专利名称：用于磁性地为医疗器械涂覆活细胞的套件、设备和方法
相关申请本申请要求2003年12月3日提出的题目为“COATING MAGNETICMEDICAL DEVICES WITH LIVING CELLS”的美国临时申请No.60/526,522的优先权，从而其通过参考全文加入。
一个在医疗器械特别是可植入的医疗器械领域重复出现的问题为需要提供与包含该医疗器械的环境相容的表面。
与包括与病人的血流接触的表面的植入的医疗器械关联的问题包括，例如，急性的血栓形成和植入表面的诸如钙化的慢性的不稳定性的危险。例如作为循环系统的一部分植入的假体的表面可以为决定合成的假体的功能性和开放率的决定性的因素。这些表面的差的血液相容性通常为限制这些植入物的主要原因，诸如，由于急性的血栓形成或内膜增生导致的随着时间的过去心脏瓣膜功能性损失或在小直径管道中开放率差。改性合成的移植物的表面以克服与血栓形成或内膜增生关联的开放问题的尝试通常显示出差的长期的结果，因为这些表面不能维持持续的抗血栓形成的生物活性，如在例如美国专利申请公布No.US 2003/0082148A1(Ludwig等人)中讨论的。
一种已经用于诸如合成的移植物的血液接触的植入物的表面改性方法为“内皮接种”。活体外的内皮接种使用能活的内皮细胞，将能活的内皮细胞接种到诸如脉管移植物的内腔表面的假体的血液接触表面上，以模仿天然的血管的表面。此表面改性技术目的在于产生能活的内皮细胞的融合的生物活性的表面，其定义为抗血栓形成的。
然而，在适合的细胞在器械的表面上的保持出现了问题。在例如美国专利No.5,037,378(Muller等人)中描述了目的在于改进内皮细胞在脉管移植物上的保持的技术。在另一种方法中(在例如美国专利No.4,804,382(Turina等人)中描述)，内皮细胞被施加到半透膜，半透膜中的孔中充满含水凝胶，以允许内皮细胞覆盖。防止接种以后内皮细胞损失的另一种方法为改性移植物内腔表面，以使得该表面对于内皮细胞具有足够的附着力。表面改性方法包括间隙地沉积蛋白质胶或基质、将蛋白质吸附到移植物表面、和促进粘附的配体、肽、或蛋白质共价地固定到通过化学改性或气体等离子体处理引入的官能团上。用于防止内皮细胞损失并且用于改进合成的移植物的开放率的另一种方法包括使用剪应力来预处理合成的移植物的内皮层。
美国专利申请公布No.US2003/0082148 A1(Ludwig等人)中描述了用于将内皮和其它细胞保持在移植物表面上的再一组方法。在该参考文献中披露的一组技术包括，例如，使用配体在活体内募集目标细胞，其中配体包括将配偶体结合到存在于目标细胞表面上的分子的分子。另一组技术包括使用磁力在活体内募集目标细胞，其中目标细胞被充磁并且释放到病人的血流内。当充磁的目标细胞经过磁性的移植物附近时，它们被捕获在表面上。
然而，不幸的是，在活体内的募集技术存在许多缺点。一个重大的缺点为不能确定通过表面呈现的磁力是否足够在植入前吸引目标细胞。没有适当地磁化包括不是永磁体的磁性材料的器械可以导致达不到最佳的在活体内的募集。
另一个可能的缺点为将大量目标细胞募集到要求的表面上所需要的时间。充分地覆盖器械的暴露的表面可能需要数天或数星期。此外，即使在相当长的一段时间以后，目标细胞可能以低密度附着在表面上，导致达不到最佳的性能。如果表面定位在血流受限制的或没有血流的区域内，那么可能进一步防碍或防止募集。
发明内容
本发明提供了具有能活的生物细胞被磁性地吸引并且保持在其上的表面的医疗器械。本发明的方法包括在医疗器械的磁性接触表面上吸引并且保持磁性的细胞。
本发明的一个可能的优点为能够将大量磁性的细胞快速地吸引并且附着到医疗器械的磁性接触表面。这是可能的，因为在植入以前或以后，该器械可以被定位在包含高浓度的磁性的细胞的载体液体内。具有磁性的细胞的载体液体可以在活体外或在活体内与该医疗器械接触。在两种情况中，优选的是载体液体中磁性的细胞的浓度足够高，以促进在可以接收的一段时间，例如，数小时或更短的时间内涂覆该医疗器械。
如果磁性的涂覆在活体内执行，将具有磁性的细胞的载体液体输送到其中定位了医疗器械的限定的体积是优选的。如果医疗器械植入到例如血管内，可以通过使用导管在植入的医疗器械的一侧或两侧密封管来形成限定的体积，随后将载体液体输送到植入的医疗器械的位置。
本发明的另一个可能的优点为医疗器械可以定位在身体内任何适合的位置，并且在植入以后涂覆磁性的细胞，即，该医疗器械和方法可以用于血管，但是可能的位置不限于血管。例如，医疗器械可以在胃肠道、唾液腺、胆管、胰管、肾脏系统(肾、输尿管、膀胱、尿道，等等)、肺内的气道、脑内的管道和脊髓、外科手术形成的器官内的管道或内腔、任何器官内的先天性畸形等等内定位并且磁性地涂覆。
本发明的另一个可能的优点为由金属和/或金属合金构造的医疗器械可以通过暴露于磁场(如果该金属或金属合金不固有地呈现磁场)容易且快速地磁化。在一些实施例中，本发明的设备和方法提供作为植入过程的一部分磁化医学器械或在活体内磁化医学器械的能力。在一些情况中，诸如支架、心脏瓣膜等等的已知的医疗器械可以与本发明结合使用。
本发明的再一个可能的优点为能够在磁性地涂覆医疗器械以后，在选择的一段时间例如24到48小时以后，通过例如在活体内定位消磁元件靠近医疗器械，退磁植入的医疗器械。通过磁性地涂覆医疗器械，可以获得与如在这里讨论的磁性的涂覆关联的优点，并且通过在磁性地吸引的生物细胞已经形成到医学器械的替代的附着以后退磁该医学器械，可以减轻与留下磁化的医疗器械关联的任何可能的缺点。
本发明的一些实施例的再一个可能的优点为细胞能够被磁性地吸引到并且保持在医学器械上，不需要诸如受体-配体结合、抗原-抗体相互作用、或其它涂层(诸如，例如，粘连蛋白)的用于细胞的附着的额外的改性以获得足够的细胞粘附力。可以通过使用本发明避免的一些这样的结合技术的示例包括但不限于，例如，配体结合、粘连蛋白、抗体、蛋白质，等等。
本发明的另一个可能的优点为，在一些实施例中，医疗器械的全部磁性接触表面可以涂覆磁性的细胞。磁性地将细胞附着到全部磁性的表面的能力可以在全部表面上提供改进的覆盖，即使是那些定位在以别的方式很难到达的区域内的部分。
再一个可能的优点为，在一些实施例中，能够有效地监测磁性的细胞在医疗器械的磁性接触表面上的吸引和保持。这样的监测可以优选地在使用该医疗器械(例如，将其植入病人体内)以前执行。如果细胞不均匀地或不充分地保持在医疗器械上，可以在植入该器械以前采取措施改进吸引和/或保持，或简单地丢弃该器械。
在一个方面，本发明提供用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件，该套件包括具有磁性接触表面的可植入的医疗器械；和用于在活体内封入限定的体积的装置，当植入时，可植入的医疗器械定位在该限定的体积内。
在另一个方面，本发明提供用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件。该套件包括具有磁性接触表面的可植入的医疗器械和用于在活体内的生物管道内形成限定的体积的导管。该导管可以包括至少一个密封件，当在导管内部署时，该密封件能够关闭生物管道；从导管的近端延伸到靠近该至少一个密封件的位置的载体液体内腔；和在载体液体内腔内靠近该至少一个密封件的开口，其中，载体液体内腔内的载体液体能够在靠近密封件的位置从导管出去。
在另一个方面，本发明提供用于在活体内磁化医疗器械的设备，该设备包括具有近端和远端的医用导管；和可操作地接附到导管的磁场发生器，其中磁场发生器定位为靠近导管的远端，并且其中磁场发生器能够前进通过对象的生物管道。
在另一个方面，本发明提供用于在活体内磁化医疗器械的套件，该套件包括具有磁性材料的可植入的医疗器械；和用于在活体内磁化可植入的医疗器械的磁性材料的磁化设备，该磁化设备包括具有近端和远端的医用导管和可操作地接附到该导管的磁场发生器，其中磁场发生器定位为靠近导管的远端，并且其中磁场发生器能够前进通过对象的生物管道。
在另一个方面，本发明提供用于磁化可植入的医疗器械的设备，该设备包括具有近端和远端的伸长的主体，其中伸长的主体包括从近端延伸到远端的内腔；和定位为靠近伸长的主体的近端的磁场发生器，其中从近端朝向远端前进通过内腔的医疗器械经过由磁场发生器产生的磁场。
在另一个方面，本发明提供用于磁化医疗器械的套件，该套件包括具有磁性材料的可植入的医疗器械；和用于磁化可植入的医疗器械的磁化设备，该磁化设备包括具有近端和远端的伸长的主体，其中伸长的主体包括从近端延伸到远端的内腔；和定位为靠近伸长的主体的近端的磁场发生器，其中从近端朝向远端前进通过内腔医疗器械经过由磁场发生器产生的磁场。
在另一个方面，本发明提供通过提供具有多个磁性的细胞的载体液体来在活体内磁性地涂覆植入的医疗器械的方法，其中该多个磁性的细胞中的每个细胞为能活的生物细胞。该方法还包括在活体内用载体液体接触植入的医疗器械，其中磁性的细胞以1000细胞每毫升或更高的浓度存在于载体液体内。
在另一个方面，本发明提供通过在活体外将可植入的医疗器械定位在包含多个磁性的细胞的载体液体内来将细胞磁性地附着到可植入的器械的方法，其中该多个磁性的细胞中的每个细胞为能活的生物细胞，并且其中该多个磁性的细胞中的多个被磁性地吸引到并且保持在可植入的医疗器械上。该方法还包括在多个磁性的细胞被磁性地吸引到并且保持在可植入的医疗器械上以后将该可植入的医疗器械植入身体内。
在另一个方面，本发明提供医疗器械，多个磁性的细胞磁性地吸引到并且保持在该医疗器械的磁性接触表面上，其中该医疗器械通过使磁荷(magnetic charge)与多个细胞关联来制造，其中多个细胞变成多个磁性的细胞，并且其中该多个磁性的细胞中的每个细胞为能活的生物细胞，并且在活体外将医疗器械的磁性接触表面定位在包含多个磁性的细胞的载体液体内，其中多个磁性的细胞被磁性地吸引到并且保持在医疗器械的磁性接触表面上。
在另一个方面，本发明提供磁化医疗器械的方法，该方法包括在活体内将磁场发生器定位为靠近植入的医疗器械，并且使用该磁场发生器产生磁场，其中医疗器械包括磁性接触表面。
在另一个方面，本发明提供退磁医疗器械的方法，该方法包括在活体内将消磁元件定位为靠近植入的医疗器械，其中医疗器械包括呈现磁场的磁性接触表面，并且使用该消磁元件消磁植入的医疗器械，其中在消磁以后通过磁性接触表面呈现的磁场强度减小。
在另一个方面，本发明提供在植入对象体内期间磁化可植入的医疗器械的方法，该方法包括提供靠近伸长的主体的近端的磁场；使得可植入的医疗器械通过伸长的主体内的内腔，其中可植入的医疗器械包括经过磁场的磁性材料，使得医疗器械包括磁性接触表面；并且在使得医疗器械经过伸长的主体的远端以后，将医疗器械植入活体内的位置。
本发明的这些和其它特征和优点可以在下文中参考本发明的一些说明性的实施例更加详细地描述。
图1为一个根据本发明的示例性的医疗器械的透视图。
图2为一个用于在活体内磁性地涂覆植入的医疗器械的方法的示意图。
图3为一个用于在活体内磁化植入的医疗器械的设备和方法的示意图。
图4为一个用于在植入过程期间磁化可植入的医疗器械的设备和方法的示意图。
具体实施例方式
在接下来对说明性的实施例的详细描述中，参考形成本申请的一部分的附图，并且在附图中说明性地示出了在其中可以实施本发明的特定的实施例。应该理解，可以在不偏离本发明的范围的情况下使用其它实施例并且可以进行结构上的改变。此外，在不同的图中，相似的附图标记表示相似的特征。
应该注意，如在这里和在后附的权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“和”、“该”包括复数的指示物，除非上下文中清晰地指示单数。从而，例如，参考“一个磁性的细胞”包括多个这样的细胞并且参考“该磁性接触表面”包括参考一个或多个磁性接触表面和本领域中的普通技术人员已知的其等价物。
具有磁性接触表面的医疗器械图1示出了可以与本发明一起使用的医疗器械10的一个说明性的实施例。示出的器械10包括外部表面12和至少部分地限定了通过器械10形成的内腔或通道的内部表面14。器械10可以概括地描述为支架并且，虽然示出为完整的管状物体，应该理解，器械10可以构造为开槽的金属管、金属丝网结构等等。如果以如图所示的支架形式提供，器械10可以用于支撑打开血管或其它管状结构，诸如，例如，胆管、输尿管等等。支架还可以设计为在使用例如可充气的气囊施加的力的作用下打开，或替代地如本领域中已知的自己展开。仅少量支架设计的示例可以在例如美国专利No.4,733,665(Palmaz)、4,503,569(Dotter)等等中看到。
虽然在这里对于形式为如图1所示支架的医疗器械10进行了描述，应该理解，本发明的医疗器械可以包括与活体的生物材料接触的任何医疗器械。在一个广泛的医疗器械类中，本发明可以与可植入的医疗器械一起使用，即，设计为用于植入动物或人体内的医疗器械。一些适合的可植入的医疗器械的示例包括但不限于，支架、合成的脉管移植物、用于其它生物管道(例如，神经的、胃肠的、肾脏的、内分泌的、肺的、泌尿道的等等)的假体、心脏瓣膜、人造心脏、左心室辅助器械、冠状动脉器械导线(用于，例如，起博器、去纤颤器等等)、用于透析的动脉-静脉瘘管等等。
在其它应用中，用于栓塞并且闭塞血管内的动脉瘤囊或者闭塞供应恶性瘤的血管的线圈可以被磁性地涂覆细胞，以加速动脉瘤治愈或闭塞到瘤的管。用于治疗脉管内泄漏(血管、瓣膜或心室内的孔/裂缝)的器械也可以被磁性地涂覆细胞，以促进治愈并且减小血栓形成。磁性的器械也可以用于在例如器官中定位用于治疗恶性肿瘤的细胞。也可以将磁性的器械和细胞(其例如产生治疗剂)放置在供应瘤的血管内。
此外，本发明的医疗器械也可以用于离体应用，其中，器械的表面在提供生物流体的对象的身体外部与生物材料(例如，血液)接触。这样的医疗器械的示例可以包括，例如，人造器官、血泵等等。
医疗器械10的外部表面12和内部表面14可以认为是对于本发明的器械的“接触表面”。对本发明来说，术语“接触表面”指的是能够接触载体液体的任何表面，医疗器械定位在该载体液体内用于涂覆。例如，如果器械10为支架，可以用于构造器械10并且在可以限定为外部表面12和内部表面14之间延伸的线、网状结构等等的任何中间表面也可以认为是对本发明的器械来说的“接触表面”，只要那些表面暴露于并且能够接触，在涂覆过程中医疗器械放置在其中的载体液体。
对于本发明，本发明的医疗器械的全部接触表面可以呈现磁场，使得它们能够使用磁力磁性地吸引并且保持诸如细胞的物体，这是优选的。呈现磁场的根据本发明的医疗器械的接触表面被描述为“磁性接触表面”。在一些情况中，提供这样的医疗器械可以是优选的，其中，该医疗器械上的接触表面中仅一些或一些的一部分呈现磁场(即，为磁性接触表面)。
本发明的医疗器械可以由任何适合的材料制造(包括，例如，聚合材料、金属、金属合金、陶瓷、复合物等等)，只要该医疗器械的将要被磁性地涂覆的接触表面呈现能够如在这里所述的吸引并且保持磁性的细胞的磁场。要呈现磁场，本发明的医疗器械优选地包括一个或多个磁性材料，即，其呈现永久磁场或者能够呈现暂时磁场。
整个医疗器械10，或其选择的部分，可以由一个或多个磁性材料制造。例如，器械10的构造内可以包括预先确定的量的磁石或其合金。除磁石以外可以使用其它材料，或者可以使用其它材料来代替磁石，以提供要求的磁性质。这样的材料可以为暂时磁性材料或永久磁性材料。适合的磁性材料的一些示例包括，例如，磁性铁氧体或“铁氧体”，其为包括混合的铁和一种或多种其它金属的氧化物的物质，例如，纳晶的钴铁氧体。然而，可以使用其它铁氧体材料。
可以用于器械10的构造中的其它磁性材料可以包括但不限于，陶瓷和由可以与聚合物物质(诸如，例如，塑料、橡胶等等)结合的锶氧化亚铁制造的柔性的磁性材料；NdFeB(此磁性材料也可以包括镝)；硼化钕；SmCo(钴化钐)；和铝、镍、钴、铜、铁、钛等等的组合；以及其它材料。
在器械10由诸如，例如，不锈钢、镍钛合金(例如，NITINOL)等等或其它可磁化的材料制造的情况下，通过使可磁化的材料经受足够的电和/或磁场，器械的磁性接触表面可以提供足够的磁性。这样的场可以使磁性接触表面(或其一部分)具有磁性质，不需要包括上述的永久磁性材料。
在一些实施例中，要通过磁性吸引和保持涂覆磁性的细胞的医疗器械的磁性涂覆的表面可以基本包括一种或多种金属和/或金属合金，例如不锈钢、镍钛合金等等。在表征本发明的另一种方式中，医疗器械的磁性接触表面可以基本包括一种或多种磁性材料，其中磁性材料为永久磁性的或与在这里所述的不同。在表征本发明的再一种方式中，器械的磁性接触表面可以包括分散在非金属结合剂中的一种或多种磁性材料。
本发明的医疗器械包括可磁化的涂层，诸如，例如，镍或具有相似的磁化系数的其它材料，与医疗器械的主体是否包括磁性的或可磁化的材料无关，这可以是优选的。例如，医疗器械(例如，支架)的主体由镀镍的不锈钢构造以增加磁化后医疗器械呈现的磁场，这是优选的。
如果医疗器械10设计为被植入人或动物体内，其接触表面优选为生物相容的。不幸的是，许多磁性材料不是生物相容的。非生物相容的磁性材料可以优选地用生物相容的材料涂覆，该生物相容的材料不显著地限制或妨碍从医疗器械内的磁性材料发射的磁场，使得在存在涂层的情况下，磁性接触表面呈现要求的磁场。用作本发明的医疗器械的磁性接触表面的生物相容的涂层包括各种生物相容的聚合体、金属、和其它合成的、天然的、或生物材料。
在一些情况中，可能要求提供这样的磁性接触表面，其除了呈现能够吸引和保持磁性的细胞的磁场以外，还可以包括提供为用于除了磁性吸引和保持以外的分子结合的材料。这样的分子结合的目标可以为与磁性的细胞相同的细胞或不同的细胞，即，除了那些被磁化的细胞以外的细胞。例如，磁性接触表面还可以官能化为允许细胞结合配体以及其它分子附着，诸如，例如，细胞动员增强剂分子、用于细胞保持和传播的分子、用于细胞分化的分子、药物化合物等等。在本发明的一些医疗器械中，要求官能化医疗器械的不是磁性接触表面的表面，无论磁性接触表面自身是否官能化。
表面的官能化可以包括，例如，气体等离子体处理、化学改性、光化学改性、通过y射线激发的化学改性、与包含官能团的分子共聚、以及本领域中已知的其它表面改性技术。要被改性的表面可以，例如，经受臭氧分解以在其上引入羰基或其它反应基团，其将促进感兴趣的配体附着到选择的表面上。在其它情况中，表面可以经受用酸性或碱性溶液进行的处理，以在其上形成羟基和/或羧基酸官能团。
也可以通过用具有要求的官能团的聚合材料的层涂覆该表面来实现要被改性的表面的官能化。这样的聚合体层可以包括，例如，诸如聚(L-赖氨酸)和聚(L-谷酰胺)的聚胺，以在特定的表面上提供胺官能团。
磁性的细胞本发明包括具有用磁性的细胞涂覆的磁性接触表面的器械，通过磁力将磁性的细胞吸引到并且保持在该磁性接触表面上。本发明还包括用磁性的细胞涂覆磁性接触表面的方法。
对于本发明，用作磁性的细胞的细胞可以包括，例如，能够自身呈现磁荷，被修饰以合并包括磁荷的一个或多个颗粒，或者能够被附着到包括磁荷的颗粒或细胞的任何生物细胞。当用于血液接触的医疗器械中时，本发明的磁性的细胞可以为，例如，内皮细胞。另外，磁性的细胞可以为，例如，外胚层、中胚层、内胚层衍生的细胞。另外，任何源自动物或人体内的各种原始细胞层的干细胞或成熟细胞可以被修饰以变成可以与本发明结合使用的磁性的细胞。
在其它变体中，磁性的细胞可以被改造为携带新的基因，其可以分泌能够治疗疾病，例如，心力衰竭、冠状动脉病、癌症等等的产品。
已知多种用于修饰细胞使得该细胞变成易受磁性吸引的磁性的细胞的技术。通过本领域中的普通技术人员已知的过程，可以将磁性的颗粒合并入细胞内或附着到细胞表面。在某些实施例中，磁性的颗粒可以被供给到目标细胞(Moller W，等人(1997)J Aerosol Med 10173-186；Violante(1990)Acta Radiol Suppl 374153-156)，或者可以通过电穿孔在目标细胞的细胞膜内形成暂时的孔(Moroz & Nelson(1997)Biophys J 722211-6；Zhelev & Needham(1993)Biochim Biophys Acta.1147(1)89-104；Neumann E，Kakorin S，Toensing K.(1998)FaradayDiscussions 111111-125)。在其它实施例中，磁性颗粒可以通过结合到细胞膜受体的抗体或通过磁性颗粒到细胞膜的化学结合附着到细胞表面(Yin，A H；Miraglia，S；Zanjani，E D；Almeida-Porada，G；Ogawa，M；Leary，A G；Olweus，J；Kearney，J；Buck，DW(1997)Blood90；5002-5012；Buckley等人，ABL 1998六月30-32)。
在某些实施例中，通过静脉注射结合到分子的磁性颗粒，细胞可以被磁性地修饰或标记，该分子又将附着到要被募集到表面的细胞的表面。一个这样的示例提出以抗体作为媒介将磁性颗粒结合到数种类型的祖细胞的表面上的CD133或CD34蛋白质。这些细胞可以为内皮祖细胞或成熟内皮细胞，其可以被或可以不被遗传地修饰以表达或产生对平滑肌细胞增生具有抑制效果的试剂。
可以将顺磁性的或铁磁的颗粒封入与目标细胞有关的脂质膜囊泡(脂质体)，或封入附着到感兴趣的细胞的微粒和毫微粒的聚合母体。替代地，磁性颗粒可以结合到目标细胞的细胞表面，以构成细胞膜的一部分。通过磁性吸引，可以从血流将细胞募集到充磁的假体。
磁性吸引的强度通常取决于用于修饰要被募集到磁性接触表面的颗粒的磁性质，以及从磁性接触表面发射的磁场的强度，和此场的梯度，其中场和其梯度将随着位置改变。颗粒的磁性质取决于颗粒的化学成分以及其磁化状态。磁场的性质取决于器械的表面和主体的几何形状、化学成分和磁性历史。一旦被吸引到磁性接触表面，细胞优选地被保持在该表面上并且，在某些实施例中，细胞附着可以引起在医疗器械的磁性接触表面上以及其它表面上的细胞分散和分化。
在其它实施例中，增加细胞对磁性接触表面的亲和力可以包括通过囊泡融合到细胞将磁性颗粒合并入细胞。囊泡限定通过膜封入的体积。此膜可以包括蛋白质、脂质、聚合体、嵌段共聚物、或它们的混合物。当这样的囊泡与细胞融合时，囊泡体积变成细胞质的一部分并且囊泡的内容物释放到细胞内部。如果在囊泡形成期间，囊泡装载有磁性颗粒，囊泡与细胞的融合导致这些磁性颗粒合并入细胞内部。
用于将磁敏感的颗粒合并入目标细胞的另一种技术为通过内吞作用。为此目的，将磁性颗粒供应到具有内吞能力的细胞。一旦接触颗粒，可以被刺激以进行内吞的细胞将通过将它们的膜粘附到颗粒，随后增加粘附的面积，直到整个颗粒被细胞的膜部分封入，来吞没颗粒。在封入以后，由于封入颗粒的膜的内陷，将颗粒合并入细胞内部。在封入以后，通过封入颗粒的膜的内陷将该颗粒加入细胞内部。在再一个实施例中，可以通过经由电场辐照(即，电穿孔)在细胞膜内形成暂时的孔来将直径在例如50纳米(nm)和250纳米之间的小的磁性颗粒带进目标细胞。可以通过接下来的参考文献描述可以用于本发明的方法的这些标准技术和其它技术，参考文献包括Moller W，Takenaka S，Rust M，StahlhofenW，Heyder J.(1997)；J Aerosol Med 10173-186；Violante(1990)Acta Radiol Suppl 374153-156)；Moroz & Nelson(1997)Biophys J.722211-6；Zhelev & Needham(1993)Biochim Biophys Acta.1147(1)89-104。
在某些实施例中，细胞磁性质的改变可以包括将磁敏感的颗粒附着到细胞表面，诸如铁磁的或顺磁的颗粒(包括，但不限于，例如，铁氧体、钴化钐、硼化钕)。这可以通过改性这些颗粒的表面以具有对细胞膜的亲和力来实现。可以通过将配体分子附着到磁性颗粒来建立此亲和力。磁性颗粒能够随后通过配体结合到存在于细胞的外表面上的适合的细胞表面分子。磁性颗粒结合到细胞膜也可以通过使得磁性颗粒(或封装颗粒的聚合母体)通过存在于颗粒或母体表面的化学反应基团与通常存在于细胞膜的分子团反应实现，包括诸如胺或硫醇或羟基基团。
在其它实施例中，通过在被改性以具有对细胞膜的亲和力的聚合母体内部封装磁性颗粒或附着到其上，细胞能够被修饰以被充磁。磁性颗粒和/或聚合母体的表面可以包括蛋白质或肽序列，例如，诸如RGD肽，其提供用于细胞表面整联蛋白的附着位置。
已经使用标准协议(如通过，例如，Kemshead J T，Ugelstad J.(1985)Mol Cell Biochem 6711-18中所描述的)来磁性地修饰本发明的目标细胞。这些颗粒的尺寸取决于目标细胞类型以及要求的磁性吸引的强度。可以用于本发明的磁性颗粒可以具有范围从50纳米或更高的直径，在一些情况中为100纳米或更高。在此范围的上端，磁性颗粒可以具有5微米(μm)或更小的直径，或者在一些情况中为1微米或更小。
用磁性的细胞涂覆磁性接触表面本发明的方法包括将磁性的细胞磁性地吸引并且保持在医疗器械的磁性接触表面上。该涂覆优选地通过将医疗器械定位在包含磁性的细胞的载体液体内实现。医疗器械的磁性接触表面定位在载体液体内，使得载体液体内的磁性的细胞能够被磁性地吸引到并且保持在磁性接触表面上。
涂覆过程可以在活体内或离体(例如，在活体外)实现，其中医疗器械的磁性接触表面能够被定位在包含一定浓度的磁性的细胞的载体液体内，该浓度显著地高于例如在活体内的募集过程中的血流内的磁性的细胞的浓度，诸如在例如美国专利申请公布No.US2003/0082148 A1(Ludwig等人)中所描述的。
虽然其中提供了磁性的细胞的载体液体可以优选地为生物相容的液体，其可以采取多种形式。一些适合的生物相容的载体液体的示例包括但不限于，0.9％的生理盐水溶液、林格氏溶液、各种组织培养介质、血清、血浆、全血等等。溶液还可以包括一种或多种，例如，生长因子、激素和其它生物的或合成的材料。
无论载体液体的成分，载体液体中的磁性的细胞的浓度可以优选地是相当大的。例如，磁性的细胞的浓度可以为，例如，每毫升(ml)1000个磁性的细胞或更高，在一些情况中为10000/ml或更高，并且在另外一些情况中为100000/ml或更高，或者甚至1000000/ml或更高。
在一些实施例中，被磁性地吸引到并且保持在可植入的医疗器械上的磁性的细胞在没有配体结合、粘连蛋白、抗体、蛋白质等等的情况下被保持在可植入的医疗器械上可以是优选的。基本上，可以使用任何生物相容的器械表面来在不需要表面改性的情况下将细胞引导到器械表面接触。换句话说，磁力为将磁性的细胞吸引并且保持在医疗器械的磁性接触表面上所涉及的主要的力。
在其它实施例中，本发明的方法可以基于磁性地涂覆医疗器械所需要的时间来表征。例如，该方法可以包括定位医疗器械，使得该医疗器械在包含磁性的细胞的载体液体内被涂覆一个小时或更短的一段时间，以涂覆磁性涂覆表面到要求的水平。在一些情况中，涂覆可以在更短的时间内实现，例如，在一些情况中，可能通过将医疗器械定位在载体液体内30分钟或更短的一段时间、15分钟或更短的一段时间、10分钟或更短的一段时间等等，涂覆磁性涂覆表面。
本发明的方法也可以基于覆盖医疗器械的磁性接触表面(对于在活体内或在活体外涂覆的方法)表征。例如，对于与包含磁性的细胞的载体液体接触的医疗器械的磁性接触表面，与载体液体接触的磁性接触表面的25％或更多被磁性的细胞涂覆，这可以是优选的。在一些情况中，定位在载体液体内的磁性接触表面的50％或更多被磁性的细胞涂覆可以是优选的，并且在其它情况中，基本上全部定位在载体液体内的磁性接触表面被磁性的细胞涂覆可以是优选的。另外，这些涂覆水平，例如，涂覆与具有磁性的细胞的载体液体接触的磁性接触表面的25％或更多，可以优选地在30分钟或更短、15分钟或更短、或者甚至10分钟或更短的一段时间内执行。
在一些情况中，在前段中描述的涂覆水平可以在使用该医疗器械，例如，植入身体内以前获得。此外，本发明的方法可以包括检查该磁性接触表面以确定在使用(例如，植入等等)该医疗器械以前是否达到要求的涂覆水平。如果检查显示涂覆不合格，可以将医疗器械返回包含要求的磁性的细胞的载体液体以改进涂覆水平。
在一些实施例中，本发明的方法可以包括仅用磁性的细胞涂覆医疗器械的磁性接触表面的一部分。这样的对磁性的表面的选择的涂覆可以通过，例如，仅使得磁性接触表面的选择的部分与包含磁性的细胞的载体液体接触执行。
在一些情况中，本发明的方法可以包括使得医疗器械上的全部磁性接触表面与包含磁性的细胞的载体液体接触，例如，使得磁性的细胞能够被磁性地吸引到并且保持在全部磁性接触表面上。例如，这样的方法可以包括将整个医疗器械浸入包含磁性的细胞的载体液体。
因为本发明的医疗器械可以由非永久磁性的材料构造，在一些情况中，本发明的方法可以包括磁化医疗器械的至少一部分以形成将在医疗器械定位在包含磁性的细胞的载体液体内时被涂覆的磁性接触表面。可以通过任何适合的技术感应磁场，例如，将医疗器械定位在电场内，将医疗器械定位在磁场内等等。
在图3中示出了磁化可磁化的医疗器械的一种可能的设备和方法。医疗器械210的形式为在管200内部署的支架。医疗器械210优选地包括一种或多种可磁化的材料，使得能够在医疗器械210上提供一个或多个磁性接触表面。
如果可磁化材料不是固有地呈现足够强度的磁场以如在这里所讨论的吸引磁性的生物细胞，在植入对象体内以后使得可磁化的材料暴露于磁场或电场可以是有利的。示出的设备包括医用导管230，其包括适合于通过形成在支架210内的内腔部署的磁场发生器240。在其它实施例中，医疗器械可以包括或可以不包括磁场发生器能够通过的内腔。在这样的实施例中，磁场发生器经过植入的医疗器械附近可以是足够的。
如在这里使用的，“医用导管”为构造为使得其可以被插入对象的身体内的导管。优选地，医用导管能够被消毒。磁场发生器240可以，例如，占据导管230的靠近其远端的部分242，如图3所示。
磁场发生器240提供的磁场和/或电场足够感应医疗器械210内的磁性材料以呈现磁场(如果它们不是永久磁化的)通常是优选的。在医疗器械210内感应的磁性优选为强度足够，以在磁场发生器240前进通过医疗器械210和/或在例如箭头241的方向通过医疗器械210抽回时，如在这里讨论的磁性地吸引生物细胞。在一些实施例中，磁场发生器可以优选地存在于医疗器械210内或靠近医疗器械210持续选择的停留时间。
在一些实施例中，磁场发生器240的形式可以为一个或多个磁体。在其它实施例中，磁场发生器的形式可以为通过沿导管230的长度延伸并且为线圈提供电能的电导线244连接到电源246的一个或多个电气线圈。电源246可以优选地定位在医疗器械210植入的对象的身体外部。在任一形式中，磁场发生器240优选为能够在定位为紧邻磁场发生器240的可磁化的材料内感应磁化。
导管230及其磁场发生器240还可以具有除了磁化医疗器械210以外的功能。在一些实施例中，导管230可以用于消磁或退磁植入的医疗器械210。在磁性地吸引的生物细胞已经形成到医疗器械210的其它附着以后(例如，在24-48小时以后)，退磁可以是要求的。如果磁场发生器240配置为消磁元件以消磁磁性的医疗器械，那么可以执行在活体内消磁医疗器械。
如果消磁作为本发明的一部分执行，应该理解，消磁可以不必要消除医疗器械呈现的磁场。而是，消磁可以简单地将磁场强度减小到低于消磁前磁性接触表面呈现的磁场强度。在一些情况中，由于消磁减小磁场强度例如50％或更多是要求的。
应该理解，虽然导管230及其磁场发生器240与形式为支架的医疗器械210一起示出，实际上可以用任何植入的医疗器械执行在活体内磁化植入的医疗器械。此外，磁场发生器不需要被插入通过植入的医疗器械。而是，磁场发生器仅需要定位为足够靠近植入的医疗器械以在医疗器械内感应要求的磁化。
在一些情况中，磁场发生器甚至可以不需要被前进到在活体内的位置以磁化植入的医疗器械。例如，磁场发生器可以定位在对象的身体外部足够靠近植入的医疗器械的位置，以感应医疗器械内的磁性材料的磁化。在这样的应用中，也可以使用定位为靠近植入的医疗器械的外部消磁单元执行消磁。
图4所示设备为根据本发明的原理，用于磁化医疗器械以在活体内磁性地涂覆的另一个技术的一个示例。该设备包括伸长的主体350，诸如，例如，引导导管、护套等等，其优选地至少包括一个从近端352延伸到远端354的内腔。主体350可以优选地适合辅助将医疗器械310输送到身体内的位置。医疗器械310可以优选地在例如图4所示导管320上运载。
图4所示设备适合在植入过程期间磁化医疗器械。为了实现此目的，该设备优选地包括定位为靠近主体350的近端352的磁场发生器360。磁场发生器360定位为使得其不和主体350的远端354一样进入对象的身体可以是优选的。在前进通过主体350期间，医疗器械310旁路经过磁场发生器360或通过形成在磁场发生器360内的开口，使得在医疗器械310内感应磁场，这是优选的。
在一些实施例中，磁场发生器360的形式可以为一个或多个磁体。在其它实施例中，磁场发生器360的形式可以为通过导线362连接到电源364的一个或多个电气线圈。在任一形式中，磁场发生器360优选为能够在定位为紧邻磁场发生器360的可磁化的材料内感应磁化。
虽然用磁性的细胞涂覆医疗器械可以在活体外实现，在被放置在身体内要求的位置内以后即在活体内磁性地涂覆医疗器械可以是优选的。然而，为了提供足够数量的磁性的细胞以足够地涂覆医疗器械的磁性接触表面，在活体内限定的体积内提供医疗器械可以是要求的。包含选择的磁性的细胞的载体液体能够随后被引入限定的体积，使得磁性的细胞被磁性地吸引到并且保持在医疗器械的磁性接触表面上。限定的体积可以以排出其它体液的形式提供，诸如，例如，血液、脑脊髓液、胆汁等等。如在这里描述的，这样的在活体内的磁性涂覆可以优选地在植入前、在植入期间、和/或在植入以后磁化植入的医疗器械以后实现。
在一些情况中，载体液体被引入的限定的体积可以是自然地出现流体，诸如，例如，血液、胆汁、唾液、尿、脑脊髓液和胃肠道、腹膜腔、胸膜腔、心包囊内的流体和关节腔内的关节液等等。
在其它情况中，在活体内形成限定的体积可以是优选的。图2为一种可以用于在活体内形成限定的体积的技术的示意图，包含磁性的细胞的载体液体可以被引入该限定的体积内。示出的技术可以使用能够通过任何适合的技术，例如，使用引导线，引导到适当的位置内的导管120在诸如例如血管的内腔100内执行。
在示出的实施例中，在导管120定位在管100内以前，支架110定位在管100内。替代地，导管120可以用于输送并且部署支架110，例如，如果导管120包括部署气囊或用于在管100内部署支架110的其它结构。
当支架110在适当的位置内时，导管120定位为使得第一密封件122定位在支架110的上游并且第二密封件124定位在支架110的下游。在示出的实施例中，上游和下游位置相对于指示血液通过管100流动的箭头102。一旦处于适当的位置，密封件122和124被部署以在近侧密封件122和远侧密封件124之间封入限定的体积。密封件122和124可以为例如能够通过导管120内的一个或多个内腔充气的气囊。
当密封件122和124在操作中时，磁性的细胞定位在其中的载体液体能够被输送到在定位在管100内密封件122和124之间的限定的体积。在示出的实施例中，具有磁性的细胞的载体液体能够通过定位在导管120内的内腔输送，载体液体和磁性的细胞通过导管120内的开口126进入限定的体积。许多其它流体输送结构将为本领域中的普通技术人员已知。
如果管100为血管并且要求允许载体液体和磁性的细胞存在于通过密封件122和124封入的限定的体积内的时间比流过管100的血液能够被中止的时间长，导管120可以为灌注导管，即，该导管包括能够将血液从第一密封件122的上游侧传送到超过第二密封件124的下游侧的位置的内腔。
在载体液体和磁性的细胞已经存在于限定的体积内足够的时间，以用磁性的细胞磁性地涂覆支架110以后，可以打开密封件122和124(例如，放气，如果它们以气囊的形式提供)，使得支架110不再被包含在限定的体积内。如果要求的话，在打开密封件以前可以从限定的体积移除载体液体。
在参考图2描述的器械和方法的一个变体中，应该理解，第一密封件122可以为可选的。换句话说，在连续的基础上，如果管100用作诸如血液的流体的通道，可以仅需要第二密封件124。而是，通过关闭下游密封件124并且以大于例如在支架100的位置处的血液压力的压力提供包含要求的磁性的细胞的载体液体，载体液体和磁性的细胞可以被截流在通过下游密封件124和靠着密封件124流动的流体(例如，血液)限定的体积内。在一些情况中，使用例如用于输送如图2所示的器械的引导导管的内腔将载体液体输送到密封件124的上游侧上可以是可能的。在一些情况中，将载体液体输送到密封件122的下游可以是可能的(例如，不部署密封件124或使用仅包括一个密封件的器械)。缺少由于密封件122的闭塞导致的血流可以优选地允许输送的液体保持在密封件122的下游足够磁性地涂覆支架110的一段时间。
能够如图2所描述般操作的器械的示例可以在例如，美国专利No.6,575,932(O’Brien等人)；5,558,642(Schweich，Jr.等人)；5,135,484(Wright)等等中找到。
在一些情况中，在活体外磁性地涂覆磁性的医疗器械可以是可能的，或甚至是要求的。例如，本发明的形式可以为包括设计为用于放置例如合成的血管或用于透析的动脉-静脉移植物的柔性的管状管道的套件。这样的管道可以优选地包括通过天然的或合成的生物相容的纤维织物限定的内腔，已磁化的丝织造到该织物内以将磁性的细胞吸引并且保持到内腔的内部表面。这样的管道可以在活体外充满载体液体和磁性的细胞。载体液体在活体外的停留时间可以延长，直到在内腔的内部表面上建立磁性的细胞，在那以后，管道可以作为例如旁路移植物或动脉-静脉瘘管手术植入。
本发明的套件在这里描述的各种部件和材料可以装配到不同的套件内以辅助实施者实施本发明的方法。这些套件可以优选地包含在单一的、无菌的包装内，以进一步增强实施者使用的简易性。下面将描述这样的套件的一些示例性的实施例。
根据本发明的可能的套件的一个实施例为用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件。这样的套件可以包括例如具有磁性接触表面的可植入的医疗器械和用于在活体内封入当植入时可植入的医疗器械定位在其中的限定的体积的装置。用于封入限定的体积的装置可以包括在这里描述的任何结构及其等价物。套件中的可植入的医疗器械可以从例如包括血管支架、脉管移植物、用于任何生物管道的假体；心脏瓣膜、人造心脏、左心室辅助器械、和电导线的组中选择。用于在活体内封入限定的体积的装置可以适合于在诸如例如血管的生物管道内封入限定的体积。
根据本发明的套件的另一个实施例可以包括用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件。这样的套件可以包括例如具有磁性接触表面的可植入的医疗器械和用于在活体内在生物管道内形成限定的体积的导管。该导管可以包括至少一个当在管道内部署时能够关闭该生物管道的密封件，从套管的近端延伸到靠近该至少一个密封件的位置的载体液体内腔，和在载体液体内腔内靠近该至少一个密封件的开口，其中，载体液体内腔内的载体液体能够在靠近密封件的位置从导管出去，使得载体液体定位在限定的体积内。在这样的套件中，该至少一个密封件可以包括一对密封件，使得当该对密封件在生物管道内部署时，该对密封件封入限定的体积。每个密封件可以包括可充气的气囊，并且导管可以包括一个或多个从导管的近端延伸到密封件的充气内腔。该套件的部件可以适合于在形式为血管的生物管道内部署。
可以与本发明一起提供的套件的另一个实施例为用于在活体内磁化医疗器械的套件。该套件可以包括包含磁性材料的可植入的医疗器械和用于在活体内磁化可植入的医疗器械的磁性材料的磁化设备。该磁化设备可以包括具有近端和远端的医用导管。磁场发生器可以操作地接附到导管，其中磁场发生器定位为靠近导管的远端。磁场发生器的尺寸优选为使得其能够前进通过对象的生物管道。可植入的医疗器械可以从包括血管支架、脉管移植物、用于任何生物管道的假体；心脏瓣膜、人造心脏、左心室辅助器械、和电导线的组中选择。磁场发生器可以包括永磁体。替代地，磁场发生器可以包括电气线圈和接附到该电气线圈的电导线，该电导线朝向导管的近端延伸，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。在一些实施例中，电导线可以延伸到导管的近端。套件还可以包括用于将电能输送到电气线圈的电源。在再一个实施例中，套件可以包括(如在这里所述)用于在活体内封入当植入时可植入的医疗器械定位在其中的限定的体积的装置。
根据本发明的套件的再一个实施例可以包括用于磁化医疗器械的套件，其中该套件包括包含磁性材料的可植入的医疗器械和用于磁化可植入的医疗器械的磁化设备。该磁化设备可以包括具有近端和远端的伸长的主体，其中该伸长的主体包括从近端延伸到远端的内腔。磁化设备还可以包括定位为靠近伸长的主体的近端的磁场发生器，其中，从近端朝向远端前进通过内腔的医疗器械通过磁场发生器产生的磁场。磁场发生器可以包括永磁体。在一些实施例中，磁场发生器包括电气线圈和接附到该电气线圈的电导线，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。套件还可以包括用于将电能输送到电气线圈的电源。伸长的主体的形式可以优选为适合插入诸如，例如，血管的生物管道内的引导导管。伸长的主体的形式可以替代地为引入器护套。
如在这里所述的，本发明的各种套件还可以包括用于使磁荷与多个生物细胞关联的装置。套件还可以包括用于在活体内输送到封入的限定的体积的载体液体。该载体液体可以优选地为生物相容的液体，诸如，例如，0.9％的生理盐水、林格氏溶液、组织培养介质、血清、和血浆。该套件还可以包括用于在活体内将载体液体输送到封入的限定的体积的装置，诸如，例如，导管、导管内的内腔、注射器、针等等。
在这里讨论的公布只对于在本发明的提交日期以前的它们的披露物提供。在这里提到的全部公布通过参考加入以披露并且描述对于该公布陈述的方法和/或材料。不能解释为承认本发明不能先于由于在先发明的这样的公布授权。此外，提供的公布的日期可能与实际公布日期不同，这可能需要单独确认。
权利要求
1.一种用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件，该套件包括包括磁性接触表面的可植入的医疗器械；和用于在活体内封入限定的体积的装置，当植入时可植入的医疗器械定位在该限定的体积中。
2.根据权利要求1所述的套件，其中，可植入的医疗器械从包括血管支架、脉管移植物、用于任何生物管道的假体；心脏瓣膜、人造心脏、左心室辅助器械、和电导线的组中选择。
3.根据权利要求1所述的套件，其中，用于在活体内封入限定的体积的装置包括用于在生物管道内封入限定的体积的装置。
4.根据权利要求3所述的套件，其中，生物管道包括血管。
5.根据权利要求1所述的套件，还包括用于使磁荷与多个生物细胞关联的装置。
6.根据权利要求1所述的套件，还包括用于在活体内输送到封入的限定的体积的载体液体。
7.根据权利要求1所述的套件，其中，载体液体为生物相容的液体。
8.根据权利要求7所述的套件，还包括用于在活体内将载体液体输送到封入的限定的体积的装置。
9.一种用于在活体内磁性地涂覆医疗器械的套件，该套件包括包括磁性接触表面的可植入的医疗器械；和用于在活体内在生物管道内形成限定的体积的导管，其中，该导管包括当在管道内部署时，能够关闭该生物管道的至少一个密封件；从导管的近端延伸到靠近该至少一个密封件的位置的载体液体内腔；载体液体内腔内靠近该至少一个密封件的开口，其中，载体液体内腔内的载体液体能够在靠近该密封件的位置从导管出去。
10.根据权利要求9所述的套件，其中，该至少一个密封件包括一对密封件，使得当该对密封件在生物管道内部署时，该对密封件封入限定的体积。
11.根据权利要求9所述的套件，其中，每个密封件包括可充气的气囊，并且其中，导管还包括从导管的近端延伸到密封件的一个或多个充气内腔。
12.根据权利要求9所述的套件，其中，生物管道包括血管。
13.根据权利要求9所述的套件，还包括用于使磁荷与多个生物细胞关联的装置。
14.根据权利要求9所述的套件，还包括用于通过导管内的载体液体内腔输送到限定的体积的载体液体。
15.根据权利要求14所述的套件，其中，载体液体为生物相容的液体。
16.一种用于在活体内磁化医疗器械的设备，该设备包括包括近端和远端的医用导管；和可操作地接附到导管的磁场发生器，其中，磁场发生器定位为靠近导管的远端，并且其中，磁场发生器能够前进通过对象的生物管道。
17.根据权利要求16所述的设备，其中，磁场发生器包括永磁体。
18.根据权利要求16所述的设备，其中，磁场发生器包括电气线圈，并且其中，该设备还包括接附到电气线圈并且朝向导管的近端延伸的电导线，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。
19.根据权利要求18所述的设备，其中，电导线延伸到导管的近端。
20.根据权利要求18所述的设备，该设备包括用于将电能输送到电气线圈的电源。
21.一种用于在活体内磁化医疗器械的套件，该套件包括包括磁性材料的可植入的医疗器械；和用于在活体内磁化可植入的医疗器械的磁性材料的磁化设备，该磁化设备包括包含近端和远端的医用导管和可操作地接附到导管的磁场发生器，其中，磁场发生器定位为靠近导管的远端，并且其中，磁场发生器能够前进通过对象的生物管道。
22.根据权利要求21所述的套件，其中，可植入的医疗器械从包括血管支架、脉管移植物、用于任何生物管道的假体；心脏瓣膜、人造心脏、左心室辅助器械、和电导线的组中选择。
23.根据权利要求21所述的套件，其中，磁场发生器包括永磁体。
24.根据权利要求21所述的套件，其中，磁场发生器包括电气线圈，并且其中，磁化设备还包括接附到电气线圈并且朝向导管的近端延伸的电导线，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。
25.根据权利要求24所述的套件，其中，电导线延伸到导管的近端。
26.根据权利要求24所述的套件，该套件还包括用于将电能输送到电气线圈的电源。
27.根据权利要求21所述的套件，该套件还包括用于在活体内封入限定的体积的装置，当植入时可植入的医疗器械定位在该限定的体积中。
28.根据权利要求27所述的套件，其中，用于在活体内封入限定的体积的装置包括用于在生物管道内封入限定的体积的装置。
29.根据权利要求28所述的套件，其中，生物管道包括血管。
30.根据权利要求21所述的套件，还包括用于使磁荷与多个生物细胞关联的装置。
31.根据权利要求21所述的套件，还包括用于在活体内输送到封入的限定的体积的载体液体。
32.根据权利要求31所述的套件，还包括用于在活体内将载体液体输送到封入的限定的体积的装置。
32.一种用于磁化可植入的医疗器械的设备，该设备包括包括近端和远端的伸长的主体，其中，该伸长的主体包括从近端延伸到远端的内腔；和定位为靠近伸长的主体的近端的磁场发生器，其中，从近端朝向远端前进通过内腔的医疗器械通过磁场发生器产生的磁场。
33.根据权利要求32所述的设备，其中，磁场发生器包括永磁体。
34.根据权利要求32所述的设备，其中，磁场发生器包括电气线圈，并且其中，该设备还包括接附到电气线圈的电导线，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。
35.根据权利要求32所述的设备，该设备还包括用于将电能输送到电气线圈的电源。
36.根据权利要求32所述的设备，其中，伸长的主体包括适合插入生物管道内的引导导管。
37.根据权利要求36所述的设备，其中，生物管道包括血管。
38.根据权利要求32所述的设备，其中，伸长的主体包括引入器护套。
39.一种用于磁化医疗器械的套件，该套件包括包括磁性材料的可植入的医疗器械；和用于磁化可植入的医疗器械的磁化设备，该磁化设备包括包括近端和远端的伸长的主体，其中，该伸长的主体包括从近端延伸到远端的内腔；和定位为靠近伸长的主体的近端的磁场发生器，其中，从近端朝向远端前进通过内腔的医疗器械通过磁场发生器产生的磁场。
40.根据权利要求39所述的套件，其中，磁场发生器包括永磁体。
41.根据权利要求39所述的套件，其中，磁场发生器包括电气线圈，并且其中，该设备还包括接附到电气线圈的电导线，从而电能能够通过电导线被输送到电气线圈。
42.根据权利要求39所述的套件，该套件还包括用于将电能输送到电气线圈的电源。
43.根据权利要求39所述的套件，其中，伸长的主体包括适合插入生物管道内的引导导管。
44.根据权利要求39所述的套件，其中，生物管道包括血管。
45.根据权利要求39所述的套件，其中，伸长的主体包括引入器护套。
46.一种在活体内磁性地涂覆植入的医疗器械的方法，该方法包括提供包括多个磁性的细胞的载体液体，其中，多个磁性的细胞中的每个细胞包括能活的生物细胞；和在活体内使得植入的医疗器械接触载体液体，其中，磁性的细胞以1000细胞每毫升或更高的浓度存在于载体液体内。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，载体液体内的磁性的细胞的浓度为10000细胞每毫升或更高。
48.根据权利要求46所述的方法，还包括封入植入的医疗器械定位在其中的限定的体积，并且其中，载体液体被输送到该限定的体积。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，封入限定的体积包括在导管上部署密封件。
50.一种将细胞磁性地附着到可植入的医疗器械上的方法，该方法包括在活体外将可植入的医疗器械定位在包含多个磁性的细胞的载体液体内，其中，多个磁性的细胞中的每个细胞包括能活的生物细胞，并且其中，多个磁性的细胞中的多个被磁性地吸引到并且保持在可植入的医疗器械上；和在多个磁性的细胞被磁性地吸引到并且保持在可植入的医疗器械上以后，将可植入的医疗器械植入身体内。
51.根据权利要求50所述的方法，还包括使磁荷与多个磁性的细胞关联。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，可植入的医疗器械包括与载体液体接触的磁性接触表面，并且其中，该方法还包括在活体外将可植入的医疗器械定位在载体液体内足够长的一段时间，以覆盖与载体液体接触的磁性接触表面的25％或更多，其中，该段时间为10分钟或更短。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，载体液体仅接触可植入的医疗器械的任何磁性接触表面的一部分。
54.根据权利要求50所述的方法，其中，载体液体接触可植入的医疗器械的全部磁性接触表面。
55.根据权利要求50所述的方法，其中，将可植入的医疗器械定位在载体液体内包括将整个可植入的医疗器械浸入载体液体。
56.根据权利要求50所述的方法，其中，该方法还包括在将可植入的医疗器械定位在载体液体内以前磁化可植入的医疗器械的至少一部分。
57.根据权利要求50所述的方法，其中，多个磁性的细胞被吸引并且保持在其上的可植入的医疗器械的任何磁性接触表面基本包括一种或多种金属和/或金属合金。
58.根据权利要求50所述的方法，其中，多个磁性的细胞被吸引并且保持在其上的可植入的医疗器械的任何磁性接触表面基本包括一种或多种磁性材料。
59.根据权利要求50所述的方法，其中，多个磁性的细胞被吸引并且保持在其上的可植入的医疗器械的任何磁性接触表面包括分散在非金属的结合剂内的一种或多种磁性材料。
60.一种医疗器械，其包括被磁性地吸引到并且保持在医疗器械的磁性接触表面上的多个磁性的细胞，其中，该医疗器械通过以下步骤制造使磁荷与多个细胞关联，其中，多个细胞变成多个磁性的细胞，并且其中，多个磁性的细胞中的每个细胞包括能活的生物细胞；在活体外将医疗器械的磁性接触表面定位在包含多个磁性的细胞的载体液体内，其中，多个磁性的细胞被磁性地吸引到并且保持在医疗器械的磁性接触表面上。
61.根据权利要求60所述的医疗器械，其中，多个磁性的细胞覆盖医疗器械的磁性接触表面的90％或更多。
62.根据权利要求60所述的医疗器械，其中，多个磁性的细胞被吸引到并且保持在其上的医疗器械的磁性接触表面基本包括一种或多种金属和/或金属合金。
63.根据权利要求60所述的医疗器械，其中，一种或多种金属和/或金属合金包括一种或多种磁性材料。
64.根据权利要求60所述的医疗器械，其中，多个磁性的细胞被吸引到并且保持在其上的医疗器械的磁性接触表面基本包括一种或多种磁性材料。
65.根据权利要求60所述的医疗器械，其中，多个磁性的细胞被吸引到并且保持在其上的医疗器械的磁性接触表面包括分散在非金属的结合剂内的一种或多种磁性材料。
66.一种磁化医疗器械的方法，该方法包括在活体内将磁场发生器定位为靠近植入的医疗器械，和使用磁场发生器产生磁场，其中，医疗器械包括磁性接触表面。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，医疗器械包括内腔，并且其中，磁场发生器通过该内腔。
68.根据权利要求66所述的方法，其中，医疗器械包括支架，并且其中，磁场发生器通过该支架。
69.根据权利要求68所述的方法，其中，支架在磁性接触表面的至少一部分上包括镍。
70.一种退磁医疗器械的方法，该方法包括在活体内将消磁元件定位为靠近植入的医疗器械，其中，医疗器械包括呈现磁场的磁性接触表面，和使用消磁元件消磁植入的医疗器械，其中，通过磁性接触表面呈现的磁场强度在消磁后减小。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，医疗器械包括内腔，并且其中，消磁元件通过内腔，使得消磁在活体内发生。
72.根据权利要求70所述的方法，其中，医疗器械包括支架，并且其中，消磁元件通过支架，使得消磁在活体内发生。
74.根据权利要求70所述的方法，其中，在消磁期间，消磁元件保持在医疗器械植入其中的身体的外部。
75.一种在植入对象体内期间磁化可植入的医疗器械的方法，该方法包括提供靠近伸长的主体的近端的磁场；使得可植入的医疗器械通过伸长的主体内的内腔，其中，可植入的医疗器械包括磁性材料，该磁性材料通过磁场，使得医疗器械包括磁性接触表面；和在医疗器械通过伸长的主体的远端以后，将医疗器械植入在活体内的位置。
76.根据权利要求75所述的方法，其中，可植入的医疗器械包括支架。
77.根据权利要求75所述的方法，其中，伸长的主体包括引导导管。
全文摘要
披露了具有能活的生物细胞被磁性地吸引并且保持在其上的表面的医疗器械与磁性涂覆的方法。该医疗器械可以在植入以前或以后定位在包含高浓度的磁性的细胞的载体液体内。具有磁性的细胞的载体液体可以在活体外或在活体内接触医疗器械。在任一情况中，载体液体应该具有足够高浓度的磁性的细胞，以促进在可接受的一段时间，例如，数个小时或更短的时间内涂覆该医疗器械。披露了在植入以前、期间、和/或植入以后对医疗器械的磁化和用于执行该磁化的设备。还披露了磁性的医疗器械的消磁。
文档编号A61L27/50GK1897991SQ200480036229
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月2日 优先权日2003年12月3日
发明者G·S·桑德胡, R·D·斯马里, N·P·桑德胡, R·古拉蒂 申请人:梅奥医学教育和研究基金会