专利名称：：骨形成剂和抗再吸收剂的局部骨内给药及其装置的制作方法相关申请本申请为2003年11月26日提交的美国申请10/723,250的继续申请。上述申请的全部教导内容在此引入作为参考。
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：骨质疏松这种疾病可能导致骨出现虚弱，从而增大骨折的可能性。据报道，年龄超过50岁的美国女性在其一生中有大约50％的几率出现断骨，有40％的几率出现髋骨、椎骨或手腕断裂。绝经后妇女在其绝经后的第一个5-7年丢失大约1-3％的骨量。据信，在美国骨质疏松一年引发大约150万例骨折，其中包括大约700,000例脊柱骨折和大约300,000例髋骨骨折。据MayoClinic报道，50例髋骨骨折人群中大约有25％的在发生骨折一年内死亡。对于骨质疏松个体而言，骨头断裂的可能性在第一次骨折之后增加两倍。对于骨质疏松个体而言，第二次椎骨断裂的可能性在第一次脊柱骨折之后增加四倍。人骨中含有硬的矿化组织和较软的胶原组织。这些组织合在一起为骨提供结构、承重能力和缓冲能力。然而，随着骨的老化，骨的胶原部分开始慢慢矿化，使得整个骨变得更加易碎。为了对此进行补偿，骨一直在进行着所谓的“骨再塑”的过程，在该过程中，年老的矿化骨被新生的具有更多胶原的骨所替代。骨再塑需要经历两步相互竞争的步骤骨形成和骨吸收。骨形成主要通过被称作造骨细胞的骨形成细胞来实现，而骨吸收主要通过被称作破骨细胞的骨食(骨再吸收)细胞来实现。在正常的理想状态下，骨形成的比例基本上等于骨吸收的比例，从而维持体内的骨量不变。当骨吸收速度超过骨形成速度时，就出现骨质疏松。骨吸收速度主要取决于局部生成的破骨细胞。目前骨质疏松的治疗措施集中于阻碍破骨细胞产生活性。具体地说，骨质疏松的治疗主要集中在施用被称作“抗再吸收剂”或ARA的药物。最常见的一类抗再吸收药物包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、双膦酸盐、降钙素、osteoprotegrin(OPG)、组织蛋白酶(cathespin)K和他汀类药物。常见产品包括美国的FOSAMAX(阿伦膦酸盐)、双膦酸盐DIDRONEL(依替膦酸盐)、和ACTONEL(利塞膦酸盐)。尽管这类抗再吸收药物具有一定疗效，但是仍然存在严重的问题。首先，很多抗再吸收药物是以完全消除破骨细胞活性的方式发挥作用。因此，骨形成和骨吸收之间细微的平衡再次被打乱，老的高度矿化组织仍然残留在骨中。尽管这样具有提高骨矿物质密度(BMD)的效果，但是残余的骨具有脆性，很容易遭受微损伤。其次，大多数抗再吸收药物是通过口服或静脉内方式全身给药。因此，经常出现与全身系统给药相关的副作用。例如，全身性施用激素替代疗法(″HRT″)与患癌症风险增大有关。基于上述考虑，已经设计出某些对骨组织具有选择性的抗再吸收药物，例如双膦酸盐。然而，在多数情形中，实际到达骨的这类组织选择性药物量通常低于100％。最近几年，对于雌激素和促炎细胞因子在骨质疏松中的作用已经相当清楚。例如，在绝经后妇女中，据信出现骨质疏松是因为雌激素的降低。由于据信雌激素阻断促炎细胞因子的生成，因此据信衰降的雌激素水平可以引起促炎细胞因子增加，从而提高破骨细胞的生成和骨吸收水平。Pacifici，R.，″Cytokines，estrogen，andpostmenopausalosteoporosis-theseconddecade，″Endocrinology，139(6)2659-2661(1998)教导指出，雌激素通过阻断骨髓和骨细胞产生促炎细胞因子，可以防止骨丢失。Pacifici进一步公开指出，IL-1和TNF-α是骨吸收最强大的局部产生刺激因子，被公认为骨形成的抑制剂。Pacifici总结认为，目前已经有重要证据支持这样一种假说，那就是雌激素调节细胞因子网络与骨周转的变化以及因雌激素缺乏而引起的骨丢失非常相关，因此，在最近十年里开发口服活性的组织选择性细胞因子抑制剂可能为绝经后骨质疏松的预防和治疗提供一种新策略。如上所述，Pacifici仅仅提到口服给药，并没有公开局部施用选择性细胞因子抑制剂。Allali，F.等人，″Increaseinbonemineraldensityofpatientswithspondyloarthropathytreatedwithanti-tumournecrosisfactoralpha，″Ann.Rheum.Dis.，62347-349(2003)报道了使用抗肿瘤坏死因子α(TNF-α)治疗脊椎关节病(SpA)患者使得患者的骨矿物质密度(BMD)增加。在Allali研究中的患者通过输注服用了英夫利昔单抗。Allali认为，抗-TNF-α治疗对SpA患者BMD所具有的好处可能是因为骨细胞非偶合(uncoupling)作用引起的。Allal没有公开局部施用选择性的细胞因子抑制剂。已公开美国专利申请U.S.2003/0007972(″TobinickI″)公开了治疗人中骨转移的方法，所述方法通过局部施用治疗有效剂量的特异性细胞因子抑制剂。Tobinick公开了在肿瘤向骨转移位置附近用于病灶周围和病灶内部的局部给药途径，其中包括皮下、肌内、椎间、硬膜上、硬膜外、直肠或脊椎周围给药。Tobinick，E.L.，″Targetedetanerceptfortreatment-refractorypainduetobonemetastasistwocasereports，″Clin.Ther.，25(8)2279-88(2003)(″TobinickII″)公开指出，通过靶向SC注射递送依那西普对于患有由骨转移引起的治疗顽固性疼痛的指定患者可能具有临床疗效。Tobinick没有公开骨内施用选择性细胞因子抑制剂，也没有公开如何治疗骨质疏松骨。总的来说，没有现有技术参考文献公开了通过骨内注射高度特异性细胞因子拮抗剂(即抑制剂)来提高非偶合再吸收骨(uncoupledresorbingbone)中的BMD。由于抗再吸收药物具有一定的局限性，因此一些研究人员集中在将提高成骨活性作为治疗骨质疏松的方式。例如，已发现甲状旁腺素片段特立帕肽(hPTH1-34)可以提高骨形成速度，因而被批准用于治疗骨质疏松。然而，特立帕肽必须每天静脉内注射给药。此外，根据Biskobing，D.M.，″Noveltherapiesforosteoporosis，″ExpertOpinionInvest.Drugs，12(4)611-621(2003)，鉴于在使用高剂量特立帕肽治疗的小鼠中出现骨肉瘤，因此考虑到长期安全性问题，FDA推荐使用其治疗的最长时间为2年。另外还可参见Vahle，J.L.等人，″Skeletalchangesinratsgivendailysubcutaneousinjectionsofrecombinanthumanparathyroidhormone(1-34)for2yearsandrelevancetohumansafety，″ToxicolPathol.，30(3)312-21(2002)。其它研究人员提出服用指定的生长因子作为提高骨形成速度的手段。例如Rodan，G.A.和Martin，T.J.，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)(″Rodan″)指出，诸如胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子(FGF)、和骨形成蛋白(BMPs)的生长因子正被考虑用作骨病特别是严重性骨质疏松的潜在治疗手段。Rodan进一步指出，通过借助于成骨细胞靶向调节这些生长因子的生成而将其限定在骨位置或者通过可能的基因治疗，未来的进一步开发可能为传统难题的克服提供各种解决办法。然而，部分上述生长因子还可能同时具有向上调节破骨细胞活性的效果。由于成纤维细胞生长因子(FGF)可潜在用作骨生长剂，因此很多研究人员对其用作骨形成剂的用途进行了研究。Nakamura，K.等人，″Localapplicationofbasicfibroblastgrowthfactorintotheboneincreasesbonemassattheappliedsiteinrabbits，″Arch.Orthop.TraumaSurg.，115(6)344-346(1996)，(″Nakamura″)公开指出，向兔髂骨中单一局部注射碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)引起局部骨生长。Lane，N.E.等人，″Basicfibroblastgrowthfactorformsnewtrabeculaethatphysicallyconnectwithpre-existingtrabeculae，andthisnewboneismaintainedwithananti-resorptiveandenhancedwithananabolicagentinanosteopenicratmodel，″OsteoporosisInt′l.，14376-82(2003)(″Lane″)公开指出，全身性施用bFGF可以诱导切除掉卵巢(″OVX″)的小鼠中胫骨近端的骨生长。Lane进一步报告指出，由bFGF诱导的骨生长在给药期之后似乎又重新吸收在这些OVX小鼠中。最后Lane指出，在FGF之后全身性施用hPTH(1-34)可以有效维持因施用FGF而引起的骨生长。Goodman，S.等人，″EffectsoflocalinfusionofTGFbetaonboneingrowthinrabbitchambers，″J.Biomed.Mat.Res.(ApplBiomater)，53475-479(2000)教导了向兔腔中局部递送TGF-B。一些研究人员提倡使用包括骨形成剂和抗再吸收剂的联合治疗。例如Biskobing进一步指出，已经有人推荐同时使用特立帕肽和抗再吸收剂。Rodan，″Therapeuticapproachestobonediseases，″Science，2891508-1514(2000)总结指出，很少有人关注使用例如生长因子或激素来促进骨形成，而对于正在服用骨吸收抑制剂的患者而言，上述途径是非常有用的辅助治疗。美国专利6,554,830(″Chappius″)公开了一种用于锚定于椎体内的手术锚，这种锚具有多个用于递送骨粘固粉的通道。具体的骨结合粘固粉似乎包括聚甲基丙烯酸甲酯和颅骨塑件。美国已公开专利申请U.S.2002/0010471(″Wironen″)公开了向患有骨质疏松的骨中注入材料的方法。具体地说，Wironen目的在于一种向骨中注入材料的装置，所述装置包括带螺纹的导管和内部可移动的套针。该目标装置的一端还可以具有附件，例如用于连接注射器的Luer-锁紧接口配件，这样一来，含有任何一种填充剂的注射器都可以与该Luer-锁紧接口配件相连，然后填充剂材料就可以通过导管喷出而进入狭窄的骨髓腔中。可使用的一种填充剂是含有下述材料的组合物矿化颗粒(例如大小为大约100-1000微米、如500-850微米的皮质网状体片或″CCC″)、研碎骨粉(例如为大约100-1000微米，如500-850微米)、生物活性陶瓷例如不可降解或可降解的羟磷灰石、生物活性玻璃等、成骨糊剂、软骨形成糊剂、与载体相联的生长因子、与载体相联的矿化颗粒、碎状皮肤或其它组织、纤维蛋白粉末、纤维蛋白/血纤维蛋白溶酶原胶、去矿物质的骨基质(DBM)/甘油、DBM/普罗流尼F127、DBM/CCC/F127、聚酯、多羟基化合物、聚乙烯化合物、多氨基化合物、聚碳酸酯化合物、以及一种或多种上述组合物的混合物。Wironen进一步教导指出，使用上述骨糊剂组合物进行修复将得到大块血管化的矿化组织。如果使用不可降解的羟磷灰石的话，所得到的组织块将是稳定的，因而不会成为骨质疏松患者的降解对象。Wironen没有公开抗再吸收材料。因此仍然需要提供治疗骨质疏松及相关疾病的改良方法。发明概述本发明提供了用于治疗骨质疏松的组合物、制剂、方法以及装置。本发明着重于a)对局部施用骨治疗剂的需求，b)在骨质减少或骨质疏松的骨中保持骨形成活性的要求，和c)将患有骨质疏松疾病的骨中的骨再吸收活性恢复到骨质疏松前水平的需求。局部施用骨治疗药物是比较理想的，这是因为药物注射所具有的局部特性将显著降低药物在目标骨之外引起不希望副作用的风险。相对于全身给药中使用的正常浓度而言，限制地向局部区域递送还可以实现以更高的浓度递送药物，从而提高治疗剂量的药物的滞留时间和效能。另外，不希望局限于任何理论，由于骨的皮质外壳含有相对密集的结构，因此骨的这种外层结构可以防止药物向外扩散，同时这样的话还可以为骨治疗药物提供适宜的仓库，从而提高其在目标骨中的半衰期。施用骨形成剂是比较理想的，这是因为骨质减少或骨质疏松的骨存在较高的骨折可能性，而向骨中施用骨形成剂可以在骨质减少或骨质疏松的骨中引发新的骨生长。这种骨生长可以提高骨的强度，从而降低其出现骨折的风险。施用抗再吸收剂(ARA)是比较理想的，这是因为即使在骨形成剂(BFA)被耗尽之后，施用抗再吸收剂将有助于在患有骨质疏松的骨中适当恢复骨形成与骨吸收之间的所需平衡。这样的话，由BFA提供的骨生长就可以得到无限期的维持。因此，在本发明一方面，本发明人提出了一种治疗性处理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步骤a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成剂的第一制剂，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收剂的第二制剂。本发明人还意识到通过局部骨内施用高度特异性的细胞因子拮抗剂作为抗再吸收剂具有很多优点。第一，由于已知很多细胞因子(例如所选择的白介素和TNF-α)在增量调节破骨细胞生成的介导中具有一定作用，因此直接向非偶合再吸收骨中注入这些蛋白质的拮抗剂或抑制剂可以阻止目标细胞因子诱导进一步的破骨细胞增量调节。实际上，骨内施用细胞因子拮抗剂阻止了非偶合再吸收骨的骨吸收过程，使其返回至更偶合和平衡的状态。本发明该方面可优选用于治疗发生骨折之前的非偶合再吸收骨。第二，由于高度特异性细胞因子拮抗剂(HSCA)仅仅抑制感兴趣的(一种或多种)特异性细胞因子，因此HSCA可以联合其它也可以注入骨中的治疗剂(例如骨生长剂如FGF或间质干细胞)使用，同时也不会降低所述其它治疗剂的疗效。第三，不希望局限于任何理论，由于骨的皮质外壳含有相对密集的结构，因此骨的这种外层结构可以防止药物向外扩散，同时这样的话还可以为高度特异性细胞因子拮抗剂(HSCA)提供适宜的仓库，从而可能提高其在目标骨中的半衰期。第四，鉴于据信多数问题细胞因子实际上都是由骨髓或骨细胞分泌的，因此骨内注入高度特异性拮抗剂可以有利地在问题细胞因子的源头向其发起攻击。因此，在本发明另一方面提供了一种治疗患者骨质疏松的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中局部施用有效量的含有有效量的高度特异性细胞因子拮抗剂的制剂。因此，在本发明另一方面提供了一种治疗骨质疏松的试剂盒，所述试剂盒含有a)有效量的骨形成剂、和b)有效量的高度特异性细胞因子拮抗剂。附图简述如附图(其中相似的参考特征指的是不同示意图中的相同部分)中阐释的那样，根据下面对本发明优选实施方案更详细的描述，本发明上述以及其它的目标、特征和优势将是显而易见的。这些附图并不一定是按照一定比例绘制的，相反其强调的重点在于对本发明主旨进行示例性描述。图1为在雌激素戒除情形中，当骨吸收超过骨形成时对骨组织质量影响的示意图。H子宫切除术。图2示出了一次向图1的骨中加入骨形成剂后所取得的短暂效果。H子宫切除术。FGF成纤维细胞生长因子。图3示出了向图2的骨中连续加入抗再吸收剂的持久效果。H子宫切除术。FGF成纤维细胞生长因子。ARA抗再吸收剂。图4为其中被植入本发明装置的人髋骨的横截面示意图。图5为其中被植入本发明装置的人髋骨的横截面示意图。图6A-F公开了本发明部分优选的给药顺序。BFA骨形成剂。ARA抗再吸收剂。GF生长因子。图7为本发明渗透性药泵植入物的横截面示意图。图8为设计用于连续递送两种药物的本发明渗透性药泵植入物的横截面示意图。图9为本发明模式药物递送装置的横截面示意图。图10为设计用于连续递送两种药物的本发明模式药物递送装置的横截面示意图。图11为设计用于连续递送两种药物的本发明模式药物递送装置的横截面示意图，其具有可弯曲的近端管。图12为本发明模式药物递送装置的另一实施方案的横截面示意图。图13为本发明渗透性药泵的横截面示意图，其被设计用于首先递送骨形成剂，然后再联合施用抗再吸收剂和骨形成剂。图14为具有不透射线标记的本发明载体的横截面示意图。图15为具有用于防止药泵过度插入的挡口的本发明载体的横截面示意图。图16A-E为使用本发明装置治疗骨质疏松骨的方法的横截面示意图。BFA2第二骨形成剂。图17A-B各自公开了与向骨中骨折部位递送骨形成剂和抗再吸收剂相适应的本发明方头螺钉。发明详述有关本发明优选实施方案的描述如下。对于本发明目的而言，术语“抑制剂”和“拮抗剂”可替代使用。蛋白质可以在合成阶段、翻译阶段通过脱落、抗体、或者可溶性受体抑制。术语“患者”是指具有非偶合再吸收骨的人。具有“骨质减少”的骨的患者所具有的骨矿物质密度低于相同年龄和性别的患者的平均骨矿物质密度(BMD)。具有“骨质疏松”的骨的患者所具有的骨矿物质密度低于相同年龄和性别的患者的平均骨矿物质密度下两个标准差。“局部”和“骨内”给药可以替代使用。“BF剂”或“BFA”是指骨形成剂。“AR剂”或“ARA”是指抗再吸收剂。“OP”是指骨质疏松疾病。对于本发明目的而言，本发明“骨内给药”是指局部给药，包括但并不限于a)将制剂注入非偶合再吸收骨例如相对完整的椎体的网状骨质部分，b)将制剂注入非偶合再吸收骨的皮质部分，c)将制剂以贴剂形式与骨的外壁相附着，d)在位于骨的外侧但与骨外壁紧密靠近的位置提供药库形式的制剂，e)在位于骨的外侧但与椎体终板紧密靠近的位置提供药库形式的制剂(“贯穿终板给药”″)，f)将制剂注入基本上倾空入目标骨中的局部动脉，g)将制剂与粘固粉混合，然后将其注入目标区域，以及h)通过含金属或非金属骨折固定装置/泵向目标组织递送制剂。其它给药模型包括非肠道、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内(intracelial)、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸腔内、子宫内、膀胱内、大丸剂、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内和经皮给药。在部分实施方案中，ARA通过全身给药。由于骨质疏松是一渐进的过程，因此治疗药物所施用的骨可能是诸多状态中的任意一种。总的来说，这种骨的特征应当在于具有非偶合的再吸收骨。对于本发明目的而言，“非偶合再吸收骨”中的骨再建过程应当使得骨吸收超过骨形成，从而导致骨质减少，在某些情形中最终导致骨质疏松。因此，这种骨可以是完整骨，也可以是发生骨折后的骨(例如椎体受压骨折)。其可以是骨质疏松的(是指具有比相同年龄和性别的患者的正常骨矿物质密度低至少两个标准差的骨矿物质密度(BMD))，也可以是骨质减少或者具有正常的骨矿物质密度(BMD)。在部分实例中，非偶合情况已经存在相当长一段时间，足以导致骨出现骨质疏松。在其它实例中，非偶合情况仅仅是存在相对短的一段时间，因此骨仅仅是骨质减少或者尚还正常。在部分实施方案中，目标骨基本上由健康组织组成。在其它实施方案中，目标骨是肿瘤性骨。在部分实施方案中，目标骨是完整的。在其它实施方案中，目标骨发生过骨折。患者可能患有I型骨质疏松，其中骨吸收速率大于正常值，导致骨吸收超过骨形成。在其部分实施方案中，患者可能处于围绝经期。在其部分实施方案中，患者可能已经是绝经后期。在绝经情形中，患者的特征在于表现为雌激素缺乏。患者可能患有II型骨质疏松，其中骨形成速率小于正常值。在部分实施方案中，施用本发明制剂的骨是椎体。在部分实施方案中，所述椎体是颈部椎体。在部分实施方案中，所述椎体是胸部椎体。在部分实施方案中，所述椎体是腰部椎体。由于椎体通常是因为其前部破碎而不能发挥作用的，因此保证在锥体的前部发生骨生长是有利的。在部分实施方案中，将制剂施用至椎体的前半部分。在部分实施方案中，将制剂施用至椎体最靠前的三分之一段。在部分实施方案中，将制剂施用至锥体最靠前的四分之一段。在部分实施方案中，将制剂施用至未发生骨折的椎体中，同时靠近已骨折椎体。在常规的椎骨成形术中，发现使用高硬挺度材料例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)治疗已骨折椎体通常会引起对完整的邻近椎体的应力增高，通常导致这些邻近锥体最终出现骨折。因此，在部分实施方案中，将制剂施用至邻近扩张(augmented)锥体的完整椎体中。检查椎体受压骨折的位置发现，位于脊柱胸腰段连接处的两段特殊椎骨非常容易出现骨折。特别地，据文献报道，T12或L1椎骨骨折占全部锥体受压骨折的大约三分之一至二分之一。因此，在部分实施方案中，向选自T12和L1椎骨中的椎骨提供局部骨内给药。在部分实施方案中，向每段T12和L1椎骨提供局部骨内给药。在部分实施方案中，仅仅向T12和L1椎骨提供局部骨内给药。这些实施方案的优势在于向最容易发生骨折的两个椎骨提供治疗。因此，通过仅仅对人体脊柱中所存在的22个椎骨中的两个椎骨进行治疗，就可以消除多达二分之一的椎体受压骨折。在部分实施方案中，向T6至L3中的每个椎骨提供骨内局部给药。据文献报道，所有椎体受压骨折中有大约90％发生在该脊柱区域。因此，通过仅仅对人体脊柱中所存在的22个椎骨中的大约一半椎骨进行治疗，就可以消除大约90％的椎体受压骨折。在部分实施方案中，向T4至L5中的每个椎骨提供骨内局部给药。据文献报道，基本上所有的椎体受压骨折均出现在该脊柱区域。在部分实施方案中，施用该制剂的骨是股骨。在其部分实施方案中，施用该制剂的骨是股骨头部。在其部分实施方案中，将该制剂施用至股骨颈部。在部分实施方案中，将该制剂施用至完整的髋部(即髋骨)。在部分实施方案中，将制剂施用至已骨折的髋部。在部分实施方案中，将制剂施用至邻近已骨折髋部的完整髋部中。在部分实施方案中，所述目标组织是选自人体足、踝、腕(例如优选桡骨远端)和胫骨(例如其近端部分或远端部分)中的骨。在部分实施方案中，将本发明制剂通过骨的外部皮质壁直接施用至骨中。在一实施方案中，该直接给药包括在骨的网状骨质部分中沉积BF和/或AR剂。在该情形下，包围在网状骨质部分周围的皮质壁所具有密集性质就可以有助于保持骨中所含的BF和/或AR剂。在一实施方案中，该直接给药包括在骨的皮质部分中沉积BF和/或AR剂。图1为当骨吸收超过骨形成时，发明人对骨组织质量变化相关理解的示意图。这种状况可能出现在例如雌激素戒除之后。完成子宫切除手术之后的妇女或者绝经后的妇女可能会出现雌激素戒除。如图所示，在雌激素戒除后不久，骨组织质量即出现显著降低。不希望局限于任何理论，据信雌激素戒除可以引起细胞因子例如TNF-α向上调节，转而引起破骨细胞生成的向上调节。破骨细胞生成增加将引起骨再建过程出现非偶合，导致净骨丢失。同时骨功能也受到损害。骨功能降低可以是由于局部IGF-1和/或TGF-β生成减少而引起的。图2为雌激素戒除后施用骨生长剂例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)时，发明人对骨组织质量变化相关理解的示意图。如图所示，骨生长剂有效地诱导了骨生长，并且持续数周的时间。不希望局限于任何理论，据信施用BF剂可以引起骨生长增加，从而弥补了由于雌激素戒除而引起的骨吸减少，导致净骨获得。然而，在数周的短暂期间后，BF剂逐渐从组织中耗尽(消耗或者血管消除)导致骨再建过程重新回到其基本上正常的平衡状态。更长时间以后，BF剂的持续消失使骨再建过程回到吸收相，导致持续出现骨丢失。简单地说，向骨质疏松的骨局部提供骨生长剂可能只能实现暂时的骨获得。图3为骨形成剂停止施用后连续施用抗再吸收剂(例如抗-TNF剂)时，发明人对骨组织质量变化相关理解的示意图。如图所示，AR剂有效地维持了最初由骨生长剂提供的骨生长。不希望局限于任何理论，据信连续施用AR剂至少部分抑制了破骨细胞，从而将骨再建过程保持在中性状态，优选获得处于净稳定态的骨状态，且持续至少与施用AR剂同样长的时间。在部分实施方案中，至少将AR剂以至少间歇(更优选连续)给药的方式提供。根据部分研究人员例如Lane指出，仅仅递送BF剂只能起短期增加骨组织的作用(例如数周)。其理由在于当BF剂耗尽之后，目标骨回到其非偶合状态，导致破骨细胞活性再次占据优势。因此，以多次施用的方式提供AR剂是有利的。在部分实施方案中，所述给药跨越至少一个月。在其它实施方案中，所述给药跨越至少两个月，例如至少三个月，或者至少六个月，或至少12个月。在一实施方案中，至少将AR剂以连续给药的方式提供。由于骨组织具有丰富的血管(骨质疏松的组织更是如此)，仅仅是间歇地给药可能面临着在下次给药之前AR剂被耗尽的风险。因此，以连续给药的方式施用AR剂是有利的。在部分实施方案中，所述连续给药跨越至少一个月，例如至少两个月，或者至少三个月，或至少六个月，或至少12个月。同时施用BF剂和AR剂。或者说，首先施用BF剂。再者，在停止施用BF剂后接着施用AR剂。在部分实施方案中，首先施用AR剂。在部分实施方案中，所述BF剂含有生长因子。在部分实施方案中，施用(例如依次施用)两种BF剂。在部分实施方案中，第一BF剂是生长因子，第二BF剂是同化激素类药。根据Lane，同上指出，首先施用FGF可以促使spinculue生长和小梁连接性提高，而后面施用hPTH(1-34)可以提高骨质量。在部分实施方案中，施用(例如依次施用)两种生长因子。在其部分实施方案中，第一BF剂是血管原性生长因子，第二BF剂是骨诱导性生长因子。根据美国专利5,270,300(″Hunziker″)，其说明书中的全部内容在此引入作为参考，依次施用这些药剂所具有的优势在于可以首先保证对骨生长非常关键的新血管形成。根据Hunziker，依次施用这些因子可以实现很好的骨生长。优选的血管原性生长因子包括FGF、PDGF和TGF。在部分实施方案中，施用(例如依次施用)三种BF剂。图4是其中植入有本发明装置的人髋骨的横截面示意图。图5是其中植入有本发明装置的人髋骨的横截面示意图。图6A-F提供了多种被认为可用于治疗骨质疏松的给药模式。图6A公开了一种疗法，其中包括最先短期施用骨形成剂，再接着长期施用AR剂。这种疗法的原理在于首先向患者提供骨形成剂以促进骨生长。然而，由于骨生长通常只是进行大约一个月，因此在第一个月之后不需要再施用BF剂。接下来施用AR剂可以保证骨在第一个月之后继续生长。图6B公开了一种疗法，其中包括最先短期施用生长因子，再接着合并施用AR剂和同化激素类药。这种疗法的原理在于首先向患者提供新形成的小梁形成桥，该小梁形成桥在生理上使现有的小梁互相连接。接下来分别施用AR剂和同化激素类药(例如hPTH1-34)可以维持新生成的骨以及继续生成另外的骨。图6C公开了一种疗法，其中包括最先短期施用AR剂，再接着施用BF剂。这种疗法的原理在于首先恢复已经被骨质疏松破坏的骨再建平衡。在该方面，尤其优选施用HSCA。在恢复上述平衡之后施用骨生长剂，可以将骨非偶合从而引起骨生长。图6D采用了图6C的最初步骤，但是增加了接下来施用AR剂。这种疗法认为，由于存在潜在的骨质疏松，不长期施用AR剂的话，由于施用BF剂而形成的骨可以被再吸收。图6E采用了图6D的原理，但只是提供了连续施用AR剂。这种治疗方案可适用于更简单的递送装置。图6F采用了图6E的原理，但是进一步提供了连续施用AR剂。这种治疗方案可适用于更简单的递送装置，例如图7的装置。总的来说，所述第一制剂任选含有有效量的骨形成剂。该骨形成剂可以是a)生长因子(例如骨诱导性或血管原性因子)、b)骨传导性药剂(例如颗粒的多孔基质)、c)骨原性药剂(例如具有活力的骨原细胞)、或者d)质粒DNA。在部分实施方案中，所述制剂含有液体载体、和可溶于该载体中的骨形成剂。在部分实施方案中，所述骨形成剂是生长因子。本文所使用的术语“生长因子”包括任何能够调节其它细胞特别是结缔组织祖细胞生长或分化的细胞产物。可用于本发明中的生长因子包括但并不限于成纤维细胞生长因子家族中的成员，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(FGF-1和FGF-2)以及FGF-4；血小板衍生的生长因子(PDGF)家族中的成员，包括PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-AA；EGFs；VEGF；胰岛素样生长因子(IGF)家族中的成员，包括IGF-I和-II；TGF-β超家族，包括TGF-β1、2和3；类骨质诱导因子(OIF)、血管生成因子；内皮素；肝细胞生长因子和角质化细胞生长因子；骨形成蛋白(BMPs)BMP-1、BMP-3、BMP-2、OP-1、BMP-2A、BMP-2B、BMP-7以及BMP-14中的成员，包括MP-52；HBGF-1和HBGF-2；生长分化因子(GDFs)，蛋白质hedgehog家族中的成员，包括indian、sonic和deserthedgehog；ADMP-1；白介素(IL)家族中的成骨成员；GDF-5；以及集落刺激因子(CSF)家族中的成员，包括CSF-1、G-CSF、和GM-CSF；以及它们的亚型。在部分实施方案中，所述生长因子选自TGF-β、bFGF、和IGF-1。这些生长因子据信能够促进骨的再生。在部分实施方案中，所述生长因子是TGF-β。更优选按照大约10ng/ml至大约5000ng/ml、例如大约50ng/ml至大约500ng/ml、例如大约100ng/ml至大约300ng/ml的用量施用TGF-β。在部分实施方案中，提供血小板浓缩液作为骨形成剂。在一实施方案中，被血小板释出的骨形成剂以比被采出血小板的血液中的含量高至少两倍(例如四倍)的含量存在。在部分实施方案中，所述血小板浓缩液是自体同源的。在部分实施方案中，所述血小板浓缩液是富含血小板血浆(PRP)。PRP之所以有利是因为其含有能够重新刺激骨生长的生长因子，同时还因为其纤维蛋白基质可以为新生组织提供适宜的支架。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有有效量的骨形成蛋白(BMP)。BMPs通过促进间质干细胞(MSCs)分化成造骨细胞及其增殖，有利地增强了骨形成。在部分实施方案中，将大约1ng至大约10mg的BMP骨内给药至目标骨中。在部分实施方案中，将大约1微克(μg)至大约1mg的BMP骨内给药至目标骨中。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有有效量的成纤维细胞生长因子(FGF)。FGF是强效的促细胞分裂素，同时也是血管原性的，因而可以将间质干细胞吸引至目标区域。进一步据信FGF可以刺激造骨细胞分化成骨细胞。在部分实施方案中，所述FGF是酸性FGF(aFGF)。在部分实施方案中，所述FGF是碱性FGF(bFGF)。在部分实施方案中，将大约1微克(1μg)至大约10,000μg的FGF骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将大约10μg至大约1,000μg的FGF骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将大约50μg至大约600μg的FGF骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将大约0.1至大约4mg/kg/天的FGF骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将大约1至大约2mg/kg/天的FGF骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将FGF按照大约0.1mg/ml至大约100mg/ml的浓度骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将FGF按照大约0.5mg/ml至大约30mg/ml的浓度骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将FGF按照大约1mg/ml至大约10mg/ml的浓度骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，将FGF按照提供大约0.1mg/kg至大约10mg/kg的局部组织浓度的用量骨内施用至目标骨中。在部分实施方案中，所述制剂含有透明质酸载体和bFGF。在部分实施方案中，选择美国专利5,942,499(″Orquest″)中描述的制剂作为含FGF制剂。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有有效量的胰岛素样生长因子。通过促进有丝分裂活性和/或细胞增殖，IGFs可有效增加骨形成。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有有效量的甲状旁腺激素(PTH)。不希望局限于任何理论，据信通过调节造骨细胞的增殖，PTH可有效增加骨形成。在部分实施方案中，所述PTH是例如美国专利5,510,370(Hock)和6,590,081(Zhang)、以及已公开专利申请2002/0107200(Chang)中教导的片段或变体，在此将其全部内容引入作为参考。在一实施方案中，所述PTH是PTH(1-34)(特立帕肽)，例如FORTEO(EliLillyandCompany)。在部分实施方案中，所述BFA是甲状旁腺激素衍生物，例如甲状旁腺激素突变型蛋白。美国专利5,856,138(Fukuda)中讨论了甲状旁腺突变型蛋白的实例，其全部内容在此引入作为参考。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有有效量的他汀类。不希望局限于任何理论，据信通过提高BMPs的表达，他汀类药物可有效增强骨形成。在部分实施方案中，所述骨形成剂是多孔基质，优选是可注射的。在部分实施方案中，所述多孔基质是矿物质。在一实施方案中，这种矿物质含有钙和磷。在部分实施方案中，所述矿物质选自磷酸钙、磷酸三钙和羟磷灰石。在一实施方案中，所述基质的平均孔隙率为大约20至大约500μm，例如大约50至大约250μm。在本发明再一实施方案中，在注入基质中原位产生多孔性，从而在注入的骨折稳定粘固粉中得到多孔支架。一旦在目标组织中原位产生多孔性后，手术人员就可以向孔隙中注入其它治疗性化合物，从而对周围组织进行治疗，同时加快目标组织和可注射粘固粉的再塑过程。在部分实施方案中，所述矿物质以颗粒形式施用。据信施用粒状矿物质可以促进生长在矿物质周围的骨形成，从而出现骨整合。在部分实施方案中，所述矿物质以可变定的(settable)糊剂形式施用。在该情形中，该糊剂在体内变定(setup)，从而可以立即为易碎的OP体提供治疗后的机械支撑。在另一实施方案中，通过可注射的可吸收或不可吸收粘固粉向目标组织递送治疗。上述治疗构想采用可生物吸收的大球技术，使得可以首先释出骨形成剂，接着再释出抗再吸收剂。这种粘固粉可以提供治疗已骨折目标组织中疼痛所需要的起始稳定性。这些组织包括但并不限于髋、膝、椎体骨折以及髂骨骨折。在部分实施方案中，所述粘固粉选自磷酸钙、磷酸三钙和羟磷灰石。在其它实施方案中，所述粘固粉是任意的可生物配伍的硬粘固粉，包括PMMA、经处理过的自生或同种异体移植骨。羟磷灰石因其强度和生物学曲线成为优选的粘固粉。磷酸三钙也可以单独使用或者与羟磷灰石联合使用，特别是当粘固粉需要具有一定的再吸收程度时。在部分实施方案中，所述多孔基质含有可再吸收的聚合物材料。在部分实施方案中，所述骨形成剂含有原位形成矿化胶原复合物的可注射前体流体。在部分实施方案中，所述可注射前体流体含有a)含有可溶于酸的I型胶原溶液的第一制剂(优选为大约1mg/ml至大约7mg/ml胶原)和b)含有含钙和磷的脂质体的第二制剂。将可溶于酸的胶原溶液与负载有钙和磷的脂质体合并得到脂质体/胶原前体流体，后者从室温加热至37℃，形成矿化胶原凝胶。在部分实施方案中，所述脂质体负载有二棕榈酰磷脂酰胆碱(90mol％)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(10mol％)。这些脂质体在室温下稳定，但是当加热超过35℃时，由于在该脂质链熔融转化下释放出被捕获的盐，导致形成磷酸钙无机盐。上述方法之一公开在Pederson，Biomaterials244881-4890(2003)中，在此将其全部内容引入作为参考。或者，还可以通过其它类型的反应包括但并不限于化学反应、酶促反应、磁反应、电反应、光反应或核反应，通过温度的升高从而实现胶原的原位矿化。适宜的来源包括光、化学反应、酶控反应以及包埋在材料中的电线。为了进一步阐释该电线途径，可以首先将电线包埋在空隙中，加热引起钙沉淀，随后撤出。在部分实施方案中，该电线可以具有一定的形状记忆特性，从而形成所需形状，例如镍钛诺(nitinol)。或者，也可以选择导电聚合物作为升温元件。这种聚合物加热后形成胶原，然后经原位崩解和再吸收，从而在已矿化胶原附近为待形成的骨提供一定空间。在一实施方案中，所述骨形成剂是很多具有活力的骨原细胞。向骨中引入的这些具有活力的细胞能够至少部分修复骨在骨质疏松过程中出现的骨丢失。在部分实施方案中，将这些细胞引入至骨中的网状骨质部分，最终生产新的松质骨。在其它实施方案中，将这些细胞引入至皮层区域，然后生成新的皮质骨。在部分实施方案中，这些细胞由不同人个体得到(异体移植)，而在其它实施方案中，这些细胞由同一个体得到(同体移植)。在部分实施方案中，这些细胞采自骨组织，而在其它实施方案中，这些细胞采自非骨组织(可以是例如间质干细胞、软骨细胞或成纤维细胞)。在其它实施方案中，可以使用同体移植骨细胞(例如来自膝、髋、肩、指或耳)。在一实施方案中，当选择具有活力的细胞作为其它治疗剂或物质时，所述具有活力的细胞包括间质干细胞(MSCs)。MSCs具有向非偶合再吸收骨给药的特殊优势，这是因为据信它们可以方便地生存在非偶合再吸收骨所存在的相对苛刻的环境中；同时还因为它们具有理想的可塑性程度；以及它们能够增生和分化到所需细胞中。在部分实施方案中，所述间质干细胞由骨髓例如自体同源性骨髓得到。在其它实施方案中，所述间质干细胞由脂肪组织、优选自体同源性脂肪组织得到。在部分实施方案中，所述注入骨中的间质干细胞以非浓缩形成例如来自新鲜骨髓中的形式提供。在其它实施方案中，它们以浓缩形式提供。当以浓缩形式提供时，它们可以是未经培养的。未经培养的浓缩MSCs可以方便地通过离心、过滤、或免疫吸附得到。如果选择过滤，可以使用公开在美国专利6,049,026(″Muschler″)中的方法，在此将其全部内容引入作为参考。例如，可以将骨髓吸出物悬浮液通过多孔的可生物配伍且可植入的基质，得到具有祖细胞富集群的合成骨移植物。在部分实施方案中，还将用于过滤和浓缩MSCs的基质施用至非偶合再吸收骨中。因此，根据本发明提供了一种用于治疗非偶合再吸收骨的试剂盒，所述试剂盒含有a)含有骨形成剂的第一制剂，b)含有抗再吸收剂的第二制剂，以及c)含有具有活力的细胞的第三制剂。在部分实施方案中，可以将骨细胞(其可以来自同种异体或自体源)或间质干细胞经遗传修饰得到骨诱导性的骨同化激素类药，后者可以选自本文所指定生长因子的名单。这些骨增进剂的生成可以引起骨生长。在部分实施方案中，所述骨传导性材料含有钙和磷。在部分实施方案中，所述骨传导性材料含有羟磷灰石。在部分实施方案中，所述骨传导性材料含有胶原。在部分实施方案中，所述骨传导性材料是微粒形式。在部分实施方案中，所述第二制剂含有HSCA。在部分实施方案中，其中含有药泵。在部分实施方案中，所述持续释出装置含有可生物再吸收材料。所述试剂盒进一步含有有效量的生长因子。在部分实施方案中，各持续释出装置含有微球。最近研究显示，质粒DNA不会像使用病毒载体那样引起炎性反应。如果向非偶合再吸收骨中注入基因编码骨(同化激素类)药剂例如BMP，则可能有效。另外，任何一种本文所提供的生长因子的过度表达或将限制局部破骨细胞活性的其它药剂，对骨生长产生积极影响。在一实施方案中，所述质粒含有人TGF-β或促红细胞生长素(EPO)的基因密码。因此，在部分实施方案中，所述其它治疗剂选自具有活力的细胞和质粒DNA。本发明还涉及向非偶合再吸收骨提供雌激素。因此，在部分实施方案中，所述第二制剂含有有效量的雌激素作为抗再吸收剂。这些雌激素分子具有调节促炎分子例如TNF-α和某些白介素生成的作用。据信雌激素的消除是引起绝经后骨质疏松的主要原因。雌激素通过作用于对造骨细胞和破骨细胞具有高亲和力的受体来调节骨周转。当绝经期过程中失去上述控制时，骨吸收则开始增加。因此，在绝经后的骨中重新建立雌激素的正常水平将有助于重新建立更正常的破骨细胞水平。因此，本据本发明另一实施方案提供了一种治疗OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨内施用有效量的含有雌激素的制剂。在部分实施方案中，所述第二制剂含有有效量的选择性雌激素受体调节剂(″SERM″)。不希望局限于任何理论，据信SERM可以高亲和力地结合雌激素受体，但是与雌激素的结合方式不同，从而可以通过介导TGF-β的向上调节来调节骨生长。在部分实施方案中，所述SERM选自雷洛昔芬、他莫昔芬和屈洛昔芬。双膦酸盐(BP)可用于治疗非偶合骨，这是因为它们与骨中的矿物质部分结合，从而被破骨细胞吸收。一旦进入破骨细胞，它们就可以抑制对破骨细胞活性和存活力具有重要作用的酶。在部分实施方案中，所述BP选自阿伦膦酸盐、氯膦酸盐、EB-1053、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、YH-529和唑来膦酸盐。在部分实施方案中，所述第二制剂含有有效量的降钙素。不希望局限于任何理论，据信降钙素结合破骨细胞中的G蛋白偶联受体，从而同时通过钙和环AMP路径抑制破骨细胞。在部分实施方案中，所述第二制剂含有有效量的osteoprotegerin(OPG)，为肿瘤坏死因子总科中的成员。不希望局限于任何理论，据信OPG可以结合RANK-配体，后者是一种对破骨细胞分化和发育很关键的蛋白质。另外，抗组织蛋白酶也可用于本发明中。据信抑制这些酶可以抑制骨组织的破坏。优选所述拮抗剂抑制选自蛋白组织酶B、蛋白组织酶L和蛋白组织酶K中的蛋白组织酶。在部分实施方案中，所述第二制剂含有有效量的组织蛋白酶K抑制剂。不希望局限于任何理论，据信组织蛋白酶K是一种被认为对骨吸收很关键的酶。此外，还据信骨内施用有效量的在所述第二制剂中的具有高度特异性、抗增殖活性的抗再吸收剂还有助于为患有OP的患者提供治疗疗法。据信，抗增殖剂通过影响限制炎性细胞因子生成的发炎组织来对炎症产生影响。在部分实施方案中，所述高度特异性抗增殖剂选自a)雷帕霉素；b)细胞周期蛋白依赖性激酶9(cdk)抑制剂；以及c)维生素D类似物。在一实施方案中，如果选择雷帕霉素的话，则使用产生局部组织浓度为大约0.5μg/kg至大约50μg/kg的剂量。因此，根据本发明另一实施方案提供了一种治疗OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨内施用有效量的含有高度特异性抗增殖剂的制剂。雷帕霉素是TOR(雷帕霉素靶点)蛋白质下游信号的蛋白抑制剂。因此，其负责协调蛋白质合成与蛋白质降解之间的平衡。据信OP通过失去骨再生和再吸收之间的平衡而得到繁殖。由于TOR蛋白质调节多种代谢途径，因此雷帕霉素可以稳定该周期的平衡。雷帕霉素还可以直接影响骨细胞的增殖以及接下来的免疫反应。在一实施方案中，其以大约0.1μM至大约10μM的剂量提供。cdk抑制剂可以直接影响骨细胞的增殖以及接下来的免疫反应。示例性的cdk抑制剂包括flavopiridol、roscovitine、以及公开在PCT专利公开号WO02/057240(Lin)中的化合物，在此将其说明书中全部内容引入作为参考。在一实施方案中，所述cdk抑制剂以大约1μM至大约10μM的剂量提供。在部分实施方案中，所述维生素D类似物是VDR配体，优选1α25二羟基维生素D3，后者是一种强效的抗增殖剂。本发明涉及直接向非偶合再吸收骨中提供至少一种高度特异性细胞因子拮抗剂(HSCA)或者能够特异性抑制骨微环境中所存在的细胞因子(例如促炎细胞因子)的抑制剂。在一实施方案中，所述HSCA抑制通过骨或骨髓细胞释放出的特异性促炎细胞因子的作用。在部分实施方案中，所述拮抗剂能够特异性抑制选自TNF-α、白介素(优选IL-1、IL-6和IL-8)、FAS、FAS配体、以及IFN-γ中的促炎细胞因子。这类特异性抑制剂包括在美国专利公开号U.S.2003/0039651(″Olmarker″)第5-18页鉴定的抑制剂，其说明书中的全部内容在此引入作为参考。在部分实施方案中，所述HSCA通过防止细胞因子的生成而对其产生抑制作用。在部分实施方案中，所述HSCA通过结合膜结合细胞因子而对细胞因子产生抑制作用。在其它实施方案中，所述HSCA通过结合增溶的(例如可溶性的)细胞因子而对细胞因子产生抑制作用。在部分实施方案中，所述HSCA抑制剂通过同时结合膜结合细胞因子和已增溶的细胞因子而对细胞因子产生抑制作用。在部分实施方案中，所述HSCA是单克隆抗体(″mAb″)。使用mAbs是非常理想的，这是因为它们可以特异性地结合某些靶蛋白，而对其它蛋白并不多大影响。在部分实施方案中，所述HSCA通过结合目标细胞因子的天然受体而对细胞因子产生抑制作用。在部分实施方案中，所述HSCA通过防止细胞因子的生成而对细胞因子产生抑制作用。这样的一个实例是p38促细胞分裂素活化蛋白质(MAP)激酶的抑制剂。在部分实施方案中，所述TNF抑制剂通过结合膜结合的TNF以防止其从膜中释出，从而对TNF产生抑制作用。在其它实施方案中，所述TNF抑制剂通过结合已增溶的TNF而对TNF产生抑制作用。这样的一个实例是依那西普。在部分实施方案中，所述TNF抑制剂通过同时结合膜结合TNF以及已增溶的TNF而对TNF产生抑制作用。这样的一个实例是REMICADE英夫利昔单抗。在部分实施方案中，所述HSCA通过结合目标细胞因子的天然受体而对细胞因子(例如TNF-α)产生抑制作用。在部分实施方案中，所述TNF-α抑制剂是TNF-α合成的抑制剂。在部分优选实施方案中，所述抗再吸收剂是肿瘤坏死因子(TNF)的高度特异性拮抗剂。这些拮抗剂特别优选，这是因为文献显示，向骨质疏松骨中施用这些拮抗剂可以有效地将骨中的破骨细胞浓度恢复至基线(骨质疏松之前)水平。特别地，Kimble，R.B.等人，″Estrogendeficiencyincreasestheabilityofstromalcellstosupportmurineosteoclastogenesisviaaninterleukin-1andtumornecrosisfactor-mediatedstimulationofmacrophagecolony-stimulatingfactorproduction，″J.Biol.Chem，271(46)18890-7(1996)，(″KimbleI″)报道指出，在施用有效量的I1-1/TNF-α抑制剂的切除掉卵巢的大鼠中观察到M-CSF和破骨细胞浓度同时恢复至基本正常的水平。Kimble，R.B.等人，″ThefunctionalblockofTNFbutnotofIL-6preventsbonelossinovariectomizedmice，″J.BoneMin.Res.，12(6)935-941(1997)，(KimbleII″)报道指出，在施用有效量的TNF-α抑制剂的切除掉卵巢的小鼠中观察到破骨细胞浓度恢复至基本正常的水平，并且还进一步归纳指出，在通过雌激素缺乏而引起骨丢失的机制中具有重要作用的受雌激素调节的细胞因子不是IL-6，而是TNF。因此，由于这些TNF拮抗剂不破坏破骨细胞的生成或功能，而仅仅具有将破骨细胞水平恢复至其正常水平的效果，因此特别优选这些拮抗剂。优选的TNF拮抗剂包括但并不限于下述依那西普(ENBREL，Amgen)；英夫利昔单抗(REMICADE，JohnsonandJohnson)；D2E7，一种人类抗TNF单克隆抗体(KnollPharmaceuticals，AbbottLaboratories)；CDP571(一种人化抗TNFIgG4抗体)和CDP870(抗TNFα人化单克隆抗体片段)，均来自Celltech；可溶性TNF受体I型(Amgen)；PEG化(pegylated)可溶性TNF受体I型(PEGsTNF-R1)(Amgen)；以及奥拉西普，一种重组TNF结合蛋白质(r-TBP-1)(Serono)。适合本发明组合物、联合治疗、联合给药、装置和/或方法(任选进一步含有至少一种本发明的抗体、其特定部分和/或变体)的TNF拮抗剂包括但并不限于TNF化学或蛋白质拮抗剂、抗TNF抗体、TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性TNF受体(例如p55、p70或p85)或其片段、其融合多肽、小分子TNF拮抗剂例如TNF结合蛋白I或II(TBP-I或TBP-II)、nerelimonmab、REMICADE英夫利昔单抗、依那西普(ENBREL)、阿达木单抗(HUMIRATM)、CDP-571、CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等、及其抗原结合片段、以及特异性结合TNF的受体分子；预防和/或抑制TNF合成、TNF释出或其对靶细胞作用的化合物，例如沙利度胺、坦尼达普、和磷酸二酯酶抑制剂(例如己酮可可碱和咯利普兰)；A2b腺苷受体激动剂和A2b腺苷受体增强剂；预防和/或抑制TNF受体发信号的化合物，例如促细胞分裂素活化蛋白质(MAP)激酶抑制剂；阻断和/或抑制膜TNF裂解的化合物，例如金属蛋白酶抑制剂；阻断和/或抑制TNF活性的化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如卡托普利)；以及阻断和/或抑制TNF生成和/或合成的化合物，例如MAP激酶抑制剂。在一实施方案中，所述TNA激动剂是环化素(cycline)化合物。环化素化合物以非特异性方式抑制TNF-α。TNF-α以及其它类似生物活性物质最初以非活性形式生成并转移至细胞膜中。活化后，前-TNF-α活性部分被裂解并释出。该过程被称作脱落，可以由一种或多种酶启动。这些酶均共同具有金属离子，被称作基质金属蛋白酶(MMPs)。已知环化素化合物结合金属离子，因而可以以非特异性方式抑制MMP作用以及接下来TNF-α和其它促炎细胞因子的释出。在部分实施方案中，所述环化素化合物选自多西环素、赖甲环素、oxicycline化合物、四环素、米诺环素、化学修饰的四环素(CMT)和KB-R7785。本文中所使用的“肿瘤坏死因子抗体”、“TNF抗体”、“TNFα抗体”、或者片段等可以体外、原位和/或优选体内降低、阻断、抑制、消除或干扰TNFα活性。例如，适宜的本发明TNF人抗体可以与TNFα结合，包括抗-TNF抗体、及其抗原结合片段、和特异性结合TNFα的特定突变体或区域。适宜的TNF抗体或片段还可以降低、阻断、消除、干扰、预防和/或抑制TNFRNA、DNA或蛋白质合成、TNF释放、TNF受体发信号、膜TNF裂解、TNF活性、TNF生成和/或合成。嵌合抗体cA2含有被称作A2的高度特异性中性小鼠抗人TNFαIgG1抗体的抗原结合可变区、以及人IgG1、κ免疫球蛋白的恒定区。所述人IgG1Fc区域增强了同种异体抗体效应子作用、延长了循环血浆半衰期，同时降低了抗体的免疫原性。嵌合抗体cA2的亲和力和表位特异性来自鼠科抗体A2的可变区。在具体实施方案中，编码鼠科抗体A2可变区的优选核酸来源为A2杂交瘤细胞系。嵌合A2(cA2)以剂量依赖的方式同时抑制天然和重组人类TNFα的毒性反应。由嵌合抗体cA2和重组人类TNFα的结合测试，计算得到嵌合抗体cA2的特异性常数为1.04×1010M-1。测定单克隆抗体特异性和竞争性抑制特异性的优选方法可参见Harlow等人，AntibodiesALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NewYork(1988)；Colligan等人著；CurrentProtocolsinImmunology，(NYGreenePublishingAssoc.andWileyInterscience)(1992-2000)；Kozbor等人，Immunol.Today，472-79(1983)；以及Ausubel等人著，CurrentProtocolsinMolecularBiology，(NYWileyInterscience)(1987-2000)；和Muller，R.，″Determinationofaffinityandspecificityofanti-haptenantibodiesbycompetitiveradioimmunoassay，″Meth.Enzymol.，92589-601(1983)，在此将其全部内容引入作为参考。在一具体实施方案中，鼠科单克隆抗体A2由被定义为c134A的细胞系制备。嵌合抗体cA2由被定义为c168A的细胞系制备。cA2详细描述在美国专利6,284,471(Le等人)中，在此将其全部内容引入作为参考。现有技术对其它可用于本发明中的单克隆抗-TNF抗体实例进行了描述(参见例如美国专利5,231,024；Mller，A.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactoralphainvitroandinvivoapplication，″A.等人，Cytokine2(3)162-169(1990)；美国专利6,277,969；Rathjen等人，国际公开号WO91/02078(公开于1991年2月21日)；Rubin等人，EPO专利公开0218868(公开于1987年4月22日)；Yone等人，欧洲专利公开号0288088(公开于1988年10月26日)；Liang，C.M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiesagainstrecombinanthumantumornecrosisfactor/cachectin，″Biochem.Biophys.Res.Comm.，137847-854(1986)；Meager，A.等人，″Preparationandcharacterizationofmonoclonalantibodiesdirectedagainstantigenicdeterminantsofrecombinanthumantumournecrosisfactor(rTNF)，″Hybridoma，6305-311(1987)；Fendly，B.M.等人，″Murinemonoclonalantibodiesdefiningneutralizingepitopesontumornecrosisfactor，″Hybridoma，6359-369(1987)；Bringman，T.S.等人，″Monoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactorsalphaandbetaapplicationforaffinitypurification，immunoassays，andasstructuralprobes，″Hybridoma，6489-507(1987)；以及Hirai，M.等人，″Productionandcharacterizationofmonoclonalantibodiestohumantumornecrosisfactors，″Immunol.Meth.，9657-62(1987)，在此将其全部内容引入作为参考)。可用于本发明中的优选TNF受体分子包括那些高度特异性结合TNFα(参见例如Feldmann等人，国际公开号WO92/07076(公开于1992年4月30日)；Schall，T.J.等人，″Molecularcloningandexpressionofareceptorforhumantumornecrosisfactor，″Cell，61361-370(1990)；以及Loetscher，H.等人，″Molecularcloningandexpressionofthehuman55kdtumornecrosisfactorreceptor，″Cell，61351-359(1990)，在此将其全部内容引入作为参考)以及任选具有低免疫原性的受体分子。特别地，55kDa(p55TNF-R)和75kDa(p75TNF-R)TNF细胞表面受体可用于本发明中。这些受体的切顶(truncated)形式含有受体的胞外域(ECD)或其功能部分(参见例如Corcoran，A.E.等人，″Characterizationofligandbindingbythehumanp55tumour-necrosis-factorreceptor.Involvementofindividualcysteine-richrepeats，″Eur.J.Biochem.，223831-840(1994))，也可用于本发明中。在尿和血清中检测到含有ECD的TNF受体切顶形式为30kDa和40kDaTNFα抑制结合蛋白(Engelmann，H.等人，″Twotumornecrosisfactor-bindingproteinspurifiedfromhumanurine.Evidenceforimmunologicalcross-reactivitywithcellsurfacetumornecrosisfactorreceptors，″J.Biol.Chem.，265，1531-1536(1990))。TNF受体多聚体分子和TNF免疫受体融合分子、及其衍生物和片段或部分是可用于本发明方法和组合物中的TNF受体分子的其它实例。可用于本发明中的TNF受体分子其特征在于具有长期治疗患者的能力，同时具有良好至极好的症状缓解作用和低的毒性反应。所取得的治疗效果可归功于低免疫原性和/或高度特异性以及其它未指出的特性。可用于本发明中的TNF受体多聚体分子可以含有通过一个或多个多肽连接键或者其它非肽连接键(例如聚乙二醇(PEG))连接的两个或多个TNF受体中的ECD的全部或者功能部分。所述多聚体分子可以进一步含有分泌蛋白的信号肽以直接表达多聚体分子。可用于本发明方法和组合物中的TNF免疫受体融合分子可以含有一种或多种免疫球蛋白分子的至少一部分以及一种或多种TNF受体的全部或功能部分。这些免疫受体融合分子可以装配为单体、或杂-或同-多聚体。这些免疫受体融合分子还可以是单价或多价分子。这类TNF免疫受体融合分子的实例是TNF受体/IgG融合蛋白质。TNF免疫受体融合分子及其制备方法描述在相关现有技术中(Lesslauer，W.等人，″Recombinantsolubletumornecrosisfactorreceptorproteinsprotectmicefromlipopolysaccharide-inducedlethality，″Eur.J.Immunol，212883-2886(1991)；Ashkenazi，A.等人，″Protectionagainstendotoxicshockbyatumornecrosisfactorreceptorimmunoadhesin，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，8810535-10539(1991)；Peppel，K.等人，″Atumornecrosisfactor(TNF)receptor-IgGheavychainchimericproteinasabivalentantagonistofTNFactivity，″J.Exp.Med.，1741483-1489(1991)；Kolls，J.等人，″Prolongedandeffectiveblockadeoftumornecrosisfactoractivitythroughadenovirus-mediatedgenetransfer，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91215-219(1994)；Butler，D.M.等人，″TNFreceptorfusionproteinsareeffectiveinhibitorsofTNF-mediatedcytotoxicityonhumanKYM-1D4rhabdomyosarcomacells，″Cytokine，6(6)616-623(1994)；Baker，D.等人，″Controlofestablishedexperimentalallergicencephalomyelitisbyinhibitionoftumornecrosisfactor(TNF)activitywithinthecentralnervoussystemusingmonoclonalantibodiesandTNFreceptor-immunoglobulinfusionproteins，″Eur.J.Immunol.，242040-2048(1994)；以及Beutler等人，美国专利5,447,851，在此将其全部内容引入作为参考)。制备免疫受体融合分子的方法还可参见Capon等人，美国专利5,116,964；Capon等人，美国专利5,225,538；以及Capon，D.J.等人，″DesigningCD4immunoadhesinsforAIDStherapy，″Nature，337525-531(1989)，在此将其全部内容引入作为参考。TNF受体分子的功能等价物、衍生物、片段或区域是指含有TNF受体分子部分、或者编码该TNF受体分子的TNF受体分子核酸序列部分的蛋白质或肽，其大小和序列足以使其在功能上类似于可用于本发明中的TNF受体分子(例如高度特异性地结合TNFα以及具有低的免疫原性)。TNF受体分子的功能等价物还包括在功能上类似于可用于本发明中的TNF受体分子的经修饰TNF受体分子(例如高度特异性地结合TNFα以及具有低的免疫原性)。例如TNF受体分子的功能等价物可以含有“沉默的”密码子或者一个或多个氨基酸取代、缺失或增加(例如一个酸性氨基酸取代另一个酸性氨基酸；或者一个编码相同或不同疏水性氨基酸的密码子取代另一个编码疏水性氨基酸的密码子)。参见Ausubel等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology(NYGreenePublishingAssoc.andWiley-Interscience)(1987-2003)。在部分实施方案中，所述抑制TNF-α的单克隆抗体选自具有免疫球蛋白可变区的至少一个抗原结合区(其抗体结合TNF)的单克隆啮齿动物-人类抗体、啮齿动物抗体、人类抗体或者其中的任意部分或多个部分。优选这种单克隆抗体选自公开在美国专利6,277,969中的化合物，在此将其说明书全部内容引入作为参考。在部分实施方案中，REMICADE英夫利昔单抗以英夫利昔单抗浓度为大约0.4mg/ml至大约4mg/ml的浓度递送。在部分实施方案中，所述TNF-α的特异性抑制剂是p38MAP激酶的抑制剂，优选是p38MAP激酶的小分子抑制剂。据信抑制p38MAP激酶可以同时阻断作为促炎细胞因子的TNF-α和Il-2的生成。p38MAP激酶的小分子抑制剂具有相当高的特异性和效能(～nM)。不希望局限于任何理论，据信抑制p38不会阻断TGF发出信号或者阻断TGF活性。进一步认为，p38抑制剂还可以阻断某些金属蛋白酶、COX2和NO合成酶的诱导。此外还据信P38抑制剂不能抑制涉及免疫细胞增殖过程的白介素，例如IL-2。骨内施用有效量的p38激酶的高度特异性拮抗剂(HSA)还有助于为患有OP的患者提供治疗手段。据信p38激酶位点调节TNF-α、IL-1和COX-2酶的生成。因此，根据本发明另一实施方案提供了一种治疗OP的方法，所述方法包括向OP骨中局部骨内施用有效量的含p38激酶高度特异性拮抗剂的制剂。优选它们以大约10nM至大约10μM的剂量提供。某些p38的高度特异性拮抗剂公开在Zhang，C.，″Mitogen-activatedprotein(MAP)kinaseregulatesproductionoftumornecrosisfactor-alphaandreleaseofarachidonicacidinmastcells.Indicationsofcommunicationbetweenp38andp42MAPkinases，″J.Biol.Chem.，272(20)13397-402(1997)；Pargellis，C.，″Inhibitionofp38MAPkinasebyutilizinganovelallostericbindingsite，″NatureStructuralBiology，9(4)268-272(2002)；以及Chae，H.J.，″Thep38mitogen-activatedproteinkinasepathwayregulatesinterleukn-6synthesisinresponsetotumornecrosisfactorinosteoblasts，″Bone，28(1)45-53(2001)，和美国专利6,541,477(″Goehring″)和5,965,583(″Beers″)中，在此将其说明书全部内容引入作为参考。所述p38激酶的HAS优选以获得局部组织浓度为大约5μg/kg至大约50μg/kg的剂量给药。在部分实施方案中，所述p38激酶抑制剂选自a)二芳基咪唑；b)N，N′-二芳基脲(Bayer、BoehringerIngelheim和Vertex开发)；c)N，N-二芳基脲(Vertex开发)；d)二苯甲酮(LeoPharmaceuticals开发)；e)吡唑酮(Hoffman-LaRoche开发)；f)吲哚酰胺(GlaxoSmithKline和Scios开发)；g)二酰胺(AstraZeneca开发)；h)喹唑啉(GlaxoSmithKline开发)；i)嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮(GlaxoSmithKline和HoffmanLaRoche开发)；和j)吡啶基氨基-喹唑啉(Scios开发)。上述化合物描述在例如Zhang等人，同上；Pargellis等人，同上；Chae等人，同上；Cirillo，P.F.等人，″Thenon-diarylheterocycleclassesofp38MAPkinaseinhibitors，″CurrentTopicsinMedicinalChemistry，21021-1035(2002)；Boehm等人，Exp.Opin，Ther.Patents，10(1)25-38(2000)；以及Lee，J.C.等人，″Inhibitionofp38MAPkinaseasatherapeuticstrategy，″Immunopharmacology，47185-2001(2000)中。在部分实施方案中，所述p38激酶抑制剂选自SK&F86002；SB203580；L-167307；HEP689；SB220025；VX-745；SU4984；RWJ68354；ZM336372；PD098059；SB235699；以及SB220025。在部分实施方案中，所述p38激酶抑制剂其特征在于1-芳基-2-吡啶基杂环。在部分实施方案中，所述1-芳基-2-吡啶基杂环选自a)4，5-取代的咪唑；b)1，4，5-取代的咪唑；c)2，4，5-取代的咪唑；d)1，2，4，5-取代的咪唑；和e)非咪唑的5-元杂环。在部分实施方案中，所述p38激酶抑制剂具有至少3个环状基团。在部分实施方案中，所述p38激酶抑制剂选自可容易溶解于水中的分子和基本上不溶于水的分子。在部分实施方案中，所述高度特异性拮抗剂是基本上不溶于水的p38激酶抑制剂。所述基本上不溶于水的p38抑制剂所具有的优势在于，如果其被注入非偶合再吸收骨中的话，其将以固体形式滞留在骨中，在长时间内仅仅是轻微溶解，从而实现持续释出。在部分实施方案中，所述HSCA是白介素的特异性拮抗剂(即抑制剂)。优选，所述目标白介素选自IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1β和IL-12。优选的拮抗剂包括但并不限于Kineretg(重组IL1-RA，Amgen)、IL1-受体类型2(Amgen)和IL-1Trap(Regeneron)。因为已知很多促炎蛋白质在骨质疏松中具有重要作用，同时本发明的拮抗剂具有高度特异性，因此进一步据信在某些情形中，直接向骨中注入至少两种本发明的高度特异性拮抗剂将是更有利的。因此，根据本发明提供了一种治疗骨质疏松骨的方法，所述方法包括向骨中施用含有至少两种选自TNF-α、白介素(优选IL-1、Il-6和IL-8)、FAS、FAS配体和IFN-γ中的促炎细胞因子的高度特异性拮抗剂的制剂。在一实施方案中，至少一种所述物质是TNF-α的拮抗剂。在一实施方案中，另一种物质是白介素的拮抗剂。本发明的BFAs和ARAs可以以单独的治疗剂形式或者与其它治疗剂联合的形式给药。它们既可以单独施用，也可以与根据所选择的给药途径和常规药学实践进行选择得到的药学载体混合施用。给药剂量通常取决于已知的各种因素，例如具体试剂的药效学特性、及其给药模型和途径；接受对象的年龄、健康状况、和体重；症状性质和严重程度、同时采取的治疗类型、治疗频率、以及所希望达到的效果。通常，活性成分的日剂量可以为大约0.01-100毫克/千克体重。在一实施方案中，以大约1.0-5、优选大约1-10毫克/千克体重/天的分剂量每天给药1-6次，或者以足以有效获得所希望效果的持续释出的形式给药。在部分实施方案中，药剂可以以大约0.1至大约100mg/kg、例如大约0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或者100mg/kg/天的剂量在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、或者40天中的至少一天，或者在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者20周中的至少一周，或者两种情形皆有的时间点上给药，可以使用单剂量或者每隔24、12、8、6、4、或2小时的分剂量，或者同时使用单剂量和分剂量。在一实施方案中，这些药剂在一个月内给药三次，例如在第一个月内给药三次。在部分实施方案中，适合内服的剂型(组合物)通常含有大约0.1毫克至大约500毫克活性成分/单元。在这些药物组合物中，基于组合物总重量计算，活性成分通常以大约0.5-95重量％的含量存在。在部分实施方案中，药剂可以用各种可药用非肠道载体配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、或冻干散剂。这类载体的实例有水、盐水、Ringer′s溶液、右旋糖溶液、和5％人血清白蛋白。可以使用各种脂质体和非水载体例如不挥发油。所述载体或冻干散剂可以含有保持等渗性(例如氯化钠、甘露醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。通过常用技术对制剂进行灭菌。适宜的药学载体描述在最新版的Remington′sPharmaceuticalSciences，A.Osol中，这是本领域的一本标准教科书。由于骨质疏松(″OP″)涉及其中牵涉很多因子的骨进行性再吸收过程，因此在多数情形中，简单提供单剂量或者甚至提供延续数天的治疗方案并不足以有效治愈OP。因此，需要提供一种不必多次注射的OP长期药物治疗方案。因此，希望所述AR和/或BF剂可以以药学上有效的量尽可能长时间地保留在骨中。所述AR和/或BF剂在骨中的半衰期取决于很多因素，包括所述AR和/或BF剂的大小及其电荷。一般来说，AR和/或BF剂的分子量越大，其就越可能滞留在骨中。当选择在骨中具有相对较短的半衰期(滞留时间)的AR和/或BF剂时，理想的是向骨中施用相对较大剂量的所述AR和/或BF剂。在这种情形下，所述AR和/或BF剂的滞留时间不应使得AR和/或BF剂低于治疗有效浓度，直到经过一段较长时间之后。当向骨中注入制剂时，理想的是被递送药物的体积不超过大约10ml，例如不超过大约5ml(也就是最多为大约5ml)，例如为大约1至大约3ml。如上所述，连续递送AR和/或BF剂被认为是非常有利的。因此，在部分实施方案中，至少将所述BF和/或AR剂以持续释出(即递送)装置的形式提供。所述持续释出装置适合长时间滞留在骨中，同时向周围环境缓慢释出其中所含的BF和/或AR剂。这种递送模式能够保证BF和/或AR剂以治疗有效的量长时间滞留在骨中。通过持续释出装置还可以递送一种或多种其它治疗剂。在部分实施方案中，所述BF和/或AR剂主要通过经持续释出装置扩散作用从所述持续释出装置中释出(例如通过聚合物或多孔陶瓷如羟磷灰石)。在其它实施方案中，所述BF和/或AR剂主要通过持续释出装置的生物降解作用从所述持续释出装置中释出(例如聚合物或多孔陶瓷如羟磷灰石的生物降解)。在其它实施方案中，所述BF和/或AR剂主要通过对流例如经药泵从持续释出装置中释出。在部分实施方案中，所述持续释出装置(即持续递送装置)含有可生物再吸收材料，该可生物再吸收材料的逐渐侵蚀使得向骨环境中逐渐释出BF和/或AR剂。在部分实施方案中，所述持续释出装置含有可生物再吸收聚合物。在一实施方案中，所述可生物再吸收聚合物具有至少一个月、例如至少两个月、例如至少六个月的半衰期。在部分实施方案中，所述持续释出装置连续释出药物。在其它实施方案中，其间断释出药物。在其它实施方案中，所述持续释出装置含有生物传感器。也可以使用其它的释出模型。在部分实施方案中，所述持续递送装置含有多个可生物蚀解的大球。在部分实施方案中，所述BF和/或AR剂优选被包含在胶囊中的凝胶(或者水或其它溶剂)中，当胶囊外壳被蚀解后就向骨环境中释出。所述装置可以包括多个外壳厚度不同的胶囊，使得这些外壳依次崩解从而定期释放出BF和/或AR剂。在部分实施方案中，所述持续递送装置含有多个(例如至少100个)含水腔室，每个腔室含有所述BF和/或AR剂。各腔室由含有天然形式的脂质的合成复制品的双层脂质膜限定。通过对含水赋型剂、脂质组分、以及制备参数中的至少一方面进行调节，可以控制药物的释出。在一实施方案中，所述制剂含有不超过10％脂质。在部分实施方案中，选择SkyepharmaPLC(伦敦，英国)中的DEPOFOAMTM技术。在部分实施方案中，所述持续递送装置含有美国专利5,270,300(″Hunziker″)中公开的递送系统，在此将其说明书全部内容引入作为参考。在部分实施方案中，所述持续递送装置含有脂质体递送系统，例如公开在WO03/000190中的脂质体递送系统。脂质体为其中脂质体壁为含有脂质和水的多层结构的小球。在其形成的同时，脂质体诱捕入水和所存在的全部水溶性溶质。由于具有这种诱捕能力，因此脂质体可用作递送系统。对于本发发明目的而言，优选的实施方案包括使用多层囊泡、以及任意的天然形式的磷脂例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。脂质体可以是具有至少一层环绕着内部液相的脂质双层的囊泡(脂质双层环绕着液体核心或者环绕着分散在该脂质双层与另一脂质双层之间的液相)。所述脂质体可以具有各种不同结构，例如多层(MLVs)、单层(ULVs)和少层(PLVs)囊泡。所得到的脂质体结构部分取决于所选择的疏水相形成材料以及制造参数，例如温度和培养时间。部分脂质体含有至少一种形成两性双层的物质。其中所含有的治疗活性物质可以被包含在脂质双层或者脂质体的亲水隔室中。所述形成两性双层的物质同时含有亲水和亲油基团，且能够单独或者与其它脂质一起形成脂质体的双层。所述脂质可以具有单个或多个亲脂性侧链，这些侧链在性质上可以是饱和或不饱和的，在结构上可以是支链或直链。所述形成两性双层的物质可以是磷脂或神经酰胺。在部分实施方案中，所述持续递送装置含有共聚物聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)。优选通过合并所述BF和/或AR剂、共聚物和溶剂形成液滴，然后蒸发除去溶剂形成微球而制备得到所述制剂。然后将多个微球合并在可生物配伍的稀释剂中。优选所述BF和/或AR剂通过其中的扩散作用和共聚物的生物降解作用从该共聚物中释放出来。在其部分实施方案中，选择Alkermes(剑桥，MA)的PROLEASETM技术。在部分实施方案中，所述持续递送装置中含有水凝胶。水凝胶还可用于以时间释出方式向盘环境中递送BF和/或AR剂。“水凝胶”是指当有机聚合物(天然或合成的)被变定或固化生成三维敞口晶格结构时形成的物质，所述结构诱捕入水或其它溶液分子形成凝胶。这种固化可以通过例如聚集、凝结、疏水作用、或交联发生。本发明所使用的水凝胶迅速固化以使所述BF和/或AR剂固定在给药位置上，从而避免不希望的骨迁移。该水凝胶同时也是可生物配伍的，例如对悬浮在水凝胶中的细胞无毒性。“水凝胶-BF和/或AR剂组合物”是指含有水凝胶的所需药剂的悬浮液。所述水凝胶-BF和/或AR剂组合物可以为具有精确定义和精确控制密度的BF和/或AR剂提供均匀的分布性。此外，所述水凝胶还可以支撑极大密度的BF和/或AR剂。适合用于本发明中的水凝胶包括含水凝胶，也就是其特征在于具有亲水性和水不溶性的聚合物。参见例如″Hydrogels″，ConciseEncyclopediaofPolymerScienceandEngineering，Mark等人著(WileyandSons)第458-459页(1990)，其全部内容在此引入作为参考。尽管它们是任选被用于本发明中，但是引入水凝胶是非常有利的，这是因为它们能够贡献出很多令人满意的特性。借助其亲水性、含水性，水凝胶可以a)内含活力的细胞，例如间质干细胞以及b)对骨的负荷支撑能力有帮助。在一实施方案中，所述水凝胶是细的粉状合成水凝胶。所述水凝胶可以包括一种或多种下述物质多糖、蛋白质、聚膦腈、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、乙二胺的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段聚合物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、聚(乙酸乙烯酯)、以及磺化聚合物。一般来说，这些聚合物至少可部分溶解于具有带电荷侧基或其单价离子盐的水溶液例如水、或含水醇溶液中。具有能够与阳离子反应的酸性侧基的聚合物实例有很多，例如聚(膦腈)、聚(丙烯酸)、和聚(甲基丙烯酸)。酸性基团的实例包括羧酸基团、磺酸基团、和卤代(优选氟代)醇基团。具有能够与阴离子反应的碱性侧基的聚合物实例有聚(乙烯胺)、聚(乙烯基吡啶)和聚(乙烯基咪唑)。在部分实施方案中，所述持续递送装置包括选自PLA、PGA、PCL及其混合物中的聚合物。当所述持续递送载体基本上是药库式载体时，优选将本发明制剂通过小孔针注入骨中。在部分实施方案中，所述针可以具有大约22规或者更小的孔径，从而降低造成组织损伤的可能性。例如，所述针可以具有大约24规或者更小的孔径，从而降低造成组织损伤的可能性。因此，本发明另一方面提供了一种治疗骨质疏松骨的试剂盒，所述试剂盒含有a)含有骨形成剂的第一制剂，b)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂，和c)适合向骨中递送第二制剂的持续释出装置。因此，本发明另一方面提供了一种治疗骨质疏松骨的试剂盒，所述试剂盒含有a)含有有效量的骨形成剂的第一制剂，b)适合向骨中递送第一制剂的第一持续释出装置，c)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂，和d)适合向骨中递送第二制剂的第二持续释出装置。在部分实施方案中，所述骨形成剂为骨传导性材料、同化激素类药、生长因子(例如BMP或FGF)。在部分实施方案中，所述第二持续释出装置含有药泵。在部分实施方案中，其中含有可生物再吸收材料。所述试剂盒还可以含有有效量的生长因子。在选择具有相对长的半衰期的BF和/或AR剂时，可以假设的是可以向骨中施用相对低剂量的BF和/或AR剂。在该情形中，BF和/或AR剂的缓慢损耗不会导致骨中的BF和/或AR剂低于治疗有效浓度，直到经过一段长时间之后。在其中BF和/或AR剂在骨中具有长半衰期的部分实施方案中，所施用的剂量可以很小。例如，据信当以大约1-10mg/kg或1-10ppm存在时(正如据信这是针对TNF拮抗剂REMICADE英夫利昔单抗作为AR剂的情形)存在时，该BF和/或AR剂是有效的，并且由于颈椎体的网状骨质部分具有为大约3ml(或者3cc或3g)的体积，因此为了提供持久有效量的药物，仅仅需要大约3-30μgHSCA。借助于这种给药途径，如此小的用量降低了BF和/或AR剂引起有害副作用的可能性。例如，据假设临床医生向2.7cc骨中施用0.3ml60mg/mlREMICADE英夫利昔单抗，所得到的英夫利昔单抗在骨中的浓度为大约6mg/ml或者千分之六份。不希望局限于任何理论，如果英夫利昔单抗具有与其全身给药时相同的半衰期的话(也就是大约1周)，那么英夫利昔单抗的浓度将可以保持大于大约10ppm持续大约9周。因此，如果再需要另一剂量的话，临床医生只需要在大约两个月后施用第二剂量即可。因此，在部分实施方案中，所述BF和/或AR剂以小于大约1mg的剂量提供，例如最大为大约0.5mg，如小于大约0.5mg，如小于大约0.1mg，如小于大约0.01mg，如小于大约0.001mg。借助于这种途径，剂量越小的话就降低了BF和/或AR剂引起有毒副作用的可能性。优选以如此小的剂量提供的所述BF和/或AR剂为TNF拮抗剂，更优选其为REMICADE英夫利昔单抗。在部分实施方案中，所述制剂以足以有效减少破骨细胞生成的用量提供。在部分实施方案中，所述制剂以足以有效保持目标骨中的骨矿物质密度的用量提供。在部分实施方案中，所述制剂以足以有效提高目标骨中的骨矿物质密度的用量提供。根据本发明一方面，将所述BF剂、AR剂和(一种或多种)其它(例如第三种)治疗剂局部施用至骨中。可以施用不止一种其它治疗剂。例如，可以有第四种、第五种和第六种治疗剂。在部分实施方案中，将所述BF剂、AR剂和(一种或多种)其它治疗剂同时施用。在其它实施方案中，首先施用BF剂。在部分实施方案中，在BF剂耗尽后施用AR剂。其它(另外的)治疗剂实例包括但并不限于维生素和其它营养补充剂；激素；糖蛋白；纤连蛋白；肽和蛋白质；碳水化合物(简单和/或复杂的碳水化合物)；蛋白聚糖；寡核苷酸(正义和/或反义DNA和/或RNA)；脱钙骨基质；抗体(例如针对传染原、肿瘤、药物或激素的抗体)；基因治疗试剂；以及抗癌剂。通常本发明的基质还包括遗传改变的细胞和/或其它细胞。如果需要的话，还可以将诸如止痛药和麻醉药的物质与用于递送并向骨中释出的聚合物一起混合。在特别适合癌症患者的部分实施方案中，局部施用抗癌剂。在特别适合骨折患者的部分实施方案中，局部施用抗生素以控制感染情况。在部分实施方案中，所述制剂包括不透射线剂，从而可以通过荧光检查对注入材料进行监测。在部分实施方案中，所述制剂含有适宜的可生物配伍的溶剂例如盐水。在部分实施方案中，所述溶剂选自美国专利6,277,969中公开的溶剂，在此将其说明书全部内容引入作为参考。在部分实施方案中，所述溶剂优选选自二甲亚砜(DMSO)和乙醇。比较有用的是，在注射之前临床医生先进行诊断测试以确定目标骨实际上是骨质疏松还是骨质减少。通常这可以通过DEXA(二元X-射线吸收计)分析完成。在部分实施方案中，采用递送后监测或追踪以评价骨密度和骨生长情况。据信骨内施用有效量的NO合成酶的高度特异性拮抗剂同样有助于OP患者的治疗。据信NO合成酶可以调节已知具有促炎活性的NO的生成。因此，根据本发明另一实施方案提供了一种治疗OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨内施用有效量的含有NO合成酶的高度特异性拮抗剂的制剂。NO合成酶的高度特异性拮抗剂的实例有N-亚胺乙基-L-赖氨酸(L-NIL)、和NG-单甲基-L-精氨酸。在部分实施方案中，所述NO合成酶的高度特异性拮抗剂可以全身给药。本发明还涉及向非偶合再吸收骨提供高度特异性的抗凋亡分子。这些分子起防止骨细胞凋亡的作用。优选的化合物包括EPO、促红细胞生成素模拟肽、EPO模拟体、IGF-I、IGF-II以及半胱天冬酶抑制剂。因此，根据本发明另一实施方案提供了一种治疗OP的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨中骨内施用有效量的含有高度特异性抗凋亡剂的制剂。此外，非甾类抗炎药物(NSAIDs)也可被选择作为其它的例如第二治疗剂。在部分实施方案中，所述NSAID是同化类抗炎药，例如选自TOLMETINTM(可由Ortho-MacNeil获得)、SUPROLTM(可由Johnson&Johnson获得)、以及噻洛芬酸(可由RousselLabs获得)。优选所述同化类NSAID以足以生成最初局部组织浓度为大约5μg/kg至大约500μg/kg的剂量施用。在部分实施方案中，所述NSAID是COX和LOX途径的双重抑制剂，且优选为TEPOXALINTM(可由Johnson&Johnson获得)。如上所述，局部治疗骨质疏松要求在高度血管化的骨组织中持续存在抗再吸收剂。因此，似乎向骨组织中缓慢、连续释出抗再吸收剂可以保证持续存在抗再吸收剂。因此，在部分实施方案中提供了一种向骨中持续递送治疗剂的装置，例如所述装置含有a)用于内含抗再吸收剂的腔室，b)与腔室流体连通的出口，c)内含在腔室中的有效量的抗再吸收剂，以及d)从腔室中通过出口排出抗再吸收剂的工具。在部分实施方案中，所述装置包括含有有效量的内含在腔室中的抗再吸收剂的制剂(例如第一制剂)。下面参照图7，提供了一种向骨中持续递送治疗剂的渗透泵植入物1。在该实施方案中，所述渗透泵植入物含有a)包括近端部分13、远端部分15和直通钻孔17的管状部件11，b)位于该管状部件近端部分的半透膜21，c)管状部件中提供的活塞25，用于限定近腔室27和远腔室29，d)位于近腔室的渗透引擎31，以及e)位于远腔室的治疗药物35，其中所述管状部件具有适合与骨锚定的外表面，例如其表面具有扣紧工具19(例如螺纹型件)的外表面。在部分实施方案中，所述管状部件具有其表面具有钩的外表面。在部分实施方案中，所述外表面具有有效诱导骨生长的多孔性，例如多孔性的平均孔径为大约20μm至大约500μm。图7所示的装置按照下面的原理工作。水渗入半透膜后被渗透引擎吸入。一旦接收水，渗透引擎所选用的材料即被润湿膨胀。由于半透膜是固定的，活塞可以沿着轴向移动，因此由渗透引擎膨胀产生的力量作用于活塞使其向远端滑动。上述滑动反过来将药物挤出远端的出口5。在部分实施方案中，所述装置的设计特征来源于美国专利5,728,396(″Peery″)，在此将其说明书全部内容引入作为参考。在部分实施方案中，图7中提供的治疗药物是抗再吸收(AR)剂。在部分实施方案中，对所述装置进行特殊设计，使得其提供的AR剂量为预计治疗水平的至少70％，同时持续至少大约六个月。在部分实施方案中，所提供的治疗药物是骨形成剂，例如生长因子(如BMP或FGF)。很多基于渗透引擎的递送装置的最大问题在于启动时间。实际上，在治疗药物从装置远端流出之前，渗透引擎就必须准备妥当。然而，由于Lane(同上)认为在最初的骨生长过程中不需要存在抗再吸收剂，因此这种装置在最初阶段不需要提供AR剂。宁愿这种装置在至少15天的领先时间之后递送出AR剂，这样仍然可以保证治疗。由于骨是高度血管化的组织(在很多骨质疏松患者中更是如此)，因此这种多血管状态也会迅速消耗一定的局部施用的骨形成剂(BF剂)。例如，可以合理预期在局部给药后的大约10-15天内，BF剂浓度基本上被消耗完全。由于对于大多数BF剂而言，在骨中较长时间提供有效量的BF剂是比较有利的，因此似乎仍然需要一种能够保证在无限期的时期内连续存在BF剂的装置。下面参照图8，提供了一种向骨中持续释出两种治疗剂的渗透泵植入物，所述渗透泵植入物含有a)具有近端部分63、远端部分65和直通钻孔67的管状部件61，b)位于该管状部件近端部分的半透膜71，c)管状部件中提供的远活塞75，用于限定中间腔室77和远腔室79，d)管状部件中提供的近活塞81，用于限定中间腔室77和近腔室83，e)位于近腔室的渗透引擎05，f)位于远腔室的第一治疗药物91(例如骨形成剂)，以及g)位于中间腔室的第二治疗药物95(例如抗再吸收剂)。其中所述管状部件具有适合与骨锚定的外表面，例如其表面具有扣紧工具97(例如螺纹型件(threadform))的外表面。在部分实施方案中，所述管状部件具有其表面具有钩的外表面。在部分实施方案中，所述外表面具有有效诱导骨生长的多孔性，例如多孔性的平均孔径为大约20μm至大约500μm。除了依次递送两种治疗药物之外，图8所示装置工作的主要模式基本上类似于图7所示的装置。在部分实施方案中，所述管状部件侧壁的远端部分具有至少一个出孔(参见例如图8、以及出孔99)，远活塞的大小使得其长度短于远端孔至侧壁孔之间的距离。在使用中，远活塞在远侧移动，将BF剂从每个远端孔和侧壁孔挤出。最后，远活塞到达并定位在腔室的远端。然而，由于远活塞的长度为使得侧壁孔不能被堵住，因此所述AR剂仍然可以从侧壁孔中流出。因此，近活塞将AR剂挤出侧壁孔。由于骨质疏松的治疗得益于依次、连续施用BF剂和AR剂，因此本实施方案是有利的，这是因为其可以实现依次、连续地施用BF剂和AR剂。因此，本发明另一方面提供了一种治疗骨质疏松的试剂盒，所述试剂盒含有a)骨锚，其中含有i)具有至少一个出孔的外表面，ii)具有至少一个入孔的远端部分，和iii)与入孔和出孔流体连通的直通钻孔；b)含有有效量的骨形成剂的第一制剂，以及c)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂。尽管图4所示的装置可用于在至少6个月时间内递送抗再吸收剂，但是对于要求持久递送AR剂而言，仍然需要将图4所示装置用另一种装置替代。然而，据信替代图4所示装置可能会因为下述至少两个原因而出现问题。首先，除去该装置(例如通过反方向旋转该螺纹型件)可能使装置周围的骨严重地被破坏。这种破坏可能导致当第二装置最终被插入骨中时，骨与该第二装置之间的拟合变松。其次，由于该装置向骨中施用了骨形成剂和抗再吸收剂，因此所述螺纹型件可能被骨整合入骨中，导致很难除去。因此，需要一种能够方便除去所述药泵的装置。例如，下面参照图9，提供了一种向骨中持续递送治疗剂的药物递送植入物101，所述药物递送植入物含有a)具有外表面107、内腔室108和出口109的渗透泵105，和b)具有受纳渗透泵的凹槽113和与骨扣紧的工具115的载体111。所述药物递送植入物之所以有利，是因为其能间断地将衰竭的渗透泵除去并予以替换，同时不伤害周围的骨。在部分实施方案中，所述渗透泵含有a)包括近端部分123、远端部分125和直通钻孔127的管状部件(也就是管)121，b)位于该管状部件近端部分的半透膜131，c)管状部件中提供的活塞135，用于限定近腔室137和远腔室139，d)位于近腔室的渗透引擎141，以及e)位于远腔室的治疗药物143。在部分实施方案中，所述载体111含有含下述部分的管状部件i)近端部分151，ii)远端部分153以及iii)用于限定内表面159的直通钻孔155，其中所述外表面上具有螺纹型件115，同时内表面适合与渗透泵的外表面可松性衔接。在部分实施方案中，所述植入物含有与出口流体连通的直通钻孔。在部分实施方案中，所述药泵含有设置于直通钻孔中的渗透引擎。在部分实施方案中，所述药泵含有含有效量的骨形成剂和/或抗再吸收剂的制剂(例如第一制剂)。在部分实施方案中，所述药泵含有圆柱状外表面，所述载体具有直通钻孔，同时所述圆柱状外表面适合拟合在直通钻孔中。在使用中，所述装置被植入骨中后，第一渗透泵开动，向患者提供治疗有效量的药物。第一渗透泵衰竭后，将其除去并用最新的第二渗透泵替代。上述步骤可以无限期地持续下去。在脊柱领域，通常将出现问题的椎间盘除去后用融合笼(fusioncage)或运动盘(motiondisc)替代。在各情形中，植入物的优势之一在于恢复相邻椎骨在盘退化期间损失的盘高度。然而，另外将作为修复盘或融合笼替代候选者的骨质疏松患者可能不能接受这样的手术，这是因为考虑到骨质疏松的严重程度可能会使临近问题椎间盘的天然终板陷入植入物中，从而降低了盘空间的高度。因此，在本发明一方面，将本发明的装置插入至与作为替代目标的椎间盘相邻的至少一个(优选两个)骨质疏松的椎体中。因此，根据本发明提供了一种治疗骨质疏松患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能单元的骨质疏松患者，其中脊柱功能单元含有i)上椎体、ii)下椎体以及iii)位于两者之间的椎间盘，b)向所述椎体的至少一个中插入适合递送有效量的骨生长剂的装置，c)除去至少一部分椎间盘得到盘空间，然后d)向所述盘空间中插入脊椎植入物。在部分实施方案中，在进行盘替代手术之前将本发明装置插入至邻近的椎骨中。在部分实施方案中，所述插入本发明装置是指在进行盘替代手术前大约1至大约12个月将其插入至邻近椎骨中，例如大约1至大约6个月，如大约3至大约6个月。在一实施方案中，所述装置同时也适合递送有效量的抗再吸收剂。在一实施方案中，所述装置适合将一种或多种药剂递送至所述两个椎体中。在部分实施方案中，所述植入物是融合笼。在其它实施方案中，其为运动盘。所述运动盘优选选自垫盘(cushiondisc)和关节盘(articulatingdisc)。在部分实施方案中，所述关节盘含有a)第一修复椎骨终板，其含有i)适合与椎体搭配的外表面，和ii)含有适合支撑关节运动的第一关节表面的内表面；以及b)第二修复椎骨终板，其含有i)适合与椎体搭配的外表面，和ii)含有适合支撑关节运动的第二关节表面的内表面。在部分实施方案中，所述运动盘是两片设计(其中该修复终板的关节表面适合形成关节界面)。在其它实施方案中，所述运动盘是进一步包括片心的三片设计(其中片心的相对关节表面适合与修复终板的相应关节表面形成两个关节界面)。类似地，本发明的植入物可以在将其用假肢髋或膝替代之前植入骨质疏松或骨质减少的髋或膝中。在部分实施方案中，衰竭的渗透泵可以通过含有磁铁的装置除去。在一实施方案(例如如图10所示的实施方案)中，提供了一种同时具有模式设计和双重药物递送能力的药物递送装置。因此，其具有如在此之前的各图中所示的优势，同时还具有其它优势。下面参照图10，提供了一种向骨中持续递送至少两种治疗药物的渗透泵植入物171，所述渗透泵植入物含有a)具有近端部分175、远端部分177和直通钻孔179的管状部件173，b)位于管状部件近端部分的半透膜181，c)管状部件中提供的远活塞183，用于限定中间腔室185和远腔室187，d)管状部件中提供的近活塞189，用于限定中间腔室和近腔室191，e)位于近腔室的渗透引擎193，以及f)位于远腔室的第一治疗药物195(优选骨形成剂)，g)位于中间腔室的第二治疗药物197(优选抗再吸收剂)。在部分实施方案中，所述载体含有含下述部分的管状部件i)近端部分，ii)远端部分，和iii)用于限定外表面和内表面的直通钻孔，其中所述外表面上具有螺纹型件，同时内表面适合与所述渗透泵的外表面可松式衔接。在其它实施方案中，所述制剂通过椎体终板递送至骨中。在选择模式药物递送装置时，该系统应当保证能够将药泵方便地插入至载体中，同时还应在使用中保持不动且可方便地除去。在部分实施方案(例如如图12所示的实施方案)中，通过在药泵钻孔的内环上提供橡胶环199而获得上述特性。在药泵必须进行替换时，临床医生面临着寻找该药泵(药泵近端位于皮肤表面以下数厘米)以及再次破坏覆盖该药泵的软组织的问题。因此，在部分实施方案中，下面参照图11，所述载体具有近端透肌管200，后者与其螺纹部分相连，同时与直通钻孔流体连通。由于该管基本上沿路延伸入皮肤表面，因此目前临床医生可以相对容易地定位该装置。此外，临床医生也不再需要再次破坏位于皮肤和目标骨之间的软组织。在部分实施方案中，该管用孔202直通钻孔，从而为渗透泵的半透膜提供流体通道。下面参照图11，在部分实施方案中，该可弯曲管的近端部分具有不透射线的标记201(参见图14)，从而使得其荧光检查下鉴定更加方便。在其它实施方案中，将该不透射线的标记用LEDs替代。对于部分患者而言，骨质疏松可能并不是那么广泛，使得基于螺纹型件的载体不能在骨中获得充分的支持，从而导致植入物不稳定。因此，在部分实施方案中，所述载体含有螺旋。因此，根据本发明提供了一种向骨中持续递送治疗剂的药物递送植入物，所述药物递送植入物含有a)具有外表面和出口的渗透泵，和b)用于限定内部凹槽的基本上为螺旋状的载体，其中在内部凹槽受纳所述渗透泵。参照图12，为了方便向载体中插入药泵以及减少可能被橡胶磨损的组织，所述药泵的远端可以具有斜面的鼻207或者子弹状鼻。类似地，所述载体也可以具有斜面的远端208。所述药泵在分配药物之后，应当从患者体内除去并用新的药泵替代。然而，由于该药泵已经被安全地定位在载体中，如果再除去的话则可能有一定麻烦。因此，在部分实施方案中，所述药泵配有除去工具。在部分实施方案中，仍然参照图12，所述除去工具含有在药泵内环上提供的螺纹209。在部分实施方案中，衰竭的渗透泵在其内钻孔上可以具有除去螺纹209(如图12所示)，然后通过具有互补螺纹的装置(未示出)除去。在除去过程中，临床医生沿着载体管向下插入螺丝起子，然后撕开药泵的近端半透膜，从而获得通往药泵钻孔的开口。该螺丝起子和下述螺纹拟合，该螺纹与位于药泵内表面上的螺纹搭配。接下来旋转螺丝起子使药泵与螺丝起子发生咬合。最终临床医生从患者身上移走螺丝起子及其上咬合的药泵。在其它实施方案中，所述除去工具可以包括在管远端部分(模式髋)提供的凹槽。参照图12和15，在部分实施方案中，所述药泵具有位于近端的侧面延伸背203，同时该载体具有突出部分205。这些特征一起构成挡板以阻止药泵不向载体中过分延伸。当替代药泵在载体中提供时，这对于确保药泵相对载体的最终定位是很有利的。因此，在部分实施方案中，所述药泵具有挡板。在部分实施方案中，所述挡板含有从药泵近端部分外表面放射状延伸出来的边缘。当将替代药泵插入载体钻孔中时，所述挡板将固定在环近端上形成的突出部件，从而保证在载体中固定不动。在部分实施方案中，所述渗透泵筒由钛合金制成。在部分实施方案中，所述载体由钛合金或碳纤维强化聚合物例如PEEK制成。优选其由具有极其接近于松质骨的硬挺度的材料支撑。优选其由硬挺度(也就是弹性模量)为大约0.1至大约10GPa的材料制成。在部分实施方案中，将所述渗透泵远端部分的出口孔用非粘性材料例如TEFLON涂覆。据信TEFLON可以阻止骨从骨组织外侧向出口孔向内生长。在部分实施方案中，上述治疗通过将药物装载包括下述部分的一种或多种中空的骨折固定装置进行递送管状骨螺钉、管状方头螺钉、和骨折固定板。这些装置可以是金属或非金属的，也可以是可吸收或不可吸收的。如上所述，这些装置还可以具有两个隔室一个装载骨形成剂，另一个装载抗再吸收剂。在另一实施方案中，一个隔室装载骨形成剂以及包含在可生物吸收的大球中的抗再吸收剂。该大球的溶出被调整为首先释出骨形成剂，接着再释出抗再吸收剂。在部分实施方案中，所述大球的结构使得两种药物同时释出。下面参照图17a，提供了一种适合向骨中的骨折位置递送骨形成剂和抗再吸收剂的插管方头螺钉。本发明的方头螺钉201含有a)含有钻孔205和外表面207的管状部分203，b)位于外表面近端部分211上的带螺纹部分209，c)连接钻孔和外表面的多个孔217，以及d)位于外表面远端部分215上的挡板213。与常规螺钉一样，当管状部分的带螺纹远端部分超出骨折位置时，挡板开始位于骨表面附近，螺钉就起关闭骨折的虎钳作用。在一实施方案中，图17a中的钻孔205填满多个含有骨形成剂(例如MP-52、BMP14)的第一大球、以及多个含有抗再吸收剂(例如英夫利昔单抗)的第二大球。MP-52详细描述在PCT公开号WO93/16099(Neidhardt)中，在此将其全部内容引入作为参考。所述大球设计为可以使得骨形成剂在大约第一个月内释出，而抗再吸收剂随后释出。在图17b所示的实施方案中，所述钻孔含有含骨形成剂(例如MP52)、和抗再吸收剂(例如英夫利昔单抗)的渗透药泵231。所述药泵设计为可以使得骨形成剂在大约第一个月内释出，而抗再吸收剂随后释出。尽管本发明的装置非常适合用于治疗骨质疏松，但是这些装置还可用于治疗其它病理状态，包括发生在骨中的癌性肿瘤。例如，通过简单地将抗再吸收剂用抗癌药替代，图7所示的装置可适合用于将抗癌药局部递送至骨中的肿瘤。如果癌症同样也引发了骨质疏松的话，则图8所示的双重递送装置也是有用的。如果认为患者可能得益于要求使用新装置替代衰竭装置的长期治疗的话，则图9所示的模式装置也是有用的。在部分实施方案中，所述装置的远端位于肿瘤位置或者该位置附近。在其它实施方案中，所述装置的远端位于从前被肿瘤占据的区域或者该区域(即体积)附近。本发明人认为，相对于治疗而言，OP可以更有效地进行预防。考虑到昂贵的成本以及OP相关综合症的死亡率，预防更可能是最具有成本效率的途径。非常希望在骨骼成熟之前获得尽可能地高的峰骨密度。对于高危患者而言，在绝经后注射雌激素可以实现上述目的。这些危险因素包括身材矮小、长期久坐的生活方式、具有长期缺钙史的绝经后白种妇女。其它的因素包括遗传因素、酒精中毒、以及甲状旁腺病。实施例实施例I本非限制性预示实施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨内施用含有骨形成剂的第一制剂以及含有HSCA(一种抗再吸收剂)的第二制剂。首先，临床医生采用诊断测试检查患者的骨是否是骨质疏松。接下来，临床医生向与椎体背向区域提供局部麻醉药(例如5ml利多卡因)以减少皮下疼痛。接下来，临床医生使用其中具有探针的相对较大的(例如18-19规)大针刺穿OP骨背向的患者皮肤，使大针穿过皮下脂肪和背部骶腰韧带和肌肉到达梗节的外部边缘，最终刺穿非偶合再吸收骨的皮质壁。接下来，除去大针上的探针。接下来，临床医生获得图9所示的药物递送装置，其中具有较小外表面的渗透药泵适合拟合在更大的载体钻孔中。药泵的外表面直径为大约4mm。所述药泵的筒中含有本发明的第一和第二制剂。第一制剂含有有效量的bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)，而第二制剂含有REMICADE英夫利昔单抗，且英夫利昔单抗浓度为大约0.4mg/ml至大约4mg/ml。接下来，临床医生将装置沿插管同轴推进，并旋入骨的皮质壁中。水开始进入装置的半透膜中，最终导致首先向OP骨中排出第一制剂，接着再是第二制剂。实施例II本非限制性预示实施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨内施用含有HSCA(一种抗再吸收剂)和盐水的制剂。首先，临床医生采用诊断测试检查患者体内的骨是否具有高水平的特定促炎细胞因子。接下来，临床医生向与椎体背向的区域提供局部麻醉药(例如5ml利多卡因)以减少皮下疼痛。接下来，临床医生使用其中具有探针的相对较大的(例如18-19规)大针刺穿骨背向的患者皮肤，使大针穿过皮下脂肪和背部骶腰韧带和肌肉到达骨的外部边缘，最终刺穿非偶合再吸收骨的皮质壁。接下来，除去大针上的探针。接下来，临床医生获得具有适合拟合在更大规注射针中的较小规注射针的注射器。该针通常为22或24规针。所述注射器筒中含有本发明的制剂。所述制剂含有REMICADE英夫利昔单抗，且英夫利昔单抗浓度为大约0.4mg/ml至大约4mg/ml。接下来，临床医生将小针沿大针同轴推进，经过大针远端和骨的皮质壁。然后进一步将小针推进至网状骨质部分的中心。最后，临床医生按下该注射器柱塞，从而向OP骨中注入大约0.1-1ml制剂。实施例III除了该制剂含有含共聚物-聚-DL-丙交酯-共-乙交酯(PLG)的药库类型的持续释出装置外，本非限制性预示实施例基本上与实施例II类似。所述制剂含有英夫利昔单抗作为拮抗剂，且英夫利昔单抗浓度为大约30mg/ml至大约60mg/ml。实施例IV本非限制性预示实施例描述了如何向非偶合再吸收骨中骨内施用含有骨形成剂(BFA)和抗再吸收剂(ARA)的制剂。首先，临床医生采用诊断测试检查患者体内的骨是否具有高水平的特定促炎细胞因子。接下来，临床医生向与椎体背向的区域提供局部麻醉药(例如5ml利多卡因)以减少皮下疼痛。接下来，临床医生使用其中具有探针的相对较大的(例如18-19规)大针刺穿骨背向的患者皮肤，使大针穿过皮下脂肪和背部骶腰韧带和肌肉到达骨的外部边缘，最终刺穿非偶合再吸收骨的皮质壁。接下来，将探针和大针前推大约7mm，然后除去从而在骨中留下管状凹槽。接下来，参照图16A，通过将螺纹型件旋入管状凹槽中，将具有内直通钻孔和多个出口孔的带螺纹载体插入凹槽中，参照图16B，将插管插入直通钻孔中。参照图16C，使可流动的微粒骨形成剂(BFA)例如羟磷灰石流入插管的近端。BFA通过出口孔排出，然后进入骨质疏松骨中。参照图16D，除去插管。参照图16E，将渗透药泵贴身地置于载体的直通钻孔中。所述药泵含有位于远端的含有第二骨形成剂(例如BMP或FGF)的第一制剂和位于近端的含有抗再吸收剂(ARA)例如REMICADE英夫利昔单抗的第二制剂，其中英夫利昔单抗浓度为大约0.4mg/ml至大约4mg/ml。随着水渗透入渗透泵的半透膜中，引起渗透引擎膨胀，将各制剂挤压到远端。第一骨形成剂通过三个远端的孔排出。当远活塞到达直通钻孔远端并阻塞中心出口孔时，ARA通过剩下的两个侧孔从直通钻孔排出。尽管已经参照优选实施方案对本发明进行了具体演示和描述，但是本领域普通技术人员应该理解的是，只要不偏离如附录权利要求书中包含的本发明范围，可以对其进行各种形式上和细节方面的变化。权利要求1.一种治疗性处理患者中的非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步骤a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成剂的第一制剂，以及b)向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收剂的第二制剂。2.权利要求1的方法，其中所述骨是完整的。3.权利要求2的方法，其中所述含有骨形成剂的第一制剂的量足以有效提高骨密度。4.权利要求3的方法，其中所述患者是绝经后患者。5.权利要求4的方法，其中所述骨是椎体。6.权利要求5的方法，其中所述抗再吸收剂是抑制TNF-α的高度特异性细胞因子拮抗剂。7.权利要求5的方法，其中所述抗再吸收剂是雌激素。8.权利要求5的方法，其中所述骨是椎体，且与已骨折椎体邻近。9.权利要求1的方法，其中所述骨是骨质疏松的。10.权利要求1的方法，其中所述骨是髋骨。11.一种治疗骨质疏松骨的试剂盒，所述试剂盒含有a)含有骨传导性材料的第一制剂，b)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂，和c)适合向骨中递送第二制剂的持续释出装置。12.权利要求11的试剂盒，其中所述骨传导性材料含有钙和磷。13.权利要求11的试剂盒，其中所述骨传导性材料含有羟磷灰石。14.权利要求11的试剂盒，其中所述骨传导性材料含有胶原。15.权利要求11的试剂盒，其中所述骨传导性材料为能够在体内变定以为骨质疏松骨提供治疗后的机械支撑作用的可变定糊剂形式。16.权利要求11的试剂盒，其中所述第二制剂含有高度特异性细胞因子拮抗剂。17.权利要求11的试剂盒，其中所述持续释出装置含有药泵。18.权利要求11的试剂盒，其中所述持续释出装置含有可生物再吸收材料。19.权利要求11的试剂盒，所述试剂盒进一步含有d)有效量的生长因子。20.权利要求11的试剂盒，其中所述持续释出装置含有微球。21.一种治疗患者骨质疏松的方法，所述方法包括向非偶合再吸收骨局部施用有效量的含有有效量的高度特异性细胞因子拮抗剂的制剂。22.权利要求21的方法，其中所述骨是完整的。23.权利要求22的方法，其中所述量足以有效提高骨矿物质密度。24.权利要求23的方法，其中所述患者是绝经后患者。25.权利要求24的方法，其中所述骨是椎体。26.权利要求25的方法，其中所述高度特异性细胞因子拮抗剂抑制TNF-α。27.权利要求25的方法，其中所述高度特异性细胞因子拮抗剂抑制至少一种白介素。28.权利要求25的方法，其中所述骨是椎体，且与已骨折椎体邻近。29.权利要求21的方法，其中所述骨是骨质疏松的。30.权利要求21的方法，其中所述骨是髋骨。31.一种向骨中持续递送治疗剂的渗透泵植入物，所述渗透泵植入物含有a)具有近端部分、远端部分和直通钻孔的管状部件，b)位于该管状部件近端部分的半透膜，c)管状部件中提供的活塞，用于限定近腔室和远腔室，d)位于近腔室的渗透引擎，以及e)位于远腔室的治疗药物，其中所述管状部件具有适合与骨锚定的外表面。32.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述外表面上具有螺纹型件。33.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述外表面上具有钩。34.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述外表面具有有效诱导骨向内生长的多孔性。35.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述外表面多孔性的平均孔径为20μm至500μm。36.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述治疗药物是骨形成剂。37.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述外表面适合形成方头螺钉。38.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述治疗药物是生长因子。39.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述治疗药物是抗生素。40.权利要求31的渗透泵植入物，其中所述治疗药物是抗再吸收剂。41.一种向骨中持续递送两种治疗剂的渗透泵植入物，所述渗透泵植入物含有a)具有近端部分、远端部分和直通钻孔的管状部件，b)位于管状部件近端部分的半透膜，c)管状部件中提供的远活塞，用于限定中间腔室和远腔室，d)管状部件中提供的近活塞，用于限定中间腔室和近腔室，e)位于近腔室的渗透引擎，f)位于远腔室的第一治疗药物，以及g)位于中间腔室的第二治疗药物。42.权利要求41的渗透泵植入物，其中所述管状部件具有适合与骨锚定的外表面。43.权利要求41的渗透泵植入物，其中所述外表面上具有螺纹型件。44.权利要求41的渗透泵植入物，其中所述外表面具有有效诱导骨向内生长的多孔性。45.权利要求41的渗透泵植入物，其中所述第一治疗药物是骨形成剂。46.权利要求45的渗透泵植入物，其中所述骨形成剂是生长因子。47.权利要求45的渗透泵植入物，其中所述骨形成剂是BMP。48.权利要求45的渗透泵植入物，其中所述骨形成剂是FGF。49.权利要求45的渗透泵植入物，其中所述第二治疗药物是抗再吸收剂。50.一种向骨中持续递送治疗剂的装置，所述装置含有a)用于内含抗再吸收剂的腔室，b)与腔室流体连通的出口，c)内含在腔室中的有效量的抗再吸收剂，以及d)从腔室中通过出口排出抗再吸收剂的工具。51.一种治疗骨质疏松骨的试剂盒，所述试剂盒含有a)含有有效量的骨形成剂的第一制剂，b)适合向骨中递送第一制剂的第一持续释出装置，c)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂，和d)适合向骨中递送第二制剂的第二持续释出装置。52.权利要求51的试剂盒，其中所述骨形成剂是同化激素类药。53.权利要求51的试剂盒，其中所述骨形成剂是生长因子。54.权利要求51的试剂盒，其中所述骨形成剂是BMP。55.权利要求51的试剂盒，其中所述骨形成剂是抗生素。56.权利要求51的试剂盒，其中所述第二制剂含有高度特异性细胞因子拮抗剂。57.权利要求51的试剂盒，其中所述第二持续释出装置含有药泵。58.权利要求51的试剂盒，其中所述第二持续释出装置含有可生物再吸收材料。59.权利要求11的试剂盒，所述试剂盒进一步含有d)有效量的生长因子。60.一种治疗骨质疏松患者的方法，所述方法包括a)提供具有脊柱功能单元的骨质疏松患者，其中脊柱功能单元含有i)上椎体、ii)下椎体以及iii)位于两者之间的椎间盘，b)向所述椎体的至少一个中插入适合递送有效量的骨生长剂的装置，c)除去至少一部分椎间盘得到盘空间，然后d)向所述盘空间中插入脊椎植入物。61.一种治疗骨质疏松的试剂盒，所述试剂盒含有a)有效量的骨形成剂，和b)有效量的高度特异性细胞因子拮抗剂。62.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂是同化激素类药。63.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂含有钙和磷。64.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂含有原位形成矿化胶原复合物的可注射前体流体。65.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂含有胶原。66.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂是微粒形式。67.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂是生长因子。68.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂是BMP。69.权利要求61的试剂盒，其中所述骨形成剂是FGF。70.一种治疗性处理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括向骨中局部施用有效量的含有抗再吸收剂的制剂，其中所述骨是非肿瘤性骨。71.一种向骨中持续递送治疗剂的药物递送植入物，所述药物递送植入物含有a)含有外表面和出口的药泵，和b)含有受纳该药泵的凹槽和与骨固定工具的载体。72.权利要求71的药物递送植入物，其中所述药泵进一步含有含直通钻孔的可弯曲管状部件，其中所述直通钻孔与出口流体连通。73.权利要求72的药物递送植入物，其中所述药泵含有设置在直通钻孔中的渗透引擎。74.权利要求71的药物递送植入物，其中所述药泵含有含有效量的骨形成剂的第一制剂。75.权利要求71的药物递送植入物，其中所述药泵含有含有效量的抗再吸收剂的第一制剂。76.权利要求71的药物递送植入物，其中所述载体含有不透射线的材料。77.权利要求71的药物递送植入物，其中所述载体由弹性模量为大约0.1至大约10GPa的材料制成。78.权利要求71的药物递送植入物，其中所述载体具有上面具有螺纹型件的外表面。79.权利要求71的药物递送植入物，其中所述药泵具有圆柱状外表面，所述载体含有直通钻孔，所述圆柱状外表面适合拟合在直通钻孔中。80.一种治疗骨质疏松的试剂盒，所述试剂盒含有a)骨锚，其中含有i)具有至少一个出孔的外表面，ii)具有至少一个入孔的远端部分，和iii)与入孔和出孔流体连通的直通钻孔；b)含有有效量的骨形成剂的第一制剂，以及c)含有有效量的抗再吸收剂的第二制剂。81.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂是同化激素类药。82.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂含有钙和磷。83.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂含有羟磷灰石。84.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂含有胶原。85.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂是微粒形式。86.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂是生长因子。87.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂是BMP。88.权利要求80的试剂盒，其中所述骨形成剂是FGF。89.一种治疗性处理患者非偶合再吸收骨的方法，所述方法包括下述步骤a)向骨中局部施用有效量的含有骨形成剂的第一制剂，和b)向骨中全身性施用有效量的含有抗再吸收剂的第二制剂。全文摘要本发明涉及局部施用骨形成剂和至少一种抗再吸收剂治疗骨质疏松以及相关疾病。文档编号A61K39/395GK1905921SQ200480040993公开日2007年1月31日申请日期2004年11月23日优先权日2003年11月26日发明者T·M·迪莫罗,M·阿塔维亚,H·塞尔汉,M·格雷西,M·斯利夫卡,T·G·费罗,V·N·舍诺伊,A·D·库克,S·布鲁德尔申请人:德普伊斯派尔公司