专利名称：含有全氟聚醚磷酸酯稳定化的多酚的化妆品和/或皮肤病用组合物以及全氟聚醚磷酸酯 ...的制作方法
技术领域：
本发明总体来说涉及化妆品工业，本发明特别涉及含有用全氟聚醚磷酸酯稳定化处理的多酚的化妆品和/或皮肤病用的组合物以及全氟聚醚磷酸酯作为多酚稳定剂的应用。
背景技术：
多酚构成了非常广大的植物性天然物质的一科，还包括不同的亚科，如黄酮、黄烷酮、类黄酮和异黄酮。首先关注多酚可能具有生物学上的营养和医学功能的是赞登-乔奇(Szednt-Gyorgy)，他是维生素C的发现者，他观察到多酚能防止维生素C氧化。
因此，多酚的这种抗氧化功能导致人们在过去的五十年中进行了大量积极的研究。即使并没有发现多酚有任何维生素特性的证据，因此它也就不具有可以预防因维生素不足而引起的特定综合症的实质性特征，各种多酚的突出抗氧化性，推动了对它们表现在营养学和化妆领域的实际应用上的许多研究。
事实上，目前普遍被接受的是，多酚通过直接或间接地关系到其抗氧性的一系列分子机制而减轻各种慢性退化性疾病(包括癌症)。
在这种情况下，也可以包括生育酚(维生素E)，尽管它在胎儿再吸收模式上具有特殊的维生素特性，也必须考虑其为植物性的多酚，其通过抗氧化剂式机制(虽然不是唯一的)，减少了特定的慢性退化症的危险。
用通常的话说，抗氧化剂在称为“氧化应激反应”的生理-病理条件下发挥作用，其中氧化剂和抗氧分子之间的平衡倾向于前者。一般说来，氧化剂都是氧在不同场合下(例如电离或紫外线辐射，暴露在有毒药剂中或污染环境中和火焰中)新陈代谢产生的自由基。
抗氧化剂在不同层面上阻断有害反应链截断原始的含氧物质，这些物质传送反应链，并控制细胞对原发损伤的反应。事实上，来自氧化应激反应的生物性损伤大部份表现为一种“对损伤的反应”，伴有有关细胞的基因表达的程序重调。改变了的生物习性，包括发炎和脱噬现象，都是能临床证明的损伤现象的一部份。皮肤更是暴露在氧化应激反应下的一种组织。此外，对于炎症来说，一如其它器官，皮肤暴露在各种环境刺激下，这些环境一般来说都有氧化剂的特征。事实上，紫外线和大量的环境污染剂，尤其是如果处于氧化还原转移剂(例如金属)中，通过氧化自由基机制产生氧化反应。
生物对于连续的辐射和/或环境的氧化损伤的反应是皮肤老化的主因，其中连续不断地刺激产生一种细胞反应，除了发炎以外，它还导致蛋白酶的激活，当连续损伤修复机制在功能上不是最理想时，最终造成结缔组织细胞的萎缩和起皱。
皮肤的生物性抗氧化剂保护机制包括酶催化的和细胞内的化学系统，其中加入了特殊的维生素E循环。事实上该维生素以皮脂分泌，这种分泌是受氧化剂刺激而分泌，例如，紫外线。从表皮脂肪层该维生素E通过角质层被重新吸收至不同的深度，所以可以推论，有一种功能也存在于细胞之外。实验证据表明，在生理学上有一种保护机制是基于抗氧化剂的“外部”使用所述的抗氧化剂在美容术中和在减缓皮肤老化中的外部使用由损伤和抗氧化剂的分子机制所支持。
总的说来，使用抗氧化剂可望1)阻隔原始的氧化物质；2)阻断氧化反应链的连续性；3)控制炎性反应；4)为可能的损伤作出基因表达程序重调反应；
5)抑制破坏结缔组织的蛋白酶；6)提升细胞和组织修复机制包括血管再生。
对于不同的抗氧化剂，特别是在外用药配方中，产生的这些化学或生化效果，同时伴随着物理效果，如电激活物的淬灭、紫外线的吸收和防止皮肤水份损失等。
各种多酚都能发挥上述有益的效果，但它们被含在皮肤病学和/或化妆品组合物中时，有显著地不稳定的缺点。
在先有技术中，已提出了各种不同的方法来稳定各种多酚。例如，EP 995432号专利申请中建议使用由单醚、低聚醚和多醚，带有10-30个碳原子的烷基或烯基或羟酰基等基的酯和酯化醚作为界面活性剂，以稳定黄酮、黄烷酮和/或类黄酮防止光化学的和/或氧化的退化。
为了相同的目的，其它的专利文献描述使用一种两亲的页硅酸盐(EP1200042)，使用硝酰三乙酸(EP995422)，使用2-叔丁基氢醌(EP997133)，使用由柠檬酸部份中和的饱和脂肪酸单甘油酯和/或二甘油酯(EP1000603)，使用烷基配糖物表面活性剂(EP998898)，和使用丁基羟甲苯(EP998899)。
发明内容
本发明的基本问题是为各种多酚提供一种新的稳定剂，以便得到稳定的化妆品或皮肤病学用的外用制剂，其中这些多酚在整个该类产品所须的保存期中，即至少36个月中，都是稳定的和有活性的。
上述问题的解决是用了上述的多酚稳定剂，即至少用一种全氟聚醚磷酸酯(PFPE磷酸酯)，特别是下面分子式(I)中的全氟聚醚磷酸酯Rf-[CF2CH2-O-(CHR1-CHR2O)n-P(O)(OH)2]x(I)其中x＝1或2；R1和R2都是独立地选自H和CH3；
n是一个1和50之间的整数，优选1-6；Rf是一条全氟聚醚链，其数均分子量为400和1800之间，优选500-1300，包括从下列中选出的重复单元a)-(C3F6O)-b)-(CF2CF2O)-c)-(CFL0O)-，其中L0＝-F，-CF3；d)-CF2(CF2)yCF2O-，其中y＝1或2；e)-CH2CF2CF2O-，其中，当x＝1时，其端基是选自CF3O，C2F5O，C3F7O的全氟烷基。
特别优选式(I)中的全氟聚醚磷酸酯中的Rf具有下列之一的结构1)-(CF2O)a-(CF2CF2O)b-其中b/a在0.3和10之间，a是一个不等于0的整数；2)-(CF2-(CF2)y-CF2O)b′-其中y＝1或2；3)-(C3F6O)r-(C2F4O)b-(CFL0O)t-其中r/b＝0.5-2.0，(r+b)/t＝10-30，b和t都是不等于0的整数；4)-(OC3F6)r-(CFL0O)t-OCF2-R′f-CF2O-(C3F6O)r-(CFL0O)t-5)-(CF2CF2CH2O)q′-R′f-O-(CH2CF2CF2O)q′-其中R′f是一个具有1-4碳原子的氟烯基；L0在F和CF3中选出；6)-(C3F6O)r-OCF2-R′f-CF2O-(C3F6O)r-在上面各分子式中-(C3F6O)-代表分子式中的下述单元-(CF(CF3)CF2O)-和/或-(CF2-CF(CF3)O)-a，b，b′，q′，r，t都是整数，它们的数值之和是这样决定的，即Rf显示的数均分子量Mn落在400和1800之间，最好是在500和1300之间。
对本发明的目的特别有利的是使用符合分子式(II)的全氟聚醚二磷酸酯
-CF2-O(CF2CF2O)b(CF2O)a-CF2-[CH2-(OCH2CH2)nO-PO(OH)2]2(II)其中n＝1或2，b/a＝0.5-3.0，而a、b和r都具有上面所说的定义。
上面所说的全氟聚醚磷酸酯和全氟聚醚二磷酸酯都公开在EP 1 074 243号和EP 1 145 722号专利申请中，它们各自描述它们用于外用制剂，作为化妆品组合物成份中的高水份保存剂和抗油剂，但没有提到对于各种多酚的稳定效果和对于维生素E或其它组合物的抗氧化性。
按照本发明的使用该全氟聚醚磷酸酯作为稳定剂的化妆品和/或皮肤病学用的外用组合物，包括活性成分多酚，以及适当的载体，本发明的特征在于，还包括一种作为稳定剂的有效量的全氟聚醚磷酸酯，特别是分子式(II)的一种全氟聚醚二磷酸酯。
最好是，这种化妆品和/或皮肤病学用的组合物包括一种全氟聚醚二磷酸酯，它的含量占组合物总重量的0.1和5.0％之间，更好是从0.2到1.0％。
多酚的含量最好是在组合物的总重量的0.1％和5％之间，更好是从0.2到2％。
本申请人更发现全氟聚醚二磷酸酯能非常有效地稳定另一个天然的抗氧化剂，维生素E，在它处于未酯化的形态时。
因此，本发明还涉及化妆品和/或皮肤病学用的外用组合物，它包括作为有效成份的一种或多种多酚和维生素E，以及合适的载体，本发明的特征在于，还包括按照分子式(II)的作为稳定剂的有效量的全氟聚醚二磷酸酯。
维生素E可用d-α-生育酚，或用α-生育酚的两个对映体d和l的混合物，或用另外的植物性生育酚(β，γ，∈，ζ，η)的混合物，或用生育三烯酚。维生素E的各不同形式可以是来自天然，也可以是合成的。
在这种组合物中所含的全氟聚醚二磷酸酯的量已在上面讲过了。
不同的植物性多酚和维生素E能以不同的效率提供保护机制对抗自由基和氧化应激反应，因此，把一种或多种多酚和维生素E组合起来会特别有效。
基于不同多酚的特殊的反应，可以预见特别有效的护肤品一定是来自下列各种的混合a)游离状态的维生素E；b)一种或多种多酚，例如，一种从葡萄种子中提取的、富含聚合的芙蓉花色素甙的标准提取物，富含表焙儿茶素没食子酸盐的绿茶提取物。
使用这些组份的外用制剂因下列两个原因很难获得一是这些组份具有不同的亲油性/亲水性和溶解性，二是对氧化的敏感性，这就要经受明显的和不可避免的高抗氧化剂活性的影响。
酚抗氧化剂的氧化还原化学反应预见到，自然氧化随着从酚中抽出一个氢原子开始，或者更简单地说，通过酚的酸式电离所容许的一个电子转移开始。这个反应可因有电子接收器(例如过渡金属)和反应地点存在水而进一步变得更为快速。
因此美容制剂中多酚和维生素E的稳定须要一种环境，即其中酚基不暴露在水中以及具有防止它们离解的酸性。
PFPE二磷酸酯是一种酸性酯，因为它是由正磷酸单取代而来。大部份活性氢酸之酸度，甚至高于磷酸的具有最大质子特性的氢的酸度，正如比较他们相应的离解常数值(PFPE磷酸酯PKa＝1.84；正磷酸pKa-2.15)所表明的。
PFPE二磷酸酯是很易溶解于乙醇和乙二醇中的，而且溶解比是1∶1。出乎意料的是把水加入PFPE二磷酸酯和乙醇或乙二醇的浓缩溶液中时，导致形成带有酸性pH的透明的溶液；当浓度处于0.5和5％之间时，它们的pH值是2.0-3.5。正如大量的美容修补测试所表明的，这些含有上述组份的溶液或乳剂尽管有酸度，但被表明对皮肤没有刺激，甚至能够减轻皮肤由其它物质或其它酸，例如α-醇酸所引起的刺激。
因此用PFPE磷酸酯酸化乳剂使配制品不会刺激皮肤，配制品中的多酚物质，例如绿茶或葡萄种子的提取物，例如生育酚，却因该酸化而被稳定。
在加热下，该乳剂的最优稳定化证明了一个稳定机制的推论，即这不仅归功于酸性环境，也归功于氟化物的积极作用，氟化物能保护植物性提取物和生育酚，这是由于全氟聚醚链对于酚的分子具有屏蔽效应。
此外，本发明的组合物，根据需要可以包括其它抗氧化合物或其它维生素活性物，特别是对氧化敏感的活性物，例如维生素A，胡萝卜素，类胡萝卜素，黄体素，西红柿红素和叶黄素。
要注意的是即使是游离的维生素C，也令人惊讶地由全氟聚醚磷酸酯稳定化了，即使它在通常的化妆品和皮肤学配方中出名地不稳定。
维生素C的稳定是由于使用本发明的全氟聚醚磷酸酯来达到的，特别是使用那些分子式(II)中的化合物，其百分含量如上面有关多酚稳定化所述的含量。
具体实施例方式
本发明将参照几个按照本发明配方的实施例作进一步的说明，这里所提供的说明是解释性的而不是限制性的，其中不同的配料都用各自的国际化妆品配料名称(INCI)来表示，重量百分比是以总重量来计算的。
实施例1INCI原名中文译名 重量百分比Steareth-2 硬脂醇聚氧乙烯醚-2 4Steareth-21 硬脂醇聚氧乙烯醚-214Cetearyl alcohol棕榈醇 4Glyceryl stearate 甘油硬脂酸酯 3Octyldodecanol 辛基十二醇 3Dimethicone 二甲硅氧烷 0.5Tocopherol 生育酚 5Glycerin甘油 8Pentylene Glycol戊二烯乙二醇 7Disodium EDTA 乙二胺四醋酸二钠 0.05Polyperfluoethoxymethoxy-difluoroethyl PEG phosphate1聚全氟乙氧甲氧基-二氟代乙基聚乙二醇磷酸酯 0.05
Camelia sinensis2绿茶 0.5Vitis vinifera3葡萄 0.5Aqua 水 加至1001)使用的是Solvay Solexis公司制造的的商业产品FomblinHC/P2-1000。
2)使用的是Indena公司制造的产品Greenselect，一种提取自绿茶的稳定化的提取物。
3)使用的是Indena公司制造的产品Leucoselect，一种提取自葡萄种子的稳定化的提取物。
为了配制乳霜，先把水放入乳化器，再放入除上述绿茶和葡萄籽提取物外的各种水溶性配料，然后再放入油和除生育酚(游离维生素E)外的所有脂溶性配料，加热直至脂肪完全溶化。
随后加入维生素E，开动真空泵以获得40cm汞柱的压力。此刻乳化器的混合器和涡轮机在全速下开始动作10-15分钟，此后开始冷却到室温；把涡轮机关掉，加入多酚(上述绿茶和葡萄籽提取物)，接着再混合几分钟。
如此获得的水包油乳霜呈米-橙色，具有3.7的pH值，粘度(每分钟十转的条件下)是32,000mPss，在每分钟6000转的离心机上稳定30分钟。
乳霜被包装在50毫升的塑料容器内接受测试以证实它的稳定性。一系列的装有乳霜的小塑料瓶试样保持在45度摄氏的烘炉中12星期，随后测试乳霜的粘度，发觉和开始时的数值没有差异。
此外乳霜经过45度摄氏的12星期的处理后，它的多酚和维生素E的含量要作一次测量，这是通过高效液体色谱的方法来测量的，使用德国马歇累-拿吉尔(Macherey-Nagel)公司出品的努克里奥西儿(Nucleosil)系列的100-5C18色谱柱，该填充粒子为5微米(柱的规格为150×4.6mm内径)，以及一个努克里奥西儿(Nucleosil)的100-5 C18，CC8/4柱前系统。
测定游离生育酚是用等浓度甲醇作为洗脱液进行的，使用的流速为每分钟1毫升，λ＝290nm，测定值为5.2％。
测定乳霜中多酚的浓度是以二元梯度洗脱液作为流动相进行的，该二元梯度洗脱液组成是相A＝0.3％的蚁酸加水，相B＝甲醇；流速为每分钟1毫升；λ＝278nm。在此情况下绿茶提取物的保留时间Rt＝22.84分钟，而葡萄籽提取物为Rt＝6.53分钟。
上面的测定值为绿茶提取物0.50％，葡萄籽提取物0.49％。
从上面报告的数据可以容易地确定三种有效成份(维生素E和两种多酚)的浓度在45度摄氏下12个星期后大致上保持不变。这证实乳霜中的全氟聚醚二磷酸酯稳定了维生素E和多酚，防止它们因氧化而退化。
实施例2INCI原名 中文译名重量百分比Steareth-2硬脂醇聚氧乙烯醚-2 4Steareth-21 硬脂醇聚氧乙烯醚-21 2Cetearyl alcohol 棕榈醇 5Glyceryl stearate 甘油硬脂酸酯6Octyldodecanol辛基十二醇 6Dimethicone 二甲硅氧烷 0.5Glycerin 甘油6Pentylene Glycol 戊二烯乙二醇7Disodium EDTA 乙二胺四醋酸二钠0.06Polyperfluoethoxymethoxy-difluoroethyl PEG phosphate1聚全氟乙氧甲氧基-二氟代乙基聚乙二醇磷酸酯 0.8Camelia sinensis2绿茶1.0Vitis vinifera3葡萄1.0Aqua 水 加至100对于1、2和3三个标记号，可以看实施例1中的解释。
一种水包油乳霜的制作先按上表准备配料，再按相似于实施例1的步骤操作。
这样得到的水包油乳霜呈米-橙色，具有3.8的pH值，粘度(每分钟十转条件下)是31,000mPss，在每分钟6000转的离心机上稳定30分钟。
该乳霜用实施例1中所述的相同的稳定性测定方法来测试，被证实非常稳定，在保存时所含有的多酚基本上无变化。
实施例3INCI原名 中文译名重量百分比Steareth-2 硬脂醇聚氧乙烯醚-2 3Steareth-21 硬脂醇聚氧乙烯醚-21 4Cetearyl alcohol 棕榈醇 4Glyceryl stearate甘油硬脂酸酯3Octyldodecanol 辛基十二醇 3Dimethicone 二甲硅氧烷 0.5Tocopherol 生育酚 4Glycerin 甘油8Pentylene Glycol 戊二烯乙二醇7Ascorbic acid维生素C 2Disodium EDTA乙二胺四醋酸二钠0.08Polyperfluoethoxymethoxy-difluoroethyl PEG phosphate1聚全氟乙氧甲氧基-二氟代乙基聚乙二醇磷酸酯1.0Camelia sinensis2绿茶0.8Vitis vinifera3葡萄0.8Aqua 水 加至100对于1、2和3三个标注号，可以看实施例1中的解释。
一种水包油乳霜的制作先按上表准备配料，再按相似于实施例1的步骤操作。
这样得到的水包油乳霜呈米-橙色，具有3.6的pH值，粘度(每分钟十转条件下)是32,000mPss，在每分钟6000转的离心机上稳定30分钟。
该乳霜用实施例1中所述相同的稳定性测定方法来测试，被证实非常稳定，在保存时所含有的多酚和维生素E基本上无变化。
乳霜中所含的维生素C的稳定性由下面的方法来测定。
一系列的装在上述小塑料瓶中的乳霜样品在室温下放置4个月，再在45度摄氏的烘炉中放一个月，然后测量该乳霜中的维生素C含量。
为了测定该维生素C的含有量，将100mg的乳霜溶解在100ml的0.1M磷酸盐缓冲液(pH6)中，这样得到的悬浮液在黑暗中电磁搅动20分钟。然后，30ml的悬浮液被放入50ml的离心试管中并加入15ml的氯仿。该试管被震动10分钟然后用6000rpm的转速离心5分钟。上层的水相立即用UV Vis Jasco V-350型号的分光光度计分析，用磷酸盐缓冲液作为空白试剂，测量到维生素C的峰值为266.5nm。
以每100ml磷酸盐缓冲液中分别含有1,0、1,5和2,0mg的维生素C溶液作为标准溶液，制成校准曲线，由此可测出乳霜样品中的维生素C的浓度。
在100ml磷酸盐缓冲液中含有2mg维生素C的溶液的吸收值是1.619，而按上述方法所制的本发明样品测出的吸收值是1.492。则根据该校准曲线，可得知后者相应的维生素C的浓度是1.844mg/100ml。
这意味着在上面所述的储存期结束后，只有7.8％的维生素C损失了。
权利要求
1.以全氟聚醚磷酸酯作为多酚稳定剂在化妆品或皮肤病外用组合物中的应用。
2.如权利要求1中所说的应用，其特征在于，该全氟聚醚磷酸酯如通式(I)所示Rf-[CF2CH2-O-(CHR1-CHR2O)n-P(O)(OH)2]x(I)其中x＝1或2；R1和R2都是独立地选自H和CH3；n是一个1和50之间的整数，优选1-6；Rf是一条全氟聚醚链，其数均分子量在400和1800之间，优选在500和1300之间，其包括从下列中选出的重复单元a)-(C3F6O)-b)-(CF2CF2O)-c)-(CFL0O)-，其中L0＝-F，-CF3；d)-CF2(CF2)yCF2O-，其中y＝1或2；e)-CH2CF2CF2O-，其中当x＝1，其端基是选自CF3O，C2F5O，C3F7O的全氟烷基。
3.如权利要求2中所说的应用，其特征在于，该Rf具有下列之一的结构1)-(CF2O)a-(CF2CF2O)b-其中b/a在0.3和10之间，a是一个不等于0的整数；2)-(CF2-(CF2)y-CF2O)b′-其中y＝1或2；3)-(C3F6O)r-(C2F4O)b-(CFL0O)t-其中r/b＝0.5-2.0，(r+b)/t＝10-30，b和t都是不等于0的整数；4)-(OC3F6)r-(CFL0O)t-OCF2-R′f-CF2O-(C3F6O)r-(CFL0O)t-5)-(CF2CF2CH2O)q′-R′f-O-(CH2CF2CF2O)q′-其中R′f是具有1-4碳原子的氟烯基；L0在F和CF3中选出；6)-(C3F6O)r-OCF2-R′f-CF2O-(C3F6O)r-在上面各分子式中-(C3F6O)-代表分子式中的下述单元-(CF(CF3)CF2O)-和/或-(CF2-CF(CF3)O)-a，b，b′，q′，r，t都是整数，它们的数值之和是这样决定的，即Rf显示的数均分子量Mn落在400和1800之间，优选在500和1300之间。
4.如权利要求3中所说的应用，其特征在于该全氟聚醚磷酸酯是分子式(II)所示的全氟聚醚二磷酸酯-CF2-O(CF2CF2O)b(CF2O)a-CF2-[CH2-(OCH2CH2)nO-PO(OH)2]2(II)其中n＝1或2，b/a＝0.5-3.0以及a、b和r都具有上面所说的定义。
5.一种外用的化妆品和/或皮肤病学组合物，包含作为有效成份并掺有适当载体的多酚，本发明的特征在于，还包括作为稳定剂的、有效剂量的至少一种全氟聚醚磷酸酯。
6.如权利要求5中的化妆品和/或皮肤病学组合物，其特征在于，该稳定剂是权利要求4中分子式(II)所示的全氟聚醚二磷酸酯。
7.如权利要求6中的组合物，其特征在于，该至少一种全氟聚醚二磷酸酯占该组合物总重量的0.1至5.0％。
8.如权利要求7中的组合物，其特征在于，该至少一种全氟聚醚二磷酸酯占该组合物总重量的0.2至1.0％。
9.如权利要求5至8中任一项的组合物，其特征在于，该多酚的含量占该组合物总重量的0.1至5％。
10.如权利要求5至9中任一项的组合物，其特征在于，还包括维生素E。
11.如权利要求10中的组合物，其特征在于，该维生素E占该组合物总重量的0.5至10％。
12.如权利要求5至11中任一的组合物，其特征在于，还包括维生素C。
13.如权利要求12中的组合物，其特征在于，该维生素C占该组合物总重量的0.1至10％。
14.如权利要求5至13中任一项的组合物，其特征在于，还包括至少一种选自维生素A，胡萝卜素，类胡萝卜素，黄体素，西红柿红素和叶黄素的化合物。
15.如权利要求5至14中任一项的组合物，其特征在于，该组合物为乳霜形式。
全文摘要
本发明涉及一种全氟聚醚磷酸酯的应用，特别是涉及一种全氟聚醚二磷酸酯的应用。它们被用作多酚的稳定剂。多酚是外用化妆品和/或皮肤病学用的组合物中的一个组成部份。本发明含有多酚的化妆品和/或皮肤病学用的组合物，可视需要含有维生素E和游离维生素C，它们也可由于全氟聚醚二磷酸酯的存在而稳定。
文档编号A61K47/24GK1882309SQ200480034178
公开日2006年12月20日 申请日期2004年8月30日 优先权日2003年11月19日
发明者乔治·帕尼 申请人:Bio.Lo.Ga.有限公司