专利名称：基于羟乙基纤维素的生物粘附性凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物粘附性凝胶形式的组合物，其粘附于粘膜、特别是阴道粘膜，用于应用活性成分和/或要素。
生物粘附性是一些水凝胶藉此粘附于生物组织、特别是被粘液覆盖的上皮如胃、口腔、阴道和直肠粘膜的特性。
该特性已被开发用于研制药物递送系统，尤其是为了增加药物保持与治疗所关注部位或区域接触的时间，产生全身效应(由此增加经粘膜吸收)或局部效应。
最常使用的能够形成水凝胶并赋予生物和/或粘膜粘附性的聚合物是可能为交联的丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物，以及脱乙酰壳多糖或其衍生物。
具体而言，对于设计用于妇科的药物，能够确保活性成分和阴道粘膜之间的接触延长并且随时间逐渐释放该成分的生物粘附性凝胶提供了就功效和患者依从性而言的理想的解决方案。
因此，生物粘附性阴道凝胶已例如在US 6159491、US 2002012674、US 2003091642、WO 200047144、WO 200203896、WO 200143720和WO9610989中公开。在所有这些情况下，使用丙烯酸聚合物(卡波母或聚卡波非)作为粘度控制或生物粘附剂。
WO 200015192描述了其中使用脱乙酰壳多糖代替丙烯酸聚合物的生物粘附性制剂。
但是，获得具有以下优势和特性的生物粘附性制剂的问题仍然没有得到解决-释放药物达约24小时；-不存在胶凝/生物粘附剂，所述胶凝/生物粘附剂的特征为存在酸基团，因此对介质的离子强度敏感，有时需要用碱中和；-携带具有不同化学物理性质的药物的可能性，尤其是水溶性药物和基本不溶于水的脂溶性药物；-减少治疗的时间和成本。
现已发现，所述目的可以通过粘附于粘膜、特别是阴道粘膜、包含羟乙基纤维素作为唯一生物粘附聚合物的生物粘附性凝胶制剂来实现。该胶凝赋形剂不具有酸基团，因此不依赖于介质的离子强度，其还具有基质效应，允许特别缓慢、逐渐释放活性成分达24小时。
本发明因此涉及水凝胶形式的组合物，用于阴道内递送活性成分，包含羟乙基纤维素作为唯一的胶凝和生物粘附剂。
本发明的组合物还可含有甘油、二乙二醇单乙醚、表面活性剂、防腐剂、酸化剂和其他常用于此处所考察递送形式的赋形剂。
本发明的组合物优选含有1至5重量％的羟乙基纤维素、25至90重量％的水、5至25重量％的甘油、5至50重量％的二乙二醇单乙醚、0.01至10重量％的表面活性剂、0.05至1重量％的防腐剂和0.01至1重量％的酸化剂。
优选地，羟乙基纤维素的含量高于2％且低于4％。
羟乙基纤维素自多种来源市售可得，优选取代度约1.5(对应于每两个糖单元具有3个羟乙基)且特性粘度测量所估计的分子量为1.0至1.3×106的羟乙基纤维素。具有所述特征的羟乙基纤维素可以以Hercules Inc.UK的商品名Natrosol 250HX获得。
活性成分的百分比显然将依赖于所选药物的特征，并且可在宽范围内变化，例如0.01至10重量％。
可有利地根据本发明配制的活性成分包括抗真菌药、消毒剂(antiseptics)和抗微生物剂、抗生素、镇痛药、局部麻醉药、抗组胺药、抗炎剂、避孕药、激素和它们的组合。
这些活性成分的实例包括益康唑、咪康唑、氟康唑、环吡酮胺、硝呋拉太、制霉素、氯己定、布洛芬、酮洛芬、萘普生、苄达明、苯扎氯胺和其他季铵消毒剂、壬苯聚醇-9和所有其他妇科应用所关注的活性成分。
以下实施例更详细地阐明本发明。
实施例1组成 百分比纯化水 81.9％甘油 12.9％二葡萄糖酸氯己定，20％溶液w/v2.7％羟乙基纤维素(Natrosol 250HX) 2.5％实施例2-布洛芬阴道凝胶组成 百分比布洛芬 0.100％苯扎氯胺 0.150％聚氧乙烯-20-单鲸蜡基醚(Brij 58) 0.500％羟乙基纤维素(Natrosol 250HX) 2.500％二乙二醇单乙酯(Transcutol P) 10.000％纯化水 86.750％实施例3-硝酸益康唑阴道凝胶组成 百分比硝酸益康唑 1.000％苯扎氯胺 0.150％羟乙基纤维素(Natrosol 250HX) 2.500％聚山梨酯80(Tween 80) 4.000％甘油 10.000％二乙二醇单乙酯(Transcutol P) 40.000％纯化水 42.350％实施例4-阴道凝胶的生物粘附性研究使用适当修改的Lloyd肌力计于体外测量生物粘附性。将测量底物(兔胃粘膜或聚丙烯)用粘附剂固定于上支持物，再将其与活动的横杆连接，将200mg供试制剂放置于下支持物，以均匀覆盖表面。使制剂和底物进行密切接触(30秒)后，将横杆以确定的恒定速度提升，直到两个表面分离。
使用20N负载传感器(load cell)进行测量[J.Y.Chang，Y-K.Oh，H.S.Kong，E.J.Kim等，J.Control.Release 82(2002)39-50；S.Skulason，T.Kristmundsdottir，W.P.Holbrook，Bio-Gels Pharmaceuticals]。
每份样品测量5次，所考察的参数是最大断裂负载(ML)和粘附功(W)。
研究中所用的操作条件报告如下。
仪器Lloyd LRX张力计装备有用于粘附试验的夹具试验条件横杆速度0.1mm/s负载传感器20N底物和凝胶的接触时间30秒接触表面兔胃粘膜/聚丙烯结果结果示于表1表1
实施例5-实施例1、2和3凝胶的pH4.0扩散试验扩散介质乳酸盐缓冲液，pH4.0扩散体积50ml温度37±0.5℃搅拌速度50rpm样品量1.5g释放面积4.5cm2释放膜醋酸纤维素0.45μm药物自凝胶的释放试验采用扩散池进行，醋酸纤维素膜的表面为4.5cm2。所应用的凝胶量为1.5g。在给定的时间，自动化系统将获取预定的样品等分试样，并立即用UV分光光度计在254nm处读数。
图1显示氯己定的扩散曲线，为8份样品的平均值±标准偏差。
图2显示8份样品中氯己定的扩散曲线。
表2显示8份氯己定样品的释放百分比。
表2
图3显示布洛芬的扩散曲线，为8份样品的平均值±标准偏差。
表3显示8份布洛芬样品的释放百分比。
表3
图4显示益康唑的扩散曲线，为8份样品的平均值±标准偏差。
表3显示8份益康唑样品的释放百分比。
权利要求
1.用于递送活性成分和/或要素的水性生物粘附性凝胶形式的组合物，包含羟乙基纤维素作为唯一的胶凝和生物粘附剂。
2.权利要求1所述的水凝胶形式的组合物，用于阴道内递送活性成分和/或要素。
3.权利要求1或2所述的组合物，还含有甘油、二乙二醇单乙醚、表面活性剂、防腐剂和酸化剂。
4.权利要求3所述的组合物，含有1至5重量％的羟乙基纤维素、25至90重量％的水、5至25重量％的甘油、5至50重量％的二乙二醇单乙醚、0.01至10重量％的表面活性剂、0.05至1重量％的防腐剂和0.01至1重量％的酸化剂。
5.任意权利要求1至4所述的组合物，含有作为活性成分的抗真菌药、消毒剂和抗微生物剂、抗生素、镇痛药、局部麻醉药、抗组胺药、抗炎剂、避孕药、激素或它们的组合。
6.权利要求5所述的组合物，其中活性成分选自益康唑、咪康唑、氟康唑、环吡酮胺、硝呋拉太、制霉素、氯己定、布洛芬、酮洛芬、萘普生、苄达明、苯扎氯胺或其他季铵消毒剂，以及壬苯聚醇-9。
全文摘要
本发明公开了生物粘附性凝胶形式的组合物，其粘附于粘膜、特别是阴道粘膜，用于应用活性成分和/或要素，其包含羟乙基纤维素作为唯一的胶凝剂。
文档编号A61K9/00GK1832760SQ200480022719
公开日2006年9月13日 申请日期2004年7月30日 优先权日2003年8月8日
发明者M·普里尼 申请人:米法有限公司