专利名称：治疗肿瘤的组合药物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药领域，涉及一种治疗肿瘤的组合药物及其应用，尤其涉及一种含有雷 帕霉素或其衍生物及冬凌草甲素或剌五加的组合药物及其应用。
技术背景雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性链霉菌所产生的一种大环内酯类免疫抑制剂，临 床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。雷帕霉素主要作用于细胞周 期G1，抑制细胞因子和生长因子的DNA在免疫和非免疫细胞内的合成。临床上用于器 官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗，活性高，用量小(2mg/d，人)，毒性低， 美国已在全球80个中心进行1295例肾移植试验，效果显著，副作用极小。目前已经发现，雷帕霉素单用或与化疗药物合用具有抗肿瘤活性(US Patent 4885171， US Patent 5206018， US patent 4401653, CN1551767)。体内外研究表明, rapamycin可以诱导多种肿瘤停滞在Gl期，减小肿瘤细胞体积，诱导肿瘤细胞非P-53依 赖性凋亡，rapamycin通过减少VEGF的产生，阻止VEGF与血管内皮细胞的作用，来 显著减少肿瘤血管的生成，降低肿瘤血管密度，使肿瘤发生坏死，延长荷瘤小鼠的生存 时间(费世宏等临床泌尿外科杂志.2003, 18(8), 500-502)。雷帕霉素虽然有抗肿瘤活性，但是，以雷帕霉素单用其肿瘤效果较差.。另外，在已有的雷帕霉素与其他抗肿瘤药物的合用文献中(CN1551767),合用的活性成分只是涉及 到现有的一些合成的而非天然的抗肿瘤药物，并且这些抗肿瘤药物毒性较大，具有骨髓 抑制作用，白细胞减少，还具有引起呕吐，恶心等肠胃反应的作用。为此，选取天然抗肿瘤药物与雷帕霉素组合，增强其抗肿瘤药物活性，减少其药物 的毒性及副作作用乃当前患者所急需。冬凌草甲素是一种传统中药的活性成分，在抗炎、抗心律失常、抗肝纤维化等方面 有重要的用途。冬凌草甲素还具有显著的抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤增殖、诱导分化和 凋亡、抗肿瘤浸润和远处转移、抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症和抑制肿瘤耐 药性、减低化疗不良作用、增强肿瘤宿主免疫功能(张鸣杰等，中国中药杂 志.2004， 29(2). 115-118)。冬凌草系唇形科香茶菜属植物Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara又称lsodon albescens (Hemsl.) C.Y. Wu et Hsuan，学名碎米亚，它在冬季早晨，气温降至(TC以 下时，其内含物与地面水蒸气在茎上凝结成如纸的冰片，巻曲成各种图案，远看像花絮 一样，素雅可观，我国药植物学家为了确切地表示它的这一特点，故又名冰凌草、冰凌 花、冻凌草。1972年，河南省医科所在济源县发现了冬凌草，在此之前，《本草纲目》 中没有记载。此后，中国科学院昆明植物研究所等单位对其进行了大量的科学研究，冬 凌草干燥的地上部分曾收载于《中国药典》1977年版一部。1991年我国卫生部批准将 其干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。冬凌草主要分布于我国黄河流 域及其以南广大地区。主产于河南济源县、信阳县、山西太行山鹤壁地区、陕西太白山 区、四川南川县、贵州施秉县、习水县、遵义地区凤岗县。冬凌草味甘苦，性微寒，具 有清热解表、消炎止痛、健胃活血、增强免疫及抗肿瘤等作用。冬凌草含有单萜、倍半 萜、二萜、三萜等一系列萜类成分。冬凌草甲素是从冬凌草中提取出的一种有效成分， 其化学结构为二萜类，具有多种药理作用。可诱导细胞凋亡；抗血管生成作用；抑制 DNA、 RNA和蛋白质合成，且对DNA合成的抑制早于对RNA合成的抑制；.免疫促进 作用及与其他抗癌药物的协同作用。刺五加美国医学博士伯克利研究剌五加的新发现(1)、刺五加口服后，可促 进体内产生大量抗体，对肿瘤病人免疫力的提高有特殊意义；(2)、刺五加乙醇提取 物对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤S—180抑制率分别为40、 2%和68、 0%; (3)、大鼠接受3000拉德的y射线诱发肿瘤后给予刺五加的组群存活时间延长一倍之 多；(4)、临床表明剌五加不但能提高白细胞总数，还可以防止化疗引起的骨髓抑制 反应；(5)、刺五加多糖对小鼠S—180、 S—7811、白血病细胞有干扰素促诱生作用。 促诱生的干扰素效价均可高达24000 48000国际单位/毫升，比对照组提高5 10倍， 是比较理想的干扰素诱生剂；(6)、美国《药物科学》杂志(1984年2期)报告剌 五加有细胞酶活性，有对抗瓦克氏癌256、艾氏腹水癌，SSK肉瘤、AKR鼠白发癌、吲哚 油诱发的白血病、CaH乳房瘤及乌拉坦引起的肺癌等肿瘤转移的作用；(7)、刺五加具 有比人参更理想的适应原作用；所谓适应原就是使机体处于"增强非特异性防御能力状态"简称(SNIR);例如；血糖高者，服之血糖可以降低，低血糖者，服之血糖可以升 高；血压高者服之可以降压，血压低者服之可以升压；有如一架可自动的调节天平，故 国外有些学者把这种适应原的作用，称为肌体的"天平效应"，这对肿瘤患者的康复非 常有利。目前将雷帕霉素与天然产物冬凌草甲素或刺五加组合用于治疗抗肿瘤药物，增强药物的抗肿瘤活性还见相关报道。 发明内容本发明的目的在于提供一种含有雷帕霉素(rapamycin)和冬凌草甲素或刺五加等活 性更高、副作用小的抗肿瘤组合药物；本发明的另一目的在于提供该组合物在肿瘤治疗 中的应用。本发明技术方案如下本发明抗肿瘤组合药物选取雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物和冬凌草甲素或刺五 加或其衍生物等抗肿瘤活性物质为主要成分。通过抗肿瘤活性成份之间的协同作用，达 到更好的治疗效果。雷帕霉素(rapamycin)、冬凌草甲素或刺五加均具有一定的抗肿瘤作用.，冬凌草甲 素、剌五加是两种从传统中药中提取的有效成分，具有较低的毒副作用；雷帕霉素的毒 性也极低.，本发明将雷帕霉素(mpamycin)、冬凌草甲素、刺五加三种低毒性抗肿瘤化 合物进行组合，通过雷帕霉素与冬凌草甲素之间、雷帕霉素与刺五加之间的协同作用, 得到一组具有显著抗肿瘤活性的药物组合物。该组合物为雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物与冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素或刺 五加或刺五加衍生物中任何一种或两种组合而成，其重量百分组成为(1) 雷帕霉素占活性成分的0.1-90%,优选1-50%;(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素占活性成分0.1-90%,优选1-60%; (3)刺五加或刺五加衍生物占活性成分0.1-90%,优选1-60%;本发明药物组合物中含有0.1-95%的活性成分，优选1-80%。 该组合药物还可加入如下成份之一，其加入量占活性成份的1-20%，(1) 紫杉醇或其衍生物；(2) 长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫 酸盐；(3) 蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星。 含有本发明药物组合物三种活性成分以上联合形式在本发明的范围之内，即本发明范围内的药物组合形式可以包含4种或更多的活性成分。若将该药物组合物制成制剂，以肠道或非肠道形式给药，每制剂基本计量单位的活性成分含量为(a)雷帕霉素或其衍生物:0.1 100mg，冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素1~500 mg，紫杉醇0~100 mg; 或(b)雷帕霉素或其衍生物0.1 100mg， 刺五加或其衍生物K500mg, 紫杉醇0 100 mg。将其用于肠道给药，每基本制剂单位含有(1) 雷帕霉素或其衍生物l-50mg;(2) 剌五加5-300 mg;(3) 紫杉醇0-50mg;或(1) 雷帕霉素或其衍生物l-50mg;(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素5-300rng;(3) 紫杉醇0-50mg。 将其用于非肠道给药，每基本制剂单位含有(1) 雷帕霉素或其衍生物(rapamycin) l-30mg;(2) 剌五加5-300 mg;(3) 紫杉醇0-50mg; 或(1) 雷帕霉素或其衍生物(rapamycin) l-30mg;(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素5-300 mg;(3) 紫杉醇0-50mg。 该制剂中还可用如下化合物之一替代紫杉醇(1) 长春生物碱类化合物，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞宾及长春生物碱类硫酸盐;(2) 蒽环霉素类化合物，例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星等； 本发明药物组合的活性成分之间表现出协同作用，具有协同治疗效果。 下述动物体内实验可以证明本发明药物组合物有很好的协同效果 将H22肝癌瘤株按常规接种昆明种健康小鼠，接种后24小时开始用药，腹腔注射，连续8天。第10天取瘤称重，并自尾部取血计数白细胞。有关剂量、用药方法、抑瘤 率、白细胞计数结果见表l.表l.雷帕霉素、冬凌草甲素和刺五加单用及合用对H22生长的影响组别剂量及用法抑瘤率(%)外周血细胞计数(mg/kg/d, ip)与空白组比与溶剂组比(个/咖'i)空白对照组20mlX8--20760±5437. 65溶剂对照(3%吐温2(MX810. 93—13360±2094. 76水溶液)5-氟脲嘧啶20.0X851. 2345. 907460±2077. 98雷帕霉素单用20. 0X845. 3634. 4316720±4486. 87冬凌草甲素单用16.0X834. 9724. 0418320±3819. 95冬凌草甲素单用8. 0X818. 037. 1024200±7499. 33刺五加单用240X833. 8822. 9522520± 12265. 89刺五加单用120X812. 571.6413280±5285. 07冬凌草甲素+雷帕(16. 0+20. 0) X858. 1353. 5518180±9213. 14霉素冬凌草甲素+雷帕(8. 0+10. 0) X828. 9618. 0318600±9683. 10霉素剌五加+雷帕霉素(240+20.0) X842.6231.6922480±6900. 15剌五加+雷帕霉素(120+20.0) X830.6019. 6720180±7680.20雷帕霉素+冬凌草(16.0+8.0+16.0) X50.2142. 3621260±5728.35甲素+刺五加8雷帕霉素+冬凌草(16.0+10.0+3.0) X54.8746. 1916520±3647.49甲素+紫杉醇8从表1可看出二元组合物雷帕霉素+冬凌草甲素、雷帕霉素+刺五加，与之相对 应的三元组合物雷帕霉素+冬凌草甲素+剌五加、雷帕霉素+冬凌草甲素+紫杉醇等药物组 合物均具有很好的协同作用，并与5-氟脲嘧啶相比毒副作用很小。本发明的制剂可以用来治疗实体瘤，包括乳腺癌，卵巢癌,前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌;，成人T细胞白血病(淋巴瘤)等。进行肿瘤联合治疗的药物制剂可通过肠胃道或非 肠胃道形式给药，形式包括片剂，包衣片，胶囊剂及注射剂。本发明药物组合物的口服片剂构成为内核+雷帕霉素糖衣层。内核为含有剌五加 或冬凌草甲素的核芯，内核外为包含雷帕霉素药或第三种活性成分的药层，内核及雷帕 霉素药层均可包括粘合剂、表面活性剂、 一种或多种糖或多糖等可以接受的药用辅料。 同时，每制剂基本计量单位中含有(a)雷帕霉素0.1~100 mg,优选1~25 mg;刺五加 l~500mg,优选5 250mg;紫杉醇0 100mg，优选0 25mg; (b)雷帕霉素0.1 100mg, 优选1~25 mg;冬凌草甲素1 500 mg，优选5 250 mg;紫杉醇0 100mg，优选 0~25mg。制备本发明口服片剂的粘合剂可选用微晶纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素羟丙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚 乙烯吡咯烷酮(PVP)、糊精等。表面活性剂可选用硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二垸基硫钠、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、吐温 80等。糖或多糖可选乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、糊精等，但均不局限于 此。本发明的药物组合物内核组成刺五加或冬凌草甲素 1-70 %淀粉 1-50%糊精 0-20 %微晶纤维素 1-40 %羧甲淀粉钠 1-5 %聚乙二醇(PEG6000) 0-10 %羟丙基甲基纤维素 1-5 %硬脂酸镁 1-5 % 。原料按常规的原辅料粉碎，筛分，混合，造粒，干燥，压片程序制得以刺五加或冬凌 草甲素为活性成分的内核.其中每个内核刺五加或冬凌草甲素含量l~500mg,优选 5~250 mg。本发明的药物组合物IOOO粒口服片剂雷帕霉素药层组成雷帕霉素1-25 g，紫杉醇:0~25 g，Poloxamer F68: 1~200 g，乳糖或庶糖糖衣药层重量的30~98%，PVP:糖衣药层重量的0.1~2.0%,微晶纤维素糖衣药层重量的0.1~3.0% 含有上述成分的药物组合物口服片可按下列方法制备将雷帕霉素或雷帕霉素+紫杉醇分散于泊洛沙姆F68中，再加入蔗糖、PVP、微晶纤 维素,充分混合后，加水制成含药糖衣浆.采取常规包衣方式，将含药糖衣浆包在前述制 备的含有刺五加或冬凌草甲素的内核上，至每片药的雷帕霉素含量达到1-25 mg、紫杉 醇0 25mg。最后，再根据需要，进行彩色薄膜包衣或糖浆包衣，并可进行抛光。本发明有益效果在于将雷帕霉素与冬凌草甲素或刺五加结合，使各组份抗肿瘤活 性增强，通过抗肿瘤活性成份之间的协同作用，产生显著的协同抗肿瘤效果；并且选用 天然产物冬凌草甲素、刺五加作为其活性成份，使该组合物具有较低的毒副作用。
具体实施方式
为更好地对本发明进行详细说明，具实施例如下 实施例1该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素40g(2)冬凌草甲素30g将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂内核物料配比:冬凌草甲素30 g淀粉20.5 g糊精10 g甲基纤维素15 g羧甲淀粉钠2.5 g聚乙二醇(PEG6000)5 g羟丙基甲基纤维素2 g十二烷基磺酸钠2 g1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比雷帕霉素 40 g，泊洛沙姆 25 g蔗糖糖衣药层重量的30~98% PVP:糖衣药层重量的2.0 g实施例2该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素20g(2)刺五加50g 将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂内核物料配比:刺五加50 g淀粉17.5 g糊精10 g微晶纤维素11 g羧甲淀粉钠3g聚乙二醇(PEG6000)5g羟丙基甲基纤维素2.5 g硬脂酸镁2g吐温80lg1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比 雷帕霉素 20 g， 泊洛沙姆 25 g蔗糖糖衣药层重量的30~98% PVP:糖衣药层重量的2.0 g 微晶纤维素糖衣药层重量的0.~0.5% 。 实施例3该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素25g(2) 冬凌草甲素25g(3) 紫杉醇10g; 将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂内核物料配比:冬凌草甲素25g紫杉醇10g淀粉20.5 g糊精10 g微晶纤维素11.5 g羧甲淀粉钠2.5 g聚乙二醇(PEG6000)5 g羟丙基甲基纤维素2 g硬脂酸镁2 g;将其制成片剂，1000粒药物组合物片剂糖衣层物料配比 糖衣层物料配比 雷帕霉素 25 g，泊洛沙姆 30 g蔗糖糖衣药层重量的30~98°/。 PVP:糖衣药层重量的2.0 g 微晶纤维素糖衣药层重量的0,0.5%实施例4制备本发明药物组合物的注射剂，除上述活性组分外，可配合可以接受的溶剂，助溶亂表面活性剂等。溶剂、助溶剂可选用乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG400、 PEG600;表面活性剂可选单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、泊洛沙姆(PoloxamerF68)、吐温80、卵磷脂、聚乳酸等。该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素 5g(2)冬凌草甲素5g;将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素5g,冬凌草甲素5g,加丙二醇混 合至全溶，加乳酸1.82 g,并用丙二醇定溶至100 mL,混合均匀，无菌过滤，装入lmL 安瓿中密封。 实施例5该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素10g(2)剌五加10g将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素10g,刺五加10g,加丙二醇混合 至全溶，加乳酸1.82 g,并用丙二醇定溶至100 mL,混合均匀，无菌过滤，装入lmL安 瓿中，密封。 实施例6该组合药物有如下成份组成(1)雷帕霉素10g(2) 刺五加25g(3) 冬凌草甲素10g将其制成注射剂，于100ml的容器中称取雷帕霉素10g,刺五加25g，冬凌草甲素 10g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸1.82g,并用丙二醇定溶至100mL，混合均匀，无菌 过滤，装入lmL安瓿中，密封。
权利要求
1、一种用于治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，该组合物由雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物与冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素或刺五加或刺五加衍生物中任何一种或两种组合而成，其重量百分比为(1)雷帕霉素占活性成份的0.1-90％，(2)冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素占活性成份的0.1-90％，(3)刺五加或刺五加衍生物占活性成份的0.1-90％。
2、 如权利要求1所述的治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，该组合药物各成份重 量百分比为(1) 雷帕霉素占活性成份的1-50%，(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素占活性成份的1-60%，(3) 刺五加或刺五加衍生物占活性成份的1-60%。
3、 如权利要求1或2所述的治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，该组合药物中加 入紫杉醇或其衍生物，其加入量占活性成份的1-20%。
4、 如权利要求3所述的治疗肿瘤的组合药物，其特征在于，用下列化合物之一替 代紫杉醇或其衍生物，(1) 长春花碱、长春新碱、长春瑞宾或长春生物碱类硫酸盐；(2) 阿霉素、柔红霉素、表柔比星或伊达比星。
5、 如权利要求1或2或3所述的治疗肿瘤的组合药物的应用，其特征在于，该药 物用于治疗实体瘤，包括乳腺癌，卵巢癌,前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌，成人T细 胞白血病。
6、 如权利要求4所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于肠道给药或非肠道给 药，其特征在于，每制剂基本计量单位的活性成分含量为(a)雷帕霉素或其衍生物0.1 100mg,冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素1-500 mg， 紫杉醇0-100 mg; 或(b)雷帕霉素或其衍生物0.1 100mg， 刺五加或其衍生物1 500mg, 紫杉醇0~100 mg。
7、 如权利要求5所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于肠道给药，其特征在于，每制剂单位含有(1) 雷帕霉素或其衍生物l-50mg;(2) 刺五加5-300 mg; '(3) 紫杉醇0-50mg;或(1)雷帕霉素或其衍生物l-50mg;(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素5-300mg;(3) 紫杉醇0-50mg。
8、 如权利要求5所述的治疗肿瘤组合药物的应用，将其用于非肠道给药，其特征 在于，每制剂单位含有(1) 雷帕霉素或其衍生物(rapamycin) l-30mg;(2) 刺五加5-300 mg;(3) 紫杉醇0-50mg;或(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin) l-30mg;(2) 冬凌草甲素或氧化冬凌草甲素5-300 mg;(3) 紫杉醇0-50mg。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗肿瘤的组合药物及其应用，该药物组合物包括雷帕霉素(rapamycin)或衍生物和冬凌草甲素或刺五加等抗肿瘤活性物质。可将该组合药物制成口服固体制剂和注射用针剂。固体制剂单位中包含有内核和外药物层，内核含有冬凌草甲素或刺五加，外药物层含有上述雷帕霉素与紫杉醇药物组合；含有该组合药物的注射用针剂中包含有浓度1-30mg/ml的雷帕霉素，5-300mg/ml冬凌草甲素或刺五加与0-50mg/ml紫杉醇的药物组合物在丙二醇中的溶液与含水稀释剂的混合溶液。通过抗肿瘤活性成份之间的协同作用，达到较好的治疗效果。
文档编号A61K31/337GK101229158SQ200810049009
公开日2008年7月30日 申请日期2008年1月3日 优先权日2008年1月3日
发明者常俊标, 樊青霞, 王瑞林, 王留兴 申请人:郑州大学