专利名称：人参皂苷次级苷脂肪酸酯类化合物，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及人参皂苷次级苷(简称M1)脂肪酸酯类化合物(简称FM1)，并公开了该化合物的分子结构、合成方法及其以该化合物为活性成分的药物组合物，属于中药有效成分半合成技术领域。
背景技术：
本发明所涉及的人参皂苷次级苷(简称M1)是人参皂苷经肠内菌代谢产生的次级苷，M1可以通过酶解或发酵方法获得。经研究发现，M1具有很强的抗癌活性。M1在肝中与脂肪酸形成脂肪酸酯(简称EM1)，它比M1在肝中的积累时间要长。而且通过M1、EM1的药代动力学研究发现，M1脂肪酸酯化形成的M1脂肪酸酯(简称EM1)提高了其体内抗肿瘤活性，并且降低了细胞毒性。因此，人参的抗癌活性源于口服人参后经肠内菌代谢形成的代谢物M1和肝内脂肪酸酯化形成的EM1，肠内菌代谢物M1可以直接发挥抗癌作用。
在本人从事本研究前，经检索未见上述人工合成产物的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有药用价值的人参皂苷次级苷脂肪酸酯(简称FM1)化合物。
本发明的另一个目的是提供了人参皂苷次级苷脂肪酸酯(简称FM1)化合物的合成和分离方法，适于工业化大批量生产。
本发明进一步的目的是提供了一种以该化合物为活性成分的用于治疗癌症的药物组合物。
本发明另一目的是上述化合物和组合物在制备治疗癌症的药物方面的用途。
本发明用M1与C8~C16脂肪酰氯合成的酯类化合物，经过药理活性筛选，对于多种癌症有效。
本发明化合物具有下述结构通式(I)
其中R为C8~C16脂肪酰基，该化合物简称为FM1。
上述C8~C16脂肪酰基是具有8-16个碳原子的直链或支链羧酸的酰基，其中的脂肪羧酸包括天然存在的饱和或者不饱和直链脂肪酸、及人工合成的饱和或者不饱和支链脂肪酸。本发明优选的化合物是其中R为C8~C16直链脂肪酰基的式(I)化合物；优选的是其中R为C8~C16饱和直链脂肪酰基的式(I)化合物；特别优选的是其中R为C8~C16饱和直链偶数碳脂肪酰基的式(I)化合物；最优选的是其中R为C16饱和直链脂肪酰基的式(I)化合物。
其中R为C16饱和直链脂肪酰基的式(I)化合物制备方法包括以下步骤a.将人参经微生物发酵或酶解制备的人参皂苷次级苷，通过ODS反相柱，或硅胶柱层析分离，以甲醇溶液洗脱；b.收集富含人参皂苷次级苷洗脱液部分，回收甲醇，浓缩至干，得人参皂苷次级苷，简称M1；c.取M1溶于乙酸乙酯中，在搅拌器搅拌的情况下加入饱和碳酸氢钠水溶液，在冰水浴条件下加入摩尔数2-20倍的饱和直链十六碳酰氯，室温下搅拌过夜。然后用分液漏斗将乙酸乙酯层和水层分离，并用乙酸乙酯反复萃取水层，将乙酸乙酯合并，离心，上清液用水反复冲洗，乙酸乙酯在0-20℃低温条件下减压回收，产物用甲醇溶解、过滤，甲醇液减压浓缩得干物质；d.将所得干物质经HPLC、C-18柱、100％甲醇洗脱，得到20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十六碳酸酯[20-O-β-D-glucopyranosyl(6-O-palmitoyl)-20(S)-protopanaxadi]，简称PM1；收率以M1计为35-60％。
所得单体化合物用乙酸乙酯重结晶可得本发明产品的纯品。
R为其它C8~C16脂肪酰基的式(I)化合物，可以用相应碳原子的酰氯，按照上述制备方法制得。而且本发明人发现，采用本发明方法，利用C8~C16脂肪酰基的式(I)化合物的收率，明显高于其他更高碳脂肪酰基的式(I)化合物的收率，如R为C18饱和或者不饱和直链脂肪酰基的式(I)化合物的收率只有5-20％。
本发明研究表明M1的脂肪酸酯明显增强了M1的抗癌活性，尤其是FM1，特别是PM1。通过M1、PM1的药代动力学研究发现，M1脂肪酸酯化形成FM1，特别是PM1，提高了其体内抗肿瘤活性。在小鼠接种肝肿瘤细胞的同时给药M1或PM1，M1处理组抑制率为23％，但与对照组比较差异不明显；而用相同剂量的PM1处理则明显抑制肿瘤生长，与对照组比较差异极显著，与M1处理组比较差异也显著。M1给药后不久选择性的进入肝脏，在10分钟内达到最高峰，并且迅速的从肝脏中排出；而PM1迅速地在肝脏中积累，虽然PM1随着时间的推移也逐渐减少，但超过剂量25％的PM1(湿组织μg/g)可以在肝脏中存留24小时。这与脂肪酸酯化后的阿糖胞苷治疗血液恶性肿瘤比阿糖胞苷本身更有效具有相同的道理。因此，PM1抗肿瘤活性的增强可能与它在肝中的停留时间延长有关。
发明人经过药理学实验筛选还发现，虽然本发明化合物FM1与R为C18饱和或者不饱和直链脂肪酰基的式(I)化合物(SM1或者OM1)都具有抗癌生理活性，对各种癌症具有抑制、缓解和治疗作用，但显然本发明化合物FM1的抗癌生理活性更强，对各种癌症的抑制、缓解和治疗效果更好，特别是FM1中的PM1，抗肺癌细胞转移的能力明显强于SM1、OM1，而且毒性更低。
本发明的药物组合物含有治疗有效剂量的上述通式(I)化合物FM1为活性成分，以及含有一种或者多种药学上可接受的载体。
本发明的化合物和药物组成物可用于制备治疗各种癌症的药物。
上述所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素及衍生物、明胶；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸氢钠、碳酸钙等；吸收促进剂如季铵盐；表面活性剂如高碳脂肪醇；吸附载体如高岭土、皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙及聚己二醇等；还可以在组合物中加入其它辅剂如甜味剂、香味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、直肠、静脉、肌肉或胃肠外给药方式施用于癌症患者的治疗。也可以按照药学领域的常规生产方法，如使其活性成分与一种或多种载体或药物混合，制备各种剂型如片剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂等，优选的形式是片剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、缓释剂和注射剂；特别优选的是在病灶部位直接给药的制剂。本发明的药物组合物含有重量比为1％-99.5％的活性成分FM1，优选含有重量比为45％-99.5％的活性成分FM1，最好含有重量比为90％-99.5％的活性成分FM1。
本发明的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等变化，日剂量为0.01-10mg/kg体重，优选0.1-8mg/kg体重。可以一次或多次使用。
具体实施例方式
下面的实施例可以帮助本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1.20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十六碳酸酯[20-O-β-D-glucopyranosyl(6-O-palmitoyl)-20(S)-protopanaxadi](简称PM1)制备将人参经葡萄糖酶发酵制备的M1，通过ODS反相柱，或硅胶柱层析分离，以甲醇溶液洗脱后，收集富含M1洗脱液部分，回收甲醇，浓缩至干，得纯度为98％的M1；取M1 50g溶于1000ml乙酸乙酯中，在搅拌器搅拌的情况下加入1000ml水饱和碳酸氢钠，在冰水浴条件下分别加入饱和直链十六碳酰氯420g，室温下搅拌过夜。然后用分液漏斗将乙酸乙酯层和水层分离，并用乙酸乙酯反复萃取水层，将乙酸乙酯合并，离心(3000rpm)，上清液用水反复冲洗，乙酸乙酯在低温下(20℃)条件下减压回收，产物用甲醇溶解、过滤，甲醇液减压浓缩得干物质。将所得干物质经HPLC、C-18柱、100％甲醇洗脱，得到40g 20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十六碳酸酯(PM1)，收率以M1计为58.1％。
产品为无色透明油状物，溶于氯仿、甲醇。
Liebermann——Burchard反应呈阳性，TOF-MS谱中，m/z[M+H]+861.6，其分子量为860。
1H-NMR(500MHz，py-d5)δ5.32(1H，t，J＝6.5Hz，H-24)，5.11(1H，d，J＝7.5Hz，glc-H-1)，5.02(1H，d，J＝11.0Hz，glc-Ha-6)，4.63(1H，dd，J＝7.0，11.0Hz，glc-Hb-6)，4.18(1H，t，J＝8.5Hz，glc-H-4)，4.16(1H，t，J＝8.5Hz，glc-H-4)，3.98(1H，t，J＝9.5Hz，H-12α)，3.95(1H，t，J＝8.0Hz，glc-H-2)，3.92(1H，t，J＝9.0Hz，glc-H-5)，3.39(1H，dd，J＝5.0，11.0Hz，H-3α)，2.59(1H，m，H-17α)，2.55(1H，m，Hb-23)，2.43(1H，m，Hb-22)，2.31(1H，m，Ha-23)，2.02(1H，m，Hb-11)，2.00(1H，m，H-13)，1.88(1H，m，Hb-2)，1.85(1H，m，Hb-16)，1.82(1H，m，Ha-22)，1.80(1H，m，Ha-2)，
1.69(1H，m，Hb-1)，1.67(3H，s，Meα)，1.64(3H，s，Me-26)，1.62(3H，s，Me-27)，1.59(1H，m，Hb-6)，1.55(1H，m，Ha-1)，1.53(1H，m，Hb-15)，1.50(1H，m，Hb-7)，1.45(1H，m，Ha-6)，1.42(1H，m，H-9α)，1.39(1H，Ha-10)，1.31(1H，Ha-7)，1.20(3H，s，Me-28α)，1.03(1H，m，Ha-15)，1.02(3H，s，Me-29β)，0.98(3H，s，19β)，0.94(3H，s，Me-30α)，0.89(1H，m，Ha-1)，0.87(3H，s，Me-18β)0.85(3H，t，J＝7.5Hz，脂肪酸末端Me)，0.79(1H，d，J＝11.0Hz，H-5)。
13C-NMR(125MHz，py-d5)δ其归属详见表1，它的碳归属与M1比较，在13C-NMR波谱上，葡萄糖残基的C6信号由δ62.7向低场位移到δ64.7(Δ2.0)；在1H-NMR波谱上，葡萄糖残基的-CH2OH信号由δ4.44(1H，d，J＝11.0Hz，glc-Ha-6)和4.27(1H，m，glc-Hb-6)分别向低场位移到δ5.02(1H，d，J＝11.0Hz，glc-Ha-6)和4.63(1H，d，J＝7.0，11.0Hz，glc-Hb-6)。而C3信号(δ78.0)和H-3α信号[δ3.39(1H，dd，J＝5.0，11.0Hz)]完全一致。因此，脂肪酸残基与葡萄糖残基的CH2OH脱水缩合。由于M1的分子量为622，十六碳酸的分子量为256(C16H32O2)，两者的缩合产物分子量为860，此与所测分子量吻合。确定该化合物为M1十六碳酸酸酯，即20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-棕榈酸酯，简称为PM1。
表1.化合物PM1和M1的13C-NMR数据
实施例2.20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十二碳酸酯(简称DM1)的制备如实施例1制备M1；取M1 50g溶于1000ml乙酸乙酯中，在搅拌器搅拌的情况下加入1000ml水饱和碳酸氢钠，在冰水浴条件下分别加入饱和直链十二碳酰氯70g，室温下搅拌过夜。然后用分液漏斗将乙酸乙酯层和水层分离，并用乙酸乙酯反复萃取水层，将乙酸乙酯合并，离心(3000rpm)，上清液用水反复冲洗，乙酸乙酯在低温下(20℃)条件下减压回收，产物用甲醇溶解、过滤，甲醇液减压浓缩得干物质。将所得干物质经HPLC、C-18柱、100％甲醇洗脱，得到23g 20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十二碳酸酯(DM1)，收率以M1计为35.7％。产品为无色透明油状物，溶于氯仿、甲醇。
实施例3.20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-辛酸酯(简称OM1)的制备如实施例1制备M1；取M1 50g溶于1000ml乙酸乙酯中，在搅拌器搅拌的情况下加入1000ml水饱和碳酸氢钠，在冰水浴条件下分别加入饱和直链辛酰氯156g，室温下搅拌过夜。然后用分液漏斗将乙酸乙酯层和水层分离，并用乙酸乙酯反复萃取水层，将乙酸乙酯合并，离心(3000rpm)，上清液用水反复冲洗，乙酸乙酯在低温下(20℃)条件下减压回收，产物用甲醇溶解、过滤，甲醇液减压浓缩得干物质。将所得干物质经HPLC、C-18柱、100％甲醇洗脱，得到34.7g 20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-辛酸酯(OM1)，收率以M1计为58％。产品为无色透明油状物，溶于氯仿、甲醇。
下述的药理实验证实了本发明化合物的抗癌药理活性。
实验例4.十六碳酸酯(PM1)对肝肿瘤、胃肿瘤生长的抑制作用1.实验材料化学药品及供试样品PM1由本实验合成，纯度97％，吐温购自上海华联制药有限公司，批号020803，环磷酰胺购自中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号20001110。
实验动物ICR小鼠，♀♂各半，体重18～22g，由吉林大学基础医学院实验动物中心提供。实验动物饲养在顶部为铁线栅栏的塑料笼子里，底部铺有锯末，12小时黑白循环，随时供应食物和水。
2.实验方法采用动物移植瘤模型，以生理盐水组、阳性药环磷酰胺组作对照，对PM1抗癌活性进行筛选评价，以具体操作如下A.PM1对小鼠肝癌腹水型(HepA)细胞生长的抑制作用将小鼠腹腔内传代7天的瘤细胞(HepA)在无菌条件下取出，用生理盐水洗涤2次，用生理盐水稀释，记数每毫升中瘤细胞数，调整细胞浓度至1？07·ml-1，给受体小鼠作腹腔注射，每只小鼠右腋窝皮下接种0.2ml瘤液。小鼠成活率100％，对宿主的影响类似，个体间差异很小。选取小鼠30只，随机分为3组，(注射生理盐水组、阳性药环磷酰胺组、PM1给药组)，次日腹腔给药，阳性药环磷酰胺组小鼠给药剂量30mg/kg间日给药、PM1给药组小鼠给药剂量20mg/kg/day。连续10天，停药后24小时脱颈处死小鼠，剥离出肿瘤电子称称重，计算肿瘤抑制百分率。
B.PM1对小鼠胃癌(MFC)细胞生长的抑制作用将小鼠腹腔内传代7天的瘤细胞(MFC)在无菌条件下取出，用生理盐水洗涤2次，用生理盐水稀释，记数每毫升中瘤细胞数，调整细胞浓度至1×107·ml-1，给受体小鼠作腹腔注射，每只小鼠右腋窝皮下接种0.2ml瘤液。小鼠成活率100％，对宿主的影响类似，个体间差异很小。选取小鼠30只，随机分为3组，(注射生理盐水组、阳性药环磷酰胺组、PM1给药组)，次日腹腔给药，阳性药环磷酰胺组小鼠给药剂量30mg/kg间日给药、PM1给药组小鼠给药剂量20mg/kg/day。连续10天，停药后24小时脱颈处死小鼠，剥离出肿瘤电子称称重，计算肿瘤抑制百分率。
3.实验数据的统计分析实验数据的统计采用t-检验法；结果以均数加减标准差(X±S)表示。
肿瘤抑制率(％)＝(1-T/C)×100％T实验组平均瘤重 C对照组平均瘤重4.实验结果和结论A.PM1对小鼠肝癌(HepA)细胞生长的抑制作用PM1给药组瘤重明显低于生理盐水处理的对照组，与对照组比较差异极显著(p＜0.001)，说明PM1显著抑制了小鼠体内肝癌细胞的生长，PM1给药组与阳性药环磷酰胺组比较作用不及环磷酰胺，PM1给药组肿瘤抑制率为53.66％，阳性药环磷酰胺组肿瘤抑制率为73.15％。如表2。
表2.不同处理对小鼠肿瘤细胞(HepA)的影响
***P＜0.001 表中数据为3次试验均值。
B.PM1对小鼠胃癌(MFC)生长的抑制作用PM1给药组瘤重明显低于生理盐水处理的对照组，与对照组比较差异显著(p＜0.05)，说明PM1显著抑制了小鼠体内胃癌细胞的生长，PM1给药组与阳性药环磷酰胺组比较作用不及环磷酰胺，PM1给药组肿瘤抑制率为54％，阳性药环磷酰胺组肿瘤抑制率为72.11％。如表3。
表3.不同处理对小鼠胃癌细胞(MFC)生长的影响
**P＜0.01 ***P＜0.001 表中数据为3次试验均值。
实验例5.PM1对黑色素瘤生长的抑制作用1.肝脏移植黑色素瘤实验动物ICR小鼠，♀♂各半，体重18～22g，12-16周龄，选取小鼠30只，随机分为3组，12小时黑白循环，随时供应食物和水。
2.实验方法将小鼠腹腔注射戊巴比妥(50mg/kg)麻醉，以肝内注射接种B16F-10肿瘤细胞(2×105个细胞)作为对照；小鼠肝内同时注射B16F-10肿瘤细胞(2×105个细胞)和M1(5mg/kg)；小鼠肝内同时注射B16F-10肿瘤细胞(2×105个细胞)和PM1(5mg/kg)分别作为处理。10天后，宰杀小鼠摘除肝脏，称量癌肿瘤重量。
3.数据的统计学处理实验数据的统计采用t-检验法；结果以均数加减标准差(X±S)表示。
4.实验结果和结论计算10只鼠肿瘤重量的平均值(EM±SD)，经统计学分析，结果如表4。
研究结果表明，M1形成脂肪酸酯PM1以后，抗癌活性明显增强。
表4.PM1对黑色素瘤生长的抑制作用
#，p＜0.002与对照比较；*，p＜0.02与M1比较。
实验例6 PM1处理的脾淋巴细胞对B16-F10细胞毒性作用1.实验材料与方法淋巴细胞的制备肝脏或脾通过不锈钢筛网悬浮在红细胞溶解液
中，100xg室温离心6分钟。细胞颗粒用全介质洗2次，肝脏培养的淋巴细胞和20μM 2-巯基乙醇加到全介质中。
2.癌细胞毒性作用测定癌细胞(1×106/孔)同肝脏或脾淋巴细胞(1-3×106/孔)在全介质中培养，并且PM1(0.1-10μM)存在或不存在的条件下，5％CO2气中，37℃培养。3天以后，用胰蛋白酶收集粘连细胞并在显微镜下观察测定癌细胞数。另一组脾淋巴细胞(1×106)事先用PM1(0-240μM)处理。2天以后，脾淋巴细胞被分成粘连细胞和非粘连细胞并且立即分别与B16-F10细胞(2×104)培养。平行实验癌细胞与PM1单独培养。1天以后，用胰蛋白酶收集粘连细胞并测定癌细胞数。淋巴细胞溶解癌细胞的能力应用下述公式计算溶解力(％)＝(1-试验组/对照组)×100，其中试验组＝癌细胞同淋巴细胞在PM1存在或不存在的条件下，培养的癌细胞数；对照组＝没有淋巴细胞培养的癌细胞数。
用PM1预处理2天的脾淋巴细胞分成两组粘连细胞和非粘连细胞并且分别与B16-F10细103胞培养。平行实验癌细胞与PM1单独培养。1天以后，用胰蛋白酶获得粘连细胞并测定癌细胞数。
3.数据的统计学处理实验数据的统计采用t-检验法；结果以均数加减标准差(X±S)表示。
4.实验结果与结论测定PM1不同浓度下的癌细胞数，取PM1各浓度下3个盘平均数(EM±SD)计算癌细胞的生长率。结果如表5。
表5.PM1处理的脾淋巴细胞对B16-F10细胞毒性作用
结果表明癌细胞与预先用PM1处理的非粘连细胞培养，随着浓度的变化，癌细胞生长抑制率增加。而粘连细胞对癌细胞的生长没有抑制作用。单独M1也没有作用。这些结果表明PM1对癌细胞生长和转移的抑制作用，可能是与非粘连细胞对破坏的癌细胞状态的刺激和活化有关。
实施例7.DM1、PM1、SM1、OM1抗肿瘤活性的比较研究1.实验材料Lewis肺肿瘤细胞实验动物ICR小鼠，♀♂各半，体重19～23g，12-16周龄，选取小鼠50只，随机分为5组，12小时黑白循环，随时供应食物和水。
2.实验方法将小鼠腹腔注射戊巴比妥(50mg/kg)麻醉，静脉接种癌细胞后，以3mg/Kg的剂量分别对不同处理组口服给药，对照组给以相应的混悬剂，10天后，宰杀小鼠取出肺脏称重。
3.数据的统计学处理统计结果如表6。实验数据的统计采用t-检验法；结果以(X±SD)表示。
表6.DM1、PM1、SM1、OM1口服给药对Lewis肺癌自发性废转移的疗效
*P＜0.05 **P＜0.01，表中数据为3次实验均值。
4.实验结果DM1、PM1、SM1、OM1口服给药对Lewis肺癌自发性废转移的疗效，DM1、PM1、SM1、OM1口服给药组瘤重明显低于对照处理组，与对照组比较差异极显著(p＜0.01)，说明DM1、PM1、SM1、OM1显著抑制了小鼠体内肺癌细胞的生长转移，DM1、PM1给药组与SM1、OM1给药组比较作用明显强于后者，DM1、PM1给药组肿瘤抑制率分别为77.48％、77.63％，而SM1给药组肿瘤抑制率为39.42％，OM1给药组肿瘤抑制率为43.42％。结果表明DM1、PM1抗肺癌细胞转移的能力明显强于SM1、OM1。
实施例8.抗癌片剂的制备取实施例1制备的化合物10g，加入赋形剂药用环糊精30g，混合均匀，造粒压片，制得片剂，每片含PM1 10mg。
实施例9.抗癌胶囊的制备取实施例1制备的化合物10g，加入赋形剂药用环糊精10g，混合均匀，造粒，装入胶囊，每粒含PM1 10mg。
实施例10.抗癌注射剂的制备取实施例3制备的化合物10g，加入药用丙二醇200ml，注射用水800ml，溶解，膜过滤；膜过滤(0.2μm)，分装，每瓶2ml，含PM1 20mg。所有操作均应在无菌条件下进行。
实施例11.抗癌胶囊的制备取实施例2制备的化合物10g，加入赋形剂药用环糊精10g，混合均匀，造粒，装入胶囊，每粒含PM1 10mg。
权利要求
1.具有抗癌作用的人参皂苷次级苷脂肪酸酯类化合物，其特征为具有以下结构 其中R为C8~C16脂肪酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征为R为C8~C16直链脂肪酰基。
3.根据权利要求2的化合物，其特征为R为C8~C16饱和直链脂肪酰基。
4.根据权利要求3的化合物，其特征为C8~C16饱和直链偶数碳脂肪酰基。
5.根据权利要求4的化合物，其特征为R为C16饱和直链脂肪酰基。
6.权利要求5的化合物的制备方法，其特征为包括以下步骤a.将人参经微生物发酵或酶解制备的人参皂苷次级苷，通过ODS反相柱，或硅胶柱层析分离，以甲醇溶液洗脱；b.收集富含人参皂苷次级苷洗脱液部分，回收甲醇，浓缩至干，得人参皂苷次级苷，简称M1；c.取M1溶于乙酸乙酯中，在搅拌器搅拌的情况下加入饱和碳酸氢钠水溶液，在冰水浴条件下加入摩尔数2-20倍数的饱和直链十六碳酰氯，室温下搅拌过夜；然后用分液漏斗将乙酸乙酯层和水层分离，并用乙酸乙酯反复萃取水层，将乙酸乙酯合并，离心，上清液用水反复冲洗，乙酸乙酯在0-20℃低温条件下减压回收，产物用甲醇溶解、过滤，甲醇液减压浓缩得干物质；d.将所得干物质经HPLC、C-18柱甲醇洗脱，得到20-(S)-原人参二醇-20-O-β-D-吡喃葡萄糖-6-O-十六碳酸酯，简称PM1。
7.权利要求1-5中任意一项的化合物在制备治疗癌症的药物中应用。
8.用于治疗癌症的药物组合物，其特征为其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及通式为(I)的新化合物人参皂苷次级苷脂肪酸酯，其中R为C
文档编号A61K31/7028GK1651452SQ20041015549
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月1日 优先权日2004年12月1日
发明者弓晓杰, 郑毅男 申请人:大连大学