐酸利多卡因注射液(批号971203)，由北京益民制药厂生产；2％盐酸普鲁卡因注射液(批号9905191)，由山东天福制药厂生产；1％盐酸丁卡因溶液(批号990608)，由北京大学第三医院药剂科配制提供。
实验方法参考文献方法[4]，操作如下家兔用3％戊巴比妥钠(30mg/kg，iv)麻醉，固定于手术台上，采用高速牙钻牙髓钻孔并埋藏电极，牙髓腔直接暴露至两上门牙侧沿的齿龈线。手术后动物恢复两至三天再开始实验。实验时，将电极连于刺激仪，测定引起家兔疼痛反应的电压阈值。刺激参数为方波、频率50Hz、刺激持续时间1秒。测定时，电压从0V开始，每次增加0.25V，动物出现舔舌反应时的电压值确定为疼痛阈电压，每次测定三次取均值。
实验结果以家兔的痛反应阈电压(V)或给药前后疼痛反应阈电压变化的百分率来表示，计算公式如下 TTX的半数有效浓度(EC50)的计算采用简化机率单位法[9]，因齿髓电刺激引起的疼痛极为剧烈，即使在全麻状态下也难阻止舔舌反应，在此痛反应阈电压升局50％或以上时为有效。
毒性实验中血液学及血液生化指标的测定委托北京大学第三医院检验科进行测定。
统计所有实验结果均以均值±标准差(mean＝SD)来表示。药物处理之间的差异采用重复测量(分块设计)的方差分析(repeated measures analysis of variancemodel)进行统计[5]，因子1为组间因子(处理药物的不同)，因子2为样本内因子(测定的时间)；对于同一时间点药物作用的比较，采用非配对student-t检验；给药前后数据的比较采用配对student-t检验。概率在5％水平以下时，认为具有统计学差异。
实验结果实施例1.TTX局部给药的量效关系及时效关系研究将新西兰大白兔随机分为空白液对照组、1mM TTX组、1.25mM TTX组、2.5mM TTX组、5mM TTX组和10mM TTX六个组，每组10只动物。给药前测定阈电压，作为基础痛反应阈电压，给药后分别在不同的时间点测定痛反应阈电压，观察不同浓度的TTX对家兔痛反应阈电压的影响。给药容积为20μl，用微量进样器直接牙髓腔注射给药。
在测定给药后不同时间点家兔痛反应阈电压时，若药物的作用基本消失(亦即家兔的痛反应阈电压恢复接近基础阈值水平时)，即终止实验。
TTX的量效关系和时效关系的实验结果见表1以及图1和2所示。
由表1和图1可以看出，对照组给予溶剂后8小时内，家兔的痛反应阈值没有明显的变化。TTX的五个给药浓度均可明显地升高家兔的痛反应阈电压，且呈明显的浓度依赖关系，其中1mM浓度的TTX的作用相对较弱(P＜0.0001，F＝32.55)；10mM浓度的TTX作用最强(P＜0.0001，F＝91.51)。其它三个浓度也均能明显升高家兔的痛反应阈电压(P＜0.0001，F值分别为107.13、75.31和102.44)。TTX升高家兔痛反应阈电压的作用在给药后5分钟即出现，在给药后1小时左右，其作用最强。
若以家兔痛反应阈电压升高50％为有效，从上述结果可以看出，10mM TTX的镇痛作用维持时间大于6小时，5mM浓度的TTX作用可维持4小时左右，2.5mM浓度的TTX能维持2小时左右，而1.25mM TTX的作用则仅能维持1小时左右。
TTX的升高家兔痛反应阈电压的作用存在明显的浓度依赖关系(Fig.2)，在给药后30分钟、60分钟、90分钟和120分钟时，TTX的作用强度随浓度的增大而明显增强，其中以10mM浓度的TTX作用最强(P＜0.0001)，而1mM浓度的TTX除在给药后120分钟外，在其它3个时间点的作用也很明显(P值分别小于0.001，0.01，0.05)。从Tab.2还可以看出，TTX的作用维持时间也表现出一定的浓度依赖性。
实施例2.TTX的半数有效浓度的测定(EC50)将升高家兔痛反应阈电压达50％以上时作为判断有效局部镇痛的标准，采用简化机率单位法，研究测定了TTX在齿科局部应用时的半数有效浓度的测定(EC50)。
30只家兔随机分成三组，每组10只动物，分别牙髓腔注射1mM TTX、1.125mM TTX和1.25mM TTX，给药容积均为20μl。在给药前和给药后2小时内分别测定家兔的痛反应阈值电压，计算其变化率，若在给药后任一选定的时间点TTX升高痛反应阈电压超过50％时，即认为药物镇痛有效，计算每组动物的阳性反应率，结果发现1mM TTX组的阳性反应率为30％，1.125mM TTX组的阳性反应率为80％，1.25mM TTX的阳性反应率为100％。依照简化机率单位法计算出TTX的半数有效浓度EC50的95％可信限为1.04±0.03mM。
实施例3、TTX与临床常用的几种局麻药镇痛作用的比较为比较TTX与其它局麻药的作用，我们选用临床三种常用的局麻药利多卡因、普鲁卡因和丁卡因注射剂，利用此模型对它们进行了研究。家兔随机分为6组，每组10只动物，分别给予空白液、1mM TTX、1.25mM TTX、2％盐酸利多卡因(相当于74mM)、2％盐酸普鲁卡因(相当于74mM)和1％盐酸丁卡因(相当于33mM)溶液。在给药前和给药后的一小时内的6个时间点分别测定家兔的痛反应阈电压。给药容积均为20μl，采用微量进样器直接牙髓腔注射给药。实验结果见表2所示。
由表2可以看出，2％的普鲁卡因的作用与空白液一样，对家兔的痛反应阈电压没有明显的影响(P＞0.05，F＝0.15)，而2％利多卡因和1％丁卡因的作用类似，与空白对照组相比，能明显提高家兔的痛反应阈电压(P＜0.01，F＝10.09；P＜0.001，F＝23.43)，利多卡因与丁卡因的这种作用与1mM TTX的作用接近(P＞0.05，F分别为0.0007和0.077)，但都明显弱于1.25mM TTX的作用(P＜0.01，F＝13.6；P＜0.001，F＝18.5)。
实施例4.TTX局部应用的毒性作用研究4.1行为毒性研究在全部实验过程中，我们观察了不同浓度(1mM至20mM)的TTX给药后所引起的动物行为方面的变化。未发现动物因给予TTX后引起的死亡现象，其它方面亦未见任何动物出现行为方面的异常，仅在10mM TTX注射组，10只家兔中有四只出现呼吸道分泌物增多的现象。
4.2 TTX局部应用对家兔心率、呼吸频率及心电图的影响家兔5只，3％戊巴比妥钠麻醉(30mg.kg-1，iv)，固定并连接心电图机，先测定其心率、呼吸频率并记录心电图，然后用微量进样器在牙髓腔注射20mM的TTX20μl，在给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时分别测定并记录上述指标，结果见表3。
由上面的结果可以看出，家兔在牙髓腔注射20μl 20mM的TTX后6小时内，未见其心率和呼吸有明显的变化(P＞0.05)，心电图的记录也未发现TTX对家兔的心电图有明显的影响(P＞0.05)。
4.3 TTX局部应用对家兔血液细胞成分和血液生化指标的影响家兔8只，实验分为急性给药组和慢性给药组，对于急性给药组，动物先用3％戊巴比妥钠麻醉(30mg.kg-1，iv)，固定于手术台上，心内取血3ml(1ml用于血液细胞成分的分析，2ml用于血液生化指标的测定)；然后牙髓腔注射20μl 20mM的TTX，给药后1小时再次心内取血。对于慢性给药组，动物在首次取血后连续给予20μl 20mM的TTX四天，每天一次，在末次给药后1小时，在戊巴比妥钠麻醉下，再次心脏取血。所有血样在取血当天送北京大学第三医院检验科测试。实验结果见表4、5和6。
由上面的结果可以看出，20mM浓度的TTX无论是一次给药还是连续四天给药对家兔的血液学指标和血液生化指标均没有明显的影响。
实施例5联合应用TTX和局麻药对家兔痛反应阈电压的影响家兔随机分成7组，在测定基础痛反应阈电压后，分别牙髓腔注射1mM TTX、2％利多卡因、1％丁卡因、TTX+利多卡因(先注射1mM TTX，10分钟后注射利多卡因)、利多卡因+TTX(先注射利多卡因，10分钟后注射TTX)、TTX+丁卡因(先注射TTX，10分钟后注射丁卡因)和丁卡因+TTX(先注射丁卡因，10分钟后注射TTX)，给药容积均为20μl。在给药完毕后不同的时间点分别测定家兔的痛反应阈电压，计算其痛反应阈电压的变化率，实验结果见表7及图3。
由表7和图3可以看出，丁卡因+TTX组的作用明显强于单纯注射1mM TTX组(P＜0.001，F＝23.85)，也明显强于单纯注射丁卡因组(P＜0.001，F＝23.5)，甚至强于两者作用的相加。而利多卡因与TTX的联合应用则没有类似的作用。从作用维持的时间来看丁卡因+TTX组最长，可达90分钟左右。
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表1 TTX局部应用对家兔齿髓刺激所引起的疼痛的影响组别 n 痛反应阈电压变化率(％)5min10min 20min 30min 40min 50min 60min 90min 120min 240min 360min 480min对照组 101±8-1±5 -5±4 -2±7 -5±5 -6±7 -7±10 -3±6 -3±5-2±4-3±4-2±31mM TTX1014±15 26±10 25±14 30±21 25±20 21±23 17±19 6±10 3±7****1.25mM TTX 1046±30 66±46 72±38 60±39 61±28 69±26 68±23 36±20 25±24****2.5mM TTX 1036±20 64±32 85±37 88±31 91±31 101±4899±46 82±52 49±49 17±20****5mM TTX1069±38 78±35 96±46 109±38122±46122±39109±49116±5482±35 41±29 17±20****10mM TTX 1070±31 90±20 119±39123±27151±57151±40163±76141±65133±68 99±72 80±4623±19****空白液及不同浓度的TTX溶液均采用牙髓腔直接注射，注射容积为20μl。痛反应阈电压的测定在给药前和给药后的不同时间点分别测定。
n表示动物数。****表示与对照组相比，P＜0.0001。
不同给药组间的比较采用多次测量的方差分析。
表2 TTX与三种局麻药镇痛作用的比较组别 n 痛反应阈电压变化率(％)10min 20min 30min 40min 50min 60min空白对照 10 -1±5 -5±4 -2±7 -5±5 -6±7 -7±101mM TTX10 26±10 25±1430±2125±2021±2317±19****1.25mM TTX 10 66±46 72±3860±3961±2869±2668±23****2％普鲁卡因12 -2±20 -2±20-4±23-3±22-2±28-1±26△△△△2％利多卡因10 30±29 28±3626±3020±3224±3217±21**△△1％丁卡因 10 27±30 32±3829±3132±2222±1516±18**△△△所有药物均采用牙髓腔直接给药，给药容积为20μl。各时间点代表给药后的相应时间。n表示动物数。
与空白对照组相比，**表示P＜0.01，****表示P＜0.0001；与1.25mM TTX组相比，△△表示P＜0.01，△△△表示P＜0.001，△△△△表示P＜0.0001。不同给药组间的比较采用多次测量的方差分析。
表3 TTX局部应用对家兔呼吸及心率的影响组别 n 给药前 给药后心率 呼吸15min 30min 60min120min 240min 360min心率 呼吸 心率 呼吸心率 呼吸心率呼吸 心率 呼吸 心率 呼吸TTX 5 336±33 82±15330±3091±10 324±3394±12 312±2799±5 318±16 99±11312±27102±2318±27 102±6表中呼吸与心率的单位均为次/分钟。n代表动物数。
TTX的浓度为20mM，牙髓腔注射，给药容积为20μl。
给药后任一时间点的呼吸与心率均与给药前的相应值进行比较。
表4 TTX局部应用对家兔血液学指标的影响组别 n WBC(×103/μl) RBC(×106/μl) HGB(g/dl)HCT(％) MCV(fl) MCH(pg) MCHC(g/dl) PLT(×103/μl)对照组 5 6.4±2.36.3±2.1 12.5±2.343.3±14.868.4±2.720.6±3.030.2±4.7 195±112急性给药组 5 4.2±1.25.6±0.6 12.4±1.038.5±3.4 68.5±2.822.2±1.432.4±1.3 141±120慢性给药组 3 6.6±2.45.0±0.4 11.3±0.633.6±1.9 66.9±2.122.5±1.133.6±0.6 159±37给药组动物牙髓腔注射20mM TTX20μl，急性给药组动物在给药后1小时左右取血，慢性给药组动物均连续给药四天，每天一次，在末次给药后1小时左右取血。n代表动物数。
表5 TTX局部应用对家兔血清Na+、K+、Cl-、Ca2+及CO2含量的影响组别nNa+(mmol/L)K+(mmol/L) Cl-(mmol/L) Ca2+(mmol/L) CO2(mmol/L)对照组 5142.9±1.4 3.9±0.5 102.2±0.7 3.22±0.2126.8±2.8急性给药组 5141.1±1.1 3.8±0.3 102.7±1.8 3.26±0.1826.4±1.2慢性给药组 3141.7±1.8 3.8±0.1 103.9±2.5 3.34±0.1230.0±2.5给药组动物牙髓腔注射20mM TTX 20μl，急性给药组动物在给药后1小时左右取血，慢性给药组动物均连续给药四天，每天一次，在末次给药后1小时左右取血。n代表动物数。
表6 TTX局部应用对家兔血液生化指标的影响组别 nALT(U/L) TBA(U/L) ALP(U/L) TP(g/L)GTP(U/L) LAP(μmol/L)IP(mmol/L)BUN(mmol/L)Cre(μmol/L)对照组554±2218.2±16.967±23 60±2 5.2±1.1 106±15 1.59±0.108.5±0.8 111±14急性给药组567±4313.5±12.069±17 60±6 5.2±1.3 109±11 1.66±0.238.4±0.9 109±12慢性给药组353±1914.5±9.2 71±23 57±6 5.7±2.1 108±10 1.46±0.408.5±1.7 99±6给药组动物牙髓腔注射20mM TTX 20μl，急性给药组动物在给药后1小时左右取血，慢性给药组动物均连续给药四天，每天一次，在末次给药后1小时左右取血。n代表动物数。
表7 联合应用TTX与局麻药对家兔痛反应阈电压的影响组别n 痛反应阈电压变化率(％)15min 30min 45min 60min 90min 120min 150min180min1mM TTX 10 26±1030±2125±20 17±196±10 3±72％利多卡因 10 30±2926±3020±32 17±211％丁卡因 10 27±3029+31 32±22 16±18TTX+利多卡因8 36±2933±3535±37 28±3616±2615±21利多卡因+TTX8 13±1421±2315±27 14±256±21 5±16丁卡因+TTX 10 73±2288±3380±37 62±3944±3124±33 16±247±18**ΔΔΔ☆☆TTX+丁卡因 9 51±3030±3529±36 17±287±26 8±20 4±15 -4±6TTX+利多卡因组为给予TTX后10分钟再给予利多卡因，利多卡因+TTX组为给予利多卡因后10分钟再给予TTX丁卡因与TTX的联合应用与上相同。TTX的浓度为1mM。所有药物的给药容积均为20μl。
n代表动物数。
**表示与1mM TTX组相比，P＜0.01；△△△表示与1％丁卡因组相比，P＜0.001；☆☆表示与TTX+丁卡因组相比，P＜0.01。不同给药组间的比较采用多次测量的方差分析。
权利要求
1.一种通过局部应用于哺乳动物的牙髓产生局部麻醉或镇痛作用的药物组合物，所述的药物组合物包含一种局部麻醉剂和一种能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的局部麻醉剂以0.1-5％(重量)存在于第一种注射用流体中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物以1mM-20mM存在于第二种注射用流体中。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物选自由河豚毒素，去水河豚毒素，胺基河豚毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脱氧河豚毒素，河豚酸，以及蛤蚌毒素组成的组。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是河豚毒素。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的局部麻醉药是丁卡因。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的局部麻醉药是丁卡因，所述的丁卡因以0.1-1％(重量)存在于所述的第一种注射用流体中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是河豚毒素，所述的河豚毒素以1mM-10mM存在于所述的第二种注射用流体中。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的丁卡因以1％(重量)存在于所述的第一种注射用流体中，所述的河豚毒素以1mM存在于所述的第二种注射用流体中。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是蛤蚌毒素，所述的蛤蚌毒素以1mM-20mM存在于所述的第二种注射用流体中。
9.一种通过将其中的药物制剂局部应用于哺乳动物的牙髓产生局部麻醉或镇痛作用的药盒，所述的药盒包含(1)含有一种局部麻醉剂的第一注射制剂；(2)含有一种能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物的第二注射制剂；以及(3)先向所述的牙髓或三叉神经部位注射第一注射制剂，而后向所述的牙髓或三叉神经部位注射第二注射制剂的说明。
10.如权利要求9所述的药盒，其中，所述的局部麻醉剂以0.1-5％(重量)存在于所述的第一种注射制剂中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物以1mM-20mM存在于所述的第二种注射制剂中。
11.如权利要求9所述的药盒，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物选自由河豚毒素，去水河豚毒素，胺基河豚毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脱氧河豚毒素，河豚酸，以及蛤蚌毒素组成的组。
12.如权利要求11所述的药盒，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是河豚毒素。
13.如权利要求9所述的药盒，其中，所述的局部麻醉药是丁卡因。
14.如权利要求10所述的药盒，其中，所述的局部麻醉药是丁卡因，所述的丁卡因以0.1-1％(重量)存在于所述的第一种注射制剂中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是河豚毒素，所述的河豚毒素以1mM-10mM存在于所述的第二种注射制剂中。
15.如权利要求14所述的药盒，其中，所述的丁卡因以1％(重量)存在于所述的第一种注射制剂中，所述的河豚毒素以1mM存在于所述的第二种注射制剂中。
16.如权利要求10所述的药盒，其中，所述的能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物是蛤蚌毒素，所述的蛤蚌毒素以1mM-20mM存在于所述的第二种注射用流体中。
全文摘要
本发明为哺乳动物神经组织、尤其是牙髓疼痛提供了产生局部麻醉或镇痛作用的药物组合物和药盒，其中，包含一种局部麻醉剂，特别是丁卡因，和一种能够与钠离子通道的SS1和SS2亚单位相结合的化合物。
文档编号A61P1/02GK1636599SQ20041008672
公开日2005年7月13日 申请日期2000年9月18日 优先权日2000年9月18日
发明者库宝善, 齐世荃 申请人:威克斯医药有限公司