专利名称：用于治疗肿瘤的药物组合的制作方法
发明概述本发明涉及用于治疗肿瘤的喷他脒或喷他脒类似物或代谢物与抗增殖剂的组合。
因此，在第一个方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 或 其中每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2是
其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11与R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组抗增殖剂。
“A组抗增殖剂”是指不是B组抗增殖剂的任何抗增殖剂。
A组抗增殖剂的实例是表1中列出的那些。本发明的A组抗增殖剂还包括不是如本文所定义的B组抗增殖剂(参见表2)的烷化剂类、铂类药物、抗代谢药物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、芳香酶抑制剂、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合酶抑制剂、DNA拮抗剂、法尼基转移酶抑制剂、泵抑制剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、核苷还原酶抑制剂、TNFα激动剂和拮抗剂、内皮肽A受体拮抗剂、视黄酸受体激动剂、免疫调节剂、激素和抗激素剂、光动力药物和酪氨酸激酶抑制剂。
表1(A组)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
“B组抗增殖剂”是指选自表2中的化合物的任何抗增殖剂。
表2(B组)
在一个实施方案中，式(I)化合物是喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒(butamidine)、庚氧苯脒(heptamidine)、壬氧苯脒(nonamidine)、双溴丙脒、1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、1，5-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-二(4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-二(4′-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-甲基脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-乙基脒肟、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[3-脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-氟)-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃或2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。
在特别优选的实施方案中，A组抗增殖剂是长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
在相关方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(a)上述式(I)化合物，其中A是 每个X和Y独立地为O或NH，且每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，其中m与n之和大于0；和(b)一种或多种A组抗增殖剂和/或B组抗增殖剂。
在相关方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(i)上述式(I)化合物，其中A是
每个X和Y独立地为O或NH，且每个m和n是0，每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18和R19独立地为H或C1-C6烷基，且R20是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；和(ii)一种或多种A组抗增殖剂和/或B组抗增殖剂。
在另一个相关方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(a)上述式(I)化合物，其中A是 或 每个X和Y独立地为O、NR10或S，
每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，R22是C1-C6烷基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基；和(b)一种或多种A组抗增殖剂和/或B组抗增殖剂。
在这些相关方面中，优选地，选自A组或B组的每一种抗增殖剂是长春碱、卡铂、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷或吉西他滨。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(i)内切-外切核酸酶抑制剂和b)一种或多种A组抗增殖剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用(a)再生肝脏(PRL)的磷酸酶抑制剂或PTP 1B抑制剂；和(b)一种或多种A组抗增殖剂。
在两个上述方面的任一个中，A组抗增殖剂是长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
在其它方面，本发明涉及通过将肿瘤性细胞与上述方面的任何组合接触来处理肿瘤性细胞的方法。此外，本发明涉及在本发明的任何方面或实施方案中使用的化合物的组合物。
联合治疗的组分(例如式(I)化合物、内切-外切核酸酶抑制剂或PRL抑制剂；和一种或多种抗增殖剂)彼此间隔14天内给药，它们以一起足以抑制肿瘤生长的量给药。优选地，这些组分彼此间隔10天内，更优选彼此间隔5天内，最优选彼此间隔24小时内，或甚至同时给药。
按照本发明的任何一种方法治疗的肿瘤包括癌症，例如白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病或非何杰金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病以及实体肿瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或成视网膜细胞瘤)。优选地，所治疗的癌症为肺癌，尤其是由鳞状细胞癌、腺癌或者大细胞癌、结直肠癌、卵巢癌，尤其是卵巢腺癌或前列腺癌引起的肺癌。
无论在何处实施化学疗法均可提供联合疗法，例如在家中、医生诊所、医务所、医院门诊部或医院。治疗通常在医院开始，以使医生能够仔细观察治疗效果并作出任何必要的调整。联合治疗的疗程取决于所治疗的肿瘤种类、患者的年龄和病情、患者疾病的程度和类型以及患者身体对治疗的反应情况。药物可以按不同的间期给予(例如，每天、每周或每月)并且可以单独决定给予每一种药物。可以包括间歇期的不连续的循环给予联合治疗，以使患者身体有机会构建新的健康细胞并恢复其体力。
根据癌症类型及其发展程度，该联合治疗可以用于治疗癌症以减缓癌症扩散、减缓癌症的生长、杀灭或捕获可能已经从原发肿瘤中扩散到身体其它部位的癌细胞、减轻癌症所致的症状或预防首发部位的癌症。联合治疗还可以通过清除导致疼痛和不适的癌细胞而帮助人们生活得更好。
给予本发明的联合疗法使得每一种化合物给予较低的剂量，与单独给予任何一种化合物相比较提供相似的效力和较低的毒性。或者，这样的联合在治疗肿瘤中导致改善的效力，伴随相似或减少的毒性。
如在此使用的，术语“癌症”或“肿瘤”或者“肿瘤细胞”意指细胞以异常的方式增殖的集合。癌症生长是不受控制的和进行性的，并且在不诱使或者引起正常细胞增殖的停止的情况下发生。
“抑制肿瘤的生长”意指在体外或体内适当减慢、停止或者逆转(reverse)肿瘤或肿瘤细胞的生长速率。合乎需要地，如使用合适的用于测定细胞生长速率的实验(例如在此描述的细胞生长实验)测定的那样，生长速率至少减慢20％、30％、50％或者甚至70％。一般，通过抑制或者加速肿瘤细胞中的细胞死亡的坏死或细胞程序死亡的机制，导致肿瘤缩小，实现生长速率的逆转(reversal)。
“有效量”意指要求体内抑制肿瘤细胞的生长的本发明的联合中的化合物的量。用于实践本发明治疗肿瘤(例如癌症)的活性化合物的有效量依给药方式、患者的年龄、体重和一般健康而变化。归根结底，主治医师或者兽医将确定合适的量和给药方案。这样的量称作“有效的”量。
如在此使用的，术语“烷基”和前缀“烷-”包括直形链和分支链饱和或者不饱和的基团以及环形基团两者，例如环烷基和环烯基。环形基团可为单环或多环的并且优选包含3-6个环碳原子。举例说明的环形基团包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
“(C1-C6烷氧基)羰基”意指结构CO2R中的酯片段，其中R为烷基。
“(C6-C18芳基-C1-C6烷氧基)羰基”意指结构CO2R中的酯片段，其中R为烷芳基。
“芳基”意指C6-C18碳环芳族环或者环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯、芴基和茚基。术语“杂芳基”意指包含至少一个环杂原子(例如O、S、N)的C1-C9芳族环或者环系统。杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基和咪唑基。
“卤化物”或者“卤素”意指溴、氯、碘或氟。
“杂环”意指包含至少一个环杂原子(例如O、S、N)的C1-C9非芳族环或环系统。杂环包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基和咪唑烷基。
芳基、杂芳基和杂环基可为未取代的或者用一个或更多个选自以下的取代基取代，包括例如C1-6烷基、羟基、卤代、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三卤代甲基、C1-6酰基、羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、氧代基、烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)和杂芳基烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)。
“内-外切核酸酶抑制剂”意指抑制具有内-外切核酸酶活性的酶的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)的化合物。这样的抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
“再生肝脏的磷酸酶抑制剂”意指抑制再生肝脏的磷酸酶(PRL)家族的酪氨酸磷酸酶成员的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)化合物。这样家族的成员包括(但不限于)PRL-1、PRL-2和PRL-3。抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
“蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂”意指抑制蛋白磷酸酶1B的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)化合物。抑制剂包括但不限于喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
用于本发明的化合物包括在此描述的以它们药学上可接受的任何形式存在的那些化合物，包括其异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂合物和多晶型物以及在此描述的化合物的外消旋混合物。
本发明的其它特征和优点从以下详细描述和权利要求中是显而易见的。
详细描述本发明涉及用于治疗或预防肿瘤的抗原生动物药物喷他脒与抗增殖剂的组合。喷他脒的结构和功能类似物是已知的，并且基于喷他脒与其类似物和代谢物所共享的已知特征，任何这些类似物或代谢物可以在本发明的抗增殖组合中代替喷他脒。
喷他脒喷他脒目前被用于治疗肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)、杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)、布氏锥体虫(Trypanosomabrucei)、冈比亚椎虫(T.gambiense)及罗得西亚锥虫(T.rhodesiense)感染。喷他脒的结构为 其可以被制成注射或吸入制剂。对于注射剂，喷他脒以无热原的、冻干产品形式包装。在重新制成溶液后，其通过肌内或静脉内注射给药。
羟乙基磺酸喷他脒是一种可溶于水和甘油而不溶于乙醚、丙酮和氯仿的白色、结晶性粉末。其化学命名为4，4’-二脒基-二苯氧基戊烷二(β-羟基乙磺酸盐)。其分子式为C23H36N4O10S2，分子量为592.68。
喷他脒的作用方式尚不完全清楚。体外哺乳动物组织及原生动物短膜虫oncopelti实验表明该药干扰细胞核代谢，对DNA、RNA、磷脂及蛋白质的合成产生抑制作用。几个方面的证据提示喷他脒抗由寄生于宿主巨噬细胞中的原生动物引起的利什曼病、热带病的作用可能通过宿主细胞靶标和宿主免疫系统介导。喷他脒选择性地靶向巨噬细胞中的细胞内利什曼病但是不靶向原生动物的自由生活血型并且与其在具有免疫能力的宿主的作用相比较对免疫缺陷小鼠具有减少的抗利什曼原虫活性。
最近，已显示喷他脒为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的有效抑制剂。因为PTP 1B去磷酸化和使Jak激酶失性，它介导具有杀利什曼原虫活性的细胞因子的信号，喷他脒对它的抑制作用可能导致增大细胞因子信号和抗利什曼原虫作用。也已显示喷他脒为再生肝脏的致癌磷酸酶(例如PRL-1、PRL-2或PRL-3)的有效抑制剂。因此，在本发明方法中，喷他脒可以用任何蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂，包括PTP1B抑制剂或PRL抑制剂代替。蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂包括左旋咪唑、酮康唑、双过氧钒化合物(例如Scrivens等人，Mol.Cancer Ther.21053-1059，2003和U.S.专利6,642,221中模式的那些)、钒酸盐和络合物(例如原钒酸钠)、dephosphatin、dnacinA1、dnacin A2、STI-571、苏拉明、硝酸镓、葡萄糖酸锑钠、锑酸葡胺、2-(2-巯基乙醇)-3-甲基-1，4-萘醌、称为DB289(Immtech)的2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃(DB75，Immtech)，公开在U.S.5,843,980中，以及在以下文献中描述的化合物Pestell等人，Oncogene 196607-6612，2000，Lyon等人，Nat.Rev.Drug Discov.1961-976，2002，Ducruet等人，Bioorg.Med.Chem.81451-1466，2000，U.S.专利申请出版物2003/0114703、2003/0144338、2003/0161893和PCT专利出版物WO99/46237、W003/06788和W003/070158。其它类似物是在任何以下文献中提供的式范围内的化合物U.S.专利5,428,051；5,521,189；5,602,172；5,643,935；5,723,495；5,843,980；6,008,247；6,025,398；6,172,104；6,214,883；和6,326,395和U.S.专利申请出版物US2001/0044468和US 2002/0019437，以及在U.S.专利申请10/617,424中公开的喷他脒类似物(参见例如式(II))。其它蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂可以使用例如Lazo等人(Oncol.Res.13347-352，2003)、PCT出版物WO 97/40379、WO 03/003001和WO 03/035621以及U.S.专利5,443,962和5,958,719中描述的方法制得。
也已显示喷他脒抑制内-外切核酸酶的活性(PCT出版物WO01/35935)。因此，在本发明的方法中，喷他脒可用任何内-外切核酸酶抑制剂代替。
此药的药代动力学也所知甚少。在7名每日以4mg/kg喷他脒肌内注射10至12天治疗的患者中，血浆浓度在0.3和0.5μg/mL之间。直至停止治疗后六至八周，患者持续在尿液中排出含量逐渐减低的喷他脒。
喷他脒的组织分布研究是对小鼠单剂量腹腔注射喷他脒10mg/kg。其浓度在肾脏中最高，其次是在肝脏中。在小鼠中，喷他脒以原药排泄，主要通过肾脏而部分从粪便排泄。尿液和粪便排泄量的比值(4∶1)在整个实验阶段中恒定。
喷他脒类似物芳族二脒基化合物可以替代本发明的抗增殖剂联合疗法中的喷他脒。芳族二脒基化合物如普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒和壬氧苯脒在它们呈现抗病原体或DNA结合特性方面与喷他脒具有相同的性质。其它类似物(例如，司替巴脒及司替巴脒的吲哚类似物、羟菧脒、二脒那秦、苯甲酰脒、4，4’-(五亚甲基二氧基)氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷(DAMP)、纺锤菌素、偏端霉素、氧二苯脒、双脒苯脲、博来霉素、放线菌素D及柔红霉素)也显示出类似于喷他脒的那些特性。当这些化合物与抗增殖剂联合给药时可能具有抗癌活性。
例如，通过式(I)描述喷他脒类似物 或其可药用盐，其中A是
或 每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2是 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11与R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，
每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键。
其它类似物包括司替巴脒(G-1)及羟菧脒(G-2)以及它们的吲哚类似物(例如G-3)。
在G-1、G-2或G-3中的每一个脒基部分可以被如下式中描述的以上式(I)部分之一替代 如对喷他脒的情况，司替巴脒及其相关化合物的盐在本发明的方法中也是有用的。优选的盐包括，例如，二盐酸盐和甲磺酸盐。
其它类似物是在任何以下文献中提供的式范围内的化合物U.S.专利5,428,051；5,521,189；5,602,172；5,643,935；5,723,495；5,843,980；6,008,247；6,025,398；6,172,104；6,214,883；和6,326,395或U.S.专利申请出版物US 2001/0044468 A1和US 2002/0019437 A1，每一所述专利文献均全文引入本文以供参考。
类似物的实例是1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒、双脒苯脲、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-二(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-甲基脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-乙基脒肟、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-二(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-二(N-羟基脒基)咔唑、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-二(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-二-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二-(4-脒基苯基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-二{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5[二-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5[二{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂_-2-基)苯基]呋喃、2，5-二(4-N，N-二甲基甲酰肼苯基)呋喃、2，5-二{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃、2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、二[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-二[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-二-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]芴、2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[3-脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基)苯基呋喃、2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-乙硫基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。制备任何上述化合物的方法描述在U.S.专利5,428,051；5,521,189；5,602,172；5,643,935；5,723,495；5,843,980；6,008,247；6,025,398；6,172,104；6,214,883；和6,326,395；U.S.专利申请出版物US2001/0044468 A1和US 2002/0019437 A1中。
喷他脒代谢物喷他脒代谢物也用于本发明的抗增殖剂联合疗法中。喷他脒在体内被迅速代谢成至少七种主要代谢物。这些代谢物中有些与喷他脒具有一项或更多项的相同活性。某些喷他脒的代谢物在与抗增殖剂联合用药时可能具有抗癌活性。七种喷他脒代谢物(H-1至H-7)显示如下 治疗本发明的组合可用于治疗肿瘤。治疗可以单独或与另外的治疗(例如外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法或者基因疗法)联合进行。此外，具有发展肿瘤的较大危险性的人(例如具有遗传素因的人或以前患过肿瘤的人)可接受预防性治疗来抑制或延迟肿瘤形成。联合治疗的持续时间依所治疗的疾病或病症的类型、患者的年龄和身体状况、患者疾病的程度和类型以及患者身体对治疗的反应情况而定。可以按包括间歇期的不连续的循环给予治疗，以使患者身体有机会从任何仍未预知的副作用中恢复过来。
癌症和其它肿瘤疾病的实例包括(但不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病、非何杰金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病以及实体肿瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
药物组合物的制剂可以用任何合适的方式，给予联合疗法的每一种化合物而使得与其它成分联合的该化合物在到达靶区域时产生抗肿瘤作用的浓度。该化合物可以以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中，并且通常以组合物总重量的1-95％(重量)的量存在。可以以适合于口服、非肠道(例如，静脉内、肌内)、直肠、皮内、鼻腔、阴道、吸入、皮肤(贴片)或眼部给药途径的剂型，提供该组合物。因此，组合物可以以例如，片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶的凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、膏药、浸液、释药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入剂、喷雾剂或者气雾剂的形式存在。药物组合物可按照常规制药准则配制(参见，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，A.R.Gennaro编辑，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，Marcel Dekker，NewYork。
剂量要求保护的本发明组合中每一种化合物的剂量依以下几种因素而定，包括给药方法、所治疗的肿瘤、肿瘤的严重性(无论是治疗还是预防肿瘤)和年龄、体重以及被治疗的患者的健康状况。
本发明化合物或活性剂可以以片剂、胶囊剂、酏剂或糖浆剂的形式口服给药，或者以栓剂的形式直肠给药。适当地实施非肠道给予化合物，例如以盐水溶液或者以掺入化合物的质脂体的形式。在其中化合物本身不是充分可溶以被溶解的情况中，可使用增溶剂例如乙醇。一般通过已知如单一疗法那样有效递送的相同的给药途径，来给予本发明的抗增殖剂。当按照本发明的方法与喷他脒或喷他脒类似物用于联合治疗时，抗增殖剂以与导致有效的单一治疗用途的量和频率相当或比之少的量和频率给药。
喷他脒剂量对于喷他脒或喷他脒类似物，其剂量通常是每次给予约0.1mg-300mg的剂量(优选约1mg-100mg)，每天给药1至4次，疗程一天至一年，也可以是患者终身。给药也可以按周期给予，因而有一段时期不给予喷他脒。这段期间可以大约是，例如，一天、一周、一个月、或一年或更长。
喷他脒或喷他脒类似物的直肠给药剂量如关于口服喷他脒所述。
对于喷他脒或喷他脒类似物的静脉内或肌内给药，推荐约0.05mg/kg-约20mg/kg的日剂量，约0.05mg/kg-约10mg/kg的剂量是优选的，约0.1mg/kg-约4mg/kg的剂量是最优选的。通常在最长达约6-12个月或更长的时间内每日进行静脉内或肌内给药。一种化合物给药可能需要1至3个小时的时间是合乎需要的，这段时间可以延长至持续24小时或更长。如口服给药所述，可以存在约一天至一年或更长的时段，期间不给予至少一种药物。
对于吸入，喷他脒或喷他脒类似物以约1mg-1000mg的日剂量，优选以2mg-600mg的日剂量给药。
对于喷他脒或喷他脒类似物的局部给药，通常优选的是，约1mg-约5g的剂量每日给予1-10次，1周-12个月通常是优选的。
实施例肿瘤细胞培养物将人非小细胞肺癌细胞A549(ATCC#CCL-185)于37±0.5℃和5％CO2在补充有10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％青霉素和1％链霉素的DMEM中生长。
受试化合物喷他脒、5-氟尿嘧啶、卡铂、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨和长春碱得自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。在DMSO中制备每一种化合物的贮备液(1000×)，于-20℃贮存。在384-孔平板中制备各化合物的2倍或4倍系列稀释的主贮备平板。通过稀释到上述生长培养基内来由这些主贮备平板产生受试化合物的组合矩阵。受试化合物在这些组合矩阵中的最终浓度比在试验中使用的浓度大10倍。立即使用组合矩阵并弃去。
抗增殖试验在384-孔平板中进行抗增殖试验。将6.6μL取自组合矩阵的10×贮备液加到试验孔内的40μL培养基中。使用0.25％胰蛋白酶的溶液从培养瓶中释放出肿瘤细胞。将细胞在培养基中稀释，这样将在20μL培养基中的3000或6000个细胞递送到每一试验孔中。将试验平板于37℃±0.5℃和5％CO2下培养72-80小时。培养之后，将温热至37℃±0.5℃的20微升20％Alamar Blue加到每个试验孔中。加入3.5-5.0小时后，通过荧光的量来定量测定Alamar Blue代谢。使用LJL Analyst AD读数器(LJL Biosystems)，在孔的中央进行定量测定，其中采用高衰减，100毫秒的读数时间，在530nm的激发滤器和在575nm的激发滤器。对于某些实验，定量测定是用WallacVictor2读数器进行的。使用稳定的能量灯控制，100毫秒的读数时间，在530nm的激发滤器和在590nm的激发滤器在孔的上部进行测定。在平板读数器之间没有检测到任何显著差异。
每个孔的抑制百分比(％I)使用下式计算％I＝[(平均未处理的孔-处理的孔)/(平均未处理的孔)]×100平均未处理孔的值(平均未处理的孔)是仅用载体处理的相同试验平板的40个孔的算术平均值。负抑制值是由于与未处理的孔相比在处理的孔中的局部变化而引起的。
实施例1喷他脒和长春碱抗非小细胞肺癌A549细胞的抗增殖剂活性与受试化合物培养72小时之后，如下所述通过抗增殖试验测定对增殖的抑制。比较不同浓度的喷他脒、长春碱或喷他脒与长春碱的组合与对照孔(接种A549细胞，但是没有与喷他脒或长春碱培养)的作用。
该实验的结果如表3所示。单独的活性剂以及组合的活性剂的作用以细胞增殖的抑制百分比表示。
实施例2喷他脒与卡铂抗A549细胞的抗增殖活性表4表示的是，使用用喷他脒、卡铂或喷他脒与卡铂的组合处理的A549细胞的抗增殖试验的结果。
实施例3喷他脒和多柔比星抗人A549细胞的抗增殖剂2倍系列稀释的喷他脒与多柔比星组合对于A549细胞生长的结果如表5所示。
实施例4喷他脒与依托泊苷抗A549细胞的抗增殖活性2倍系列稀释的喷他脒与依托泊苷组合对于A549细胞生长的结果如表6所示。
实施例5喷他脒与吉西他滨抗A549细胞的抗增殖活性
2倍系列稀释的喷他脒与吉西他滨组合对于A549细胞生长的结果如表7所示。
实施例5喷他脒与5-氟尿嘧啶抗A549细胞的抗增殖活性非线性系列稀释的喷他脒与5-氟尿嘧啶组合对于A549细胞生长的结果如表8所示。
其它实施方案用本文所用的肿瘤细胞系证实的抗增殖作用可以使用其它癌细胞系例如以下细胞系类似地证实NSC肺癌、MCF7乳腺癌、PA-1卵巢畸胎癌、HT29结肠直肠癌、H1299大细胞癌、U-2 OS成骨肉瘤、U-373 MG成胶质母细胞瘤、Hep-3B肝细胞癌、BT-549乳癌、T-24膀胱癌、C-33A子宫颈癌、HT-3转移性子宫颈癌、SiHa鳞状子宫颈癌、CaSki表皮状子宫颈癌、NCI-H292表皮状肺癌、NCI-2030非小细胞肺癌、HeLa上皮子宫颈癌、KB上皮口癌、HT1080上皮纤维肉瘤、Saos-2上皮成骨肉瘤、PC3上皮前列腺腺癌、SW480结肠直肠癌、CCI-228、MS-751表皮状子宫颈癌、LOX IMVI黑素瘤、MALME-3M黑素瘤、M14黑素瘤、SK-MEL-2黑素瘤、SK-MEL-28黑素瘤、SK-MEL-5黑素瘤、UACC-257黑素瘤或UACC-62黑素瘤细胞系。可使用例如以下细胞作为对照细胞来测试特异性NHLF肺纤维原细胞、NHDF表皮纤维原细胞、HMEC乳腺上皮细胞、PrEC前列腺上皮细胞、HRE肾上皮细胞、NHBE支气管上皮细胞、CoSmC结肠平滑肌细胞、CoEC结肠内皮细胞、NHEK表皮角化细胞和骨髓细胞。
在本说明书中引用的所有出版物和专利如同每一个单个的出版物或专利被具体和各自表明的那样通过引用结合到本文中。尽管为了清楚理解的目的，通过阐明和实施例已经有些详细地描述了上述发明，本领域技术人员应易于意识到关于本发明的讲授可以进行某些变化和改进而不背离附加的权利要求的精神和范围。
权利要求
1.治疗患有肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 或 其中每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2是 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11与R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
2.权利要求1的方法，其中所述A组抗增殖剂是长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
3.权利要求1的方法，其中所述所述式(I)化合物是喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、双溴丙脒、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，4(4-脒基苯基)噻吩或2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O甲基脒肟。
4.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂彼此间隔10天内给药。
5.权利要求4的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂彼此间隔5天内给药。
6.权利要求5的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂彼此间隔24小时内给药。
7.权利要求1的方法，其中所述肿瘤是癌症。
8.权利要求7的方法，其中所述癌症是肺癌。
9.权利要求7的方法，其中所述癌症是结肠癌。
10.权利要求7的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
11.权利要求7的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
12.权利要求7的方法，其中所述癌症选自急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
13.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药于所述患者。
14.治疗患有肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 每个X和Y独立地为O或NH，且p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，其中m与n之和大于0；每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或氧基(C1-C6)，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；或者A是 每个X和Y独立地为O或NH，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n是0，且每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18和R19独立地为H或C1-C6烷基，且R20是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A是 或 每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，R22是C1-C6烷基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，且每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组和/或B组抗增殖剂，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
15.权利要求14的方法，其中所述A组和/或B组抗增殖剂是长春碱、卡铂、阿霉素(多柔比星)、依托泊苷或吉西他滨。
16.权利要求14的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂彼此间隔10天内给药。
17.权利要求16的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂彼此间隔5天内给药。
18.权利要求17的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂彼此间隔24小时内给药。
19.权利要求14的方法，其中所述肿瘤是癌症。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症是肺癌。
21.权利要求19的方法，其中所述癌症是结肠癌。
22.权利要求19的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
23.权利要求19的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
24.权利要求19的方法，其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
25.权利要求14的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药于所述患者。
26.治疗患有肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用a)选自下列的化合物普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、司替巴脒、羟菧脒、二脒那秦、苯甲酰脒、氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、纺锤菌素、偏端霉素、氧二苯脒、双脒苯脲、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒、双脒苯脲、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-二(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-二(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-二(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-甲基脒肟、2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-乙基脒肟、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基、2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩、2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩、2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基脒肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-二(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-二(N-羟基脒基)咔唑、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-二(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-二15-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-二[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-二(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-二-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-二-(4-脒基苯基)呋喃、2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-二{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5[二-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5[二-{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂_-2-基)苯基]呋喃、2，5-二(4-N，N-二甲基甲酰肼苯基)呋喃、2，5-二{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃、2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-二[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-二[4-(N-异丙基脒基)-3-甲基呋喃、二[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-二[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-二[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-二-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-二-[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉子基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-二[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-二[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-二[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]芴、2，5-二[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-二[3-脒基苯基]呋喃、2，5-二[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基)苯基呋喃、2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-乙硫基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-二[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种A组和/或一种或多种B组抗增殖剂，其中所述式化合物与所述A组和/或一种或多种B组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
27.权利要求26的方法，其中所述A组或B组抗增殖剂是长春碱、卡铂、阿霉素(多柔比星)、依托泊苷或吉西他滨。
28.权利要求26的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组或B组抗增殖剂彼此间隔10天内给药。
29.权利要求28的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组或B组抗增殖剂彼此间隔5天内给药。
30.权利要求29的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组或B组抗增殖剂彼此间隔24小时内给药。
31.权利要求26的方法，其中所述肿瘤是癌症。
32.权利要求31的方法，其中所述癌症是肺癌。
33.权利要求31的方法，其中所述癌症是结肠癌。
34.权利要求31的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
35.权利要求31的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
36.权利要求31的方法，其中所述癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
37.权利要求26的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组或B组抗增殖剂经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药于所述患者。
38.治疗患有肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用a)内-外切核酸酶抑制剂；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述内-外切核酸酶抑制剂与所述A组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
39.权利要求1的方法，其中所述A组抗增殖剂选自长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
40.权利要求38的方法，其中所述内-外切核酸酶抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔10天内给药。
41.权利要求40的方法，其中所述内-外切核酸酶抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔5天内给药。
42.权利要求41的方法，其中所述内-外切核酸酶抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔24小时内给药。
43.权利要求38的方法，其中所述肿瘤是癌症。
44.权利要求43的方法，其中所述癌症是肺癌。
45.权利要求43的方法，其中所述癌症是结肠癌。
46.权利要求43的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
47.权利要求43的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
48.权利要求43的方法，其中所述癌症选自急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
49.权利要求38的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药于所述患者。
50.治疗患有肿瘤的患者或者在处于肿瘤发展危险下的患者中抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给患者施用a)PRL磷酸酶抑制剂或PTP 1B抑制剂；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述抑制剂与所述抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
51.权利要求50的方法，其中所述A组抗增殖剂选自长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
52.权利要求50的方法，其中所述抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔10天内给药。
53.权利要求52的方法，其中所述抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔5天内给药。
54.权利要求53的方法，其中所述抑制剂与所述A组抗增殖剂彼此间隔24小时内给药。
55.权利要求50的方法，其中所述肿瘤是癌症。
56.权利要求55的方法，其中所述癌症是肺癌。
57.权利要求55的方法，其中所述癌症是结肠癌。
58.权利要求55的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
59.权利要求55的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
60.权利要求55的方法，其中所述癌症选自急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
61.权利要求50的方法，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药于所述患者。
62.处理肿瘤性细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与以下化合物接触a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 或 其中每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2是 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11与R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述式(I)化合物与所述A组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤性细胞生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
63.权利要求62的方法，其中所述A组抗增殖剂选自长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
64.处理肿瘤性细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与以下化合物接触a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 每个X和Y独立地为O或NH，且p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，其中m与n之和大于0；每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或氧基(C1-C6)，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；或者A是 每个X和Y独立地为O或NH，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n是0，且每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18和R19独立地为H或C1-C6烷基，且R20是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A是 或 每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，R22是C1-C6烷基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，且每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组和/或B组抗增殖剂，其中所述式(I)化合物与所述A组和/或B组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤性细胞生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
65.权利要求64的方法，其中所述A组和/或B组抗增殖剂是长春碱、卡铂、阿霉素(多柔比星)、依托泊苷或吉西他滨。
66.处理肿瘤性细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与以下化合物接触a)内-外切核酸酶抑制剂；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述内-外切核酸酶抑制剂与所述A组抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤性细胞生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
67.权利要求66的方法，其中所述A组抗增殖剂选自长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
68.处理肿瘤性细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与以下化合物接触a)PRL磷酸酶抑制剂或PTP 1B抑制剂；和b)一种或多种A组抗增殖剂，其中所述抑制剂与所述抗增殖剂以足以抑制所述肿瘤性细胞生长的量同时给药或者彼此间隔14天内给药。
69.权利要求68的方法，其中所述A组抗增殖剂选自长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
70.一种组合物，其中所述组合物包含a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 或 其中每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2是 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11与R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组抗增殖剂。
71.权利要求70的组合物，其中所述A组抗增殖剂是长春碱、卡铂、依托泊苷或吉西他滨。
72.一种组合物，其中所述组合物包含a)式(I)化合物 或其可药用盐，其中A是 每个X和Y独立地为O或NH，且p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，其中m与n之和大于0；每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或氧基(C1-C6)，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；或者A是 每个X和Y独立地为O或NH，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n是0，且每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18和R19独立地为H或C1-C6烷基，且R20是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A是 或 每个X和Y独立地为O、NR10或S，每个R5和R10独立地为H或C1-C6烷基，每个R6、R7、R8和R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，R22是C1-C6烷基，p是2-6并包括2和6的整数，每个m和n独立地为0-2并包括0和2的整数，每个R1和R2独立地选自下式所示基团 其中R12是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R13是H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)羰基、(C6-C18芳氧基)羰基或C6-C18芳基，且R11是H、OH或C1-C6烷氧基，或者R11和R12一起代表 或 其中每个R14、R15和R16独立地为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，每个R17、R18、R19和R20独立地为H或C1-C6烷基，且R21是H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，且每个R3和R4独立地为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R3与R4一起形成一个单键；和b)一种或多种A组和/或B组抗增殖剂。
73.权利要求72的组合物，其中所述A组和/或B组抗增殖剂是长春碱、卡铂、阿霉素(多柔比星)、依托泊苷或吉西他滨。
全文摘要
本发明涉及治疗患有癌症或其它肿瘤的患者的方法，包括以足以治疗患者的量对患者同时给药或者彼此间隔14天内给药喷他脒或喷他脒类似物与抗增殖剂。
文档编号A61K31/40GK1829509SQ200480022015
公开日2006年9月6日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月28日
发明者J·M·尼科尔斯, M·S·李, C·T·凯思, Y·张, D·A·高 申请人:康宾纳特克斯公司