专利名称：包括氢氟烷和酰化环糊精的药用喷雾剂的制作方法
导言药物吸入输送的一种方式是使用pMDIs(压力计量吸入剂)。这些吸入剂由含在液化抛射剂中的药物悬浮液或溶液组成，现今的液化抛射剂是HFA(氢氟烷类)或HFAs如HFA 227或HFA 134a的混合物。
为了形成稳定的pMDI制剂，常常需要加入稳定剂或增溶剂。稳定剂可以是聚合物或表面活性剂，用于帮助在药物悬浮液中减少颗粒的聚集和相分离。增溶剂可以是能与HFAs溶混的有机溶剂(例如乙醇)，它帮助使药物溶于HFAs之中。当稳定剂需要例如助溶剂增溶时，在很多情况下加入稳定剂和增溶剂会是必要的。
能用于配制HFA pMDIs的赋形剂(稳定剂和增溶剂)的范围是受限制的，因为HFA抛射剂具有不良溶剂的性能。其结果是，大多数与HFA pMDI制剂相关的已获专利的发明，都取决于加入增溶剂和稳定剂。但是，在这一工作中已经发现，赋形剂容易溶解在HFAs中，对它们成为有效的悬浮液稳定剂或者被用作增溶剂来说，其溶解数量应足够大。
通过吸附到药物颗粒表面，并因而起动空间稳定化机理，聚合物稳定剂和表面活性剂稳定剂有助于在HFA中的药物悬浮剂的溶解度。为了使稳定剂有效起作用，它们需要溶解在分散介质中至合适浓度，最少大于0.5％w/w，虽然这一限制取决于赋形剂。
增溶剂的作用方式是比较简单的，因为这些增溶剂对药物起着溶剂的作用。只要它们与HFAs溶混，那么药物能被带入HFA-增溶剂混合物的溶液中。在环糊精的情况中，它们的作用方式是不同的。环糊精能与药物分子形成络合物，而正是这一络合物，它在HFAs中被增溶。
背景技术：
环糊精已被广泛用于药物剂型的配制，特别是为了提高其他溶解不良药物的溶解度，或为了赋予控释性能。
环糊精很罕见被用于在HFAs中的吸入产物的配制。迄今仅发现的例子是WO 03/066031。在HFA制剂中使用环糊精是罕见的，因为大多数环糊精，特别是天然环糊精，在HFAs中是不溶的。在WO 03/066031中，用环糊精使药物悬浮液稳定。但是，这在通过加入至少一种助溶剂(一种亲水添加剂，如PEG聚乙二醇)的情况下才是可能的，但优选加入两种助溶剂(一种亲水添加剂及乙醇)。这些助溶剂使环糊精稳定，因而使它们用作稳定剂。
本发明已确定了那些不需要任何助溶剂的合适环糊精，因而构成了对WO 03/066031发明的主要改进。
对本发明的描述现已发现，一些改性环糊精容易溶于HFA抛射剂中。它们是部分或完全酰化的α、β或γ环糊精。
业已发现，被增溶的改性环糊精是药物悬浮液的很好稳定剂，而且由于环糊精对药物分子起络合剂的作用，它们还能用于形成pMDIs溶液。
在第一方面，本发明提供含有部分或完全酰化的α、β或γ环糊精的HFA制剂。
在本发明的一个实施方案中，此制剂处于悬浮液形态。
在优选实施方案中，本发明提供用于往肺或鼻输送一种或多种活性分子的稳定悬浮液，以便进行局部或系统给药。它含有改性环糊精与一种或多种溶在抛射剂或抛射剂混合物中的活性组分的物理混合物。
在另一方面，本发明提供制备悬浮液制剂的方法，其中，首先将改性环糊精溶于HFA 134或HFA 227或者这二者的混合物之中至所需浓度，此浓度为0.001％w/w至20％w/w，优选为0.001％w/w至10％w/w，最优选为0.001％w/w至5％w/w。然后将活性成分(药物)加至环糊精-HFA溶液之中，并填充到pMDI罐中。一种替代办法是，可以将已知数量药物加至单独的罐中，并将环糊精-HFA溶液加至已知重量的容器中。可以用合适设备例如搅拌器、超声能量等将如此生成的药物悬浮液均匀化。
在又一方面，本发明涉及pMDI溶液制剂的制备。首先将药物和环糊精溶于同一溶剂中。使此溶液平衡两天。当络合物形成之后，将它用例如喷射干燥、冷冻干燥或超临界液体萃取进行分离。然后利用改性环糊精的溶解度将形成的固体在HFA或其混合物中增溶。
改性环糊精是如
图1所示的部分取代或完全取代的具有R’是通式R-CO-酰基的α、β或γ环糊精。具体地说，取代基可选自乙酰基、丙烯酰基、α-氨基丙酰基、氨基羰基、β-氨基丙酰基、烷基壬二酰基、苯甲酰基、叔-丁氧基、丁酰基(butytyl)、己酰基、巴豆酰基(crotomoyl)、甲酰基、烷基戊二酰基、乙醇酰基、甘氨酰基、乙醛酰基、十七烷酰基、氢过氧基、羟氨基、异丁酰基(isobutynyl)、异戊酰基(isovalenyl)、乳酰基、Lenyl、乙酰丙酰基、烷基丙二酰基、扁桃酰基、甲基丙烯酰基、肉豆蔻酰基、Monanoyl、烷基草酰基、棕榈酰基、烷基庚二酰基、新戊酰基、丙酰基(propanyl)、水杨酰基、丝氨酰基、山梨酰基、硬脂酰基、烷基辛二酰基、烷基琥珀酰基、Theronyl、甲苯甲酰基(tolnoyl)、戊酰基、缬氨酰基。优选的酰基是甲酰基、乙酰基及丙酰基。
所述药物是用于吸入输送的任何药物活性成分。如果为了适于靶向输送需要，例如为了治疗呼吸疾病，可将药物微粉化。它可选自任何治疗剂或诊断剂。例如，该药物可以选自抗变应性药、支气管扩张药、支气管收缩药、肺用表面活性剂、止痛剂、抗菌素、白细胞三烯抑制剂或拮抗物、抗胆碱能药、肥大细胞抑制剂、抗组织胺药、消炎药、抗瘤剂、麻醉剂、抗痨剂、成像剂、抗心血管病药、酶、甾类固醇、基因物质、病毒载体、反义剂、蛋白质、肽类以及它们的组合。
具体地说，根据本发明的药物活性剂包括糖皮质类固醇，例如布地奈德；氟替卡松(例如丙酸酯)；莫米他松(例如糠酸酯)；丙酸倍氯米松(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)；环缩松；去炎松(例如丙酮化合物)；氟尼缩松；zoticasone；双甲氧肤轻松；罗氟萘德；布替可待(例如丙酸酯)；泼尼松龙；泼尼松；替泼尼旦；根据WO 2002/12265、WO 2002/12266及WO2002/88167的类固醇酯(I)，例如6α、9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸 S-氟甲基酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，以及6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯；根据DE 4129535的类固醇酯(II)，等等。不受限制的长效β2促效剂，包括沙美特罗；福莫特罗；间羟舒喘灵酯；TA 2005(化学上鉴定为2(1H)-喹诺酮，8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-单盐酸盐，[R1-(R*，R*)]，它也被化学文摘服务社标记，登记号117888-11-0，而且它也公开在美国专利4579854中)；如WO 2002/76933中所公开的N-甲酰苯胺衍生物(III)，例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰氨基)-4-羟苯基]2-羟乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；如WO 2002/88167中所公开的苯磺酰胺衍生物(IV)，例如3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基}丁基)苯磺酰胺；透明质酸，等等。这些化合物中的一些能以药物上可接受的酯类、盐类、溶剂化物(如水合物)或这些酯类或盐类的溶剂化物形式来给药，即使有这些形式的话。上述化合物中的外消旋混合物以及一种或多种旋光异构体均在本发明的范围内。
根据本发明，使用的优选药物活性糖皮质类固醇药包括糠酸莫米他松；环缩松；zoticasone；双甲氧肤轻松；选自WO 2002/88167的类固醇，如6α、9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3S-基)酯，以及6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟甲基酯；来自DE 4129535的类固醇，丙酸氟地卡松以及布地缩松，而更优选的是布地缩松。优选的药物活性长效β2-促效剂是昔萘酸沙美特罗，N-甲酰苯胺衍生物(III)，苯磺酰胺衍生物(IV)以及福莫特罗(例如富马酸盐二水合物)，而更优选的是富马酸福莫特罗二水合物。
药物活性组分的组合包括丙酸氟地卡松/昔萘酸沙美特罗；环缩松/富马酸福莫特罗二水合物；以及布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物。
其他的优选组合包括来自WO 2002/88167的类固醇/来自WO2002/76933的N-甲酰苯胺衍生物；来自WO 2002/88167的类固醇/来自WO2002/88167的苯磺酰胺衍生物；来自DE 4129535的类固醇/富马酸福莫特罗二水合物；zoticasone/来自WO 2002/88167的苯磺酰胺衍生物；以及zoticasone/N-甲酰苯胺衍生物。
最优选的组合是布地奈德/富马酸福莫特罗二水合物。
图1表示改性β环糊精的通常结构。“R’”是可以用酰基在环糊精环上取代的基团。
图2表示特布他林硫酸盐在HFA 227中的pMDI悬浮液，右边罐含有全乙酰化β环糊精，左边罐不含有全乙酰化β环糊精。左边样品在HFA 227中的硫酸特布他林(C＝1.03％w/w)，摇动10秒之后。右边样品在HFA 227中的硫酸特布他林饱和溶液，摇动5分23秒之后。
图3表示在HFA 227中的HFA pMDI溶液制剂。左边管含有在HFA 227中的布地奈德(C＝0.04％w/w)。中间管含有在悬浮液部分所制备的布地奈德(C＝0.04％w/w)与全乙酰化β环糊精(C＝0.04％w/w)的物理混合物。右边管含有布地奈德(C＝0.04％w/w)与全乙酰化β环糊精(C＝0.04％w/w)的经喷雾干燥的1∶1络合物。
实施例全乙酰化环糊精在HFAs中的溶解度用肉眼估计透明PET小瓶中全乙酰化环糊精(α、β和γ)在HFA抛射剂中的溶解度，此小瓶安装(crimped with)一个连续pMDI阀。在PET小瓶中称重已知数量的环糊精。小瓶上安装连续阀，在压力下加入HFAs至所需数量。让样品平衡一个星期，并用肉眼观察。估计室温下改性环糊精的溶解度，其方法是辨别相对于在悬浮液中仍含有固体颗粒的样品与呈清亮的样品之间的差别。
按照该方法，全乙酰化α环糊精在HFA 227中的溶解度为大于0.5％w/w。其在HFA 134a中的溶解度大于1％w/w。
全乙酰化β环糊精在HFA 227中的溶解度大于0.1％w/w。其在HFA 134a中的溶解度大于1％w/w。
全乙酰化γ环糊精在HFA 227中的溶解度大于1％w/w。其在HFA 134a中的溶解度大于1％w/w。
作为参照，相应的天然环糊精不溶于这两种抛射剂中。选择全乙酰化β环糊精作为例子来说明本发明。
全乙酰化β环糊精作为悬浮液稳定剂的效能采用选择的药物化合物来检验全乙酰化β环糊精作为HFA药物悬浮物稳定剂的效能。
首先，制备纯药物在HFAs中的参比样品。然后制备含有增溶的全乙酰化β环糊精及微粉化药物的样品。药物在这些样品中的浓度与在参比样品中的浓度相同。环糊精的浓度为饱和浓度。
通过在PET小瓶中称取药物而制备参比样品(纯药物)。然后往此小瓶上安装一个阀，并在压力下加入抛射剂。随后将此小瓶进行超声处理至少15分钟并使之平衡1星期。
通过在PET小瓶中称重已知量的药物而制备药物-环糊精样品。然后往此小瓶上安装一个连续阀。如下制备全乙酰化β环糊精的溶液把大量环糊精放入大的金属罐中，安装阀并灌入一种抛射剂。在室温下让此罐平衡至少一星期。当达到平衡后，将此饱和环糊精溶液通过0.2nm PTFE过滤介质滤入含已知量药物的PET小瓶中。此法在悬浮液中使用最大量的可溶环糊精，随后通过正确记录所加抛射剂/环糊精的重量而计算出小瓶中药物的浓度。
然后通过照相记录在此两个样品(纯药物和含有环糊精的药物)中的相分离现象。
如下选择HFApMDI悬浮液样品。
硫酸特布他林在HFA 227中的样品制备两个样品含有纯药物(C＝1.03％w/w)的参比样品，以及含有饱和浓度的全乙酰化β环糊精的具有相似药物浓度(C＝0.97％w/w)的样品。通过压力下灌注而加入的HFA 227，从而用称量法制备样品。含改性环糊精的样品比不含环糊精的样品稳定得多。与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降均慢多了，此悬浮液精细多了，而液面上粘附(head space adhesion)更少了。见图2。
在HFA 134a中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝1.16％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝1.18％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得很大改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
沙丁胺醇碱在HFA 227中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.1％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.11％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
在HFA 134a中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.13％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.11％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
硫酸沙丁胺醇在HFA 227中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.11％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.12％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
在HFA 134a中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.14％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.11％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
富马酸福莫特罗二水合物在HFA 227中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.017％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.0014％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
在HFA 134a中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.021％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.019％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
布地奈德在HFA 227中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.27％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.27％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量获得改进。
在HFA 134a中的样品采用相似于上述实施例的方法，制备含纯药物(C＝0.32％w/w)的参比样品，以及含药物(C＝0.25％w/w)和饱和浓度的改性环糊精的样品。在加入改性环糊精后，已稳定化的药物悬浮液的质量以与前述实施例相似方式获得改进，即与纯药物样品相比，其相分离、絮凝和沉降慢多了，悬浮液精细多了，液面上粘附更少了。
下面的实施例均涉及HFApMDI溶液制剂的制备。
全乙酰化β环糊精作为增溶剂的效能改性环糊精作为增溶剂的效能用布地奈德和全乙酰化β环糊精进行检验。这两种分子的良溶剂是氯仿。用称量法制备五种布地奈德与环糊精的氯仿溶液。它们如此制备以便环糊精与布地奈德的摩尔比递增，即制备如下的布地奈德∶环糊精比例1∶1，1∶2，1∶3，1∶4及1∶5。将这些溶液平衡两天。然后将这些溶液喷雾干燥，生成药物环糊精络合物的固态颗粒。随将这些干粉在玻璃管中称重，并在压力下加入已知量的抛射剂。用肉眼观察。为了比较，制备两类参比样品。第一类参比样品是纯药物的悬浮液，其浓度与药物在药物-环糊精喷雾干燥络合物中的浓度相同。第二类参比样品是药物与环糊精的物理混合物，其浓度与在喷雾干燥络合物中的浓度相同。
在HFA 227中的1∶1布地奈德-环糊精络合物制备1∶1固定摩尔比的布地奈德∶全乙酰化β环糊精的氯仿溶液。将此溶液喷雾干燥。加入抛射剂而将此喷雾干燥粉末溶解在HFA 227中。立即溶解并生成透明溶液。
图3表示的是用药物-环糊精络合物所形成HFA pMDI溶液的照片证据。左边的管子含有溶在HFA 227中的布地奈德，其C＝0.04％w/w。中间的管子含有前面制备的布地奈德(C＝0.04％w/w)与全乙酰化β环糊精(C＝0.04％w/w)的物理混合物。这两个样品均是悬浮液。在右边的第三个管子含有布地奈德(C＝0.04％w/w)与全乙酰化β环糊精(C＝0.04％w/w)的喷雾干燥络合物。第三个管子含透明溶液。
因此可以用改性环糊精制备HFA pMDI溶液制剂。
在HFA 227中的1∶2布地奈德-环糊精络合物制备1∶2固定摩尔比的布地奈德∶全乙酰化β环糊精的氯仿溶液。将此溶液喷雾干燥。加入抛射剂而将此喷雾干燥粉末溶解在HFA 227中。立即溶解。
在HFA 227中的1∶3布地奈德-环糊精络合物制备1∶3固定摩尔比的布地奈德∶全乙酰化β环糊精的氯仿溶液。将此溶液喷雾干燥。加入抛射剂而将此喷雾干燥粉末溶解在HFA 227中。立即溶解。
在HFA227中的1∶4布地奈德-环糊精络合物制备1∶4固定摩尔比的布地奈德∶全乙酰化β环糊精的氯仿溶液。将此溶液喷雾干燥。加入抛射剂而将此喷雾干燥粉末溶解在HFA 227中。立即溶解。
在HFA 227中的1∶5布地奈德-环糊精络合物制备1∶5固定摩尔比的布地奈德∶全乙酰化β环糊精的氯仿溶液。将此溶液喷雾干燥。加入抛射剂而将此喷雾干燥粉末溶解在HFA 227中。立即溶解。
结论图2表明，往HFA pMDI药物悬浮液中加入酰化β环糊精显著地改善了悬浮液的性能。具体地说，酰化β环糊精有助于形成精细分散的悬浮液，其显示很少乃至没有装置粘附。与不含环糊精的悬浮液相比，这些悬浮液以低得多的速度发生相分离，而且是容易再分散的。在储存时没看见聚集的迹象。
图3表明，通过用药物-环糊精络合物的适当处理，可以开发出一种HFApMDI溶液制剂。
权利要求
1.含有部分或完全酰化的α、β或γ环糊精的HFA药物制剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中HFA是HFA 134a、HFA 227或它们的混合物。
3.根据权利要求1或2的制剂，它处于溶液形态。
4.根据权利要求1或2的制剂，它处于悬浮液形态。
5.根据权利要求1至4中的任一项的制剂，其中该环糊精被一个或多个选自下列的基团酰化乙酰基、丙烯酰基、α-氨基丙酰基、氨基羰基、β-氨基丙酰基、烷基壬二酰基、苯甲酰基、叔-丁氧基、丁酰基、己酰基、巴豆酰基、甲酰基、烷基戊二酰基、乙醇酰基、甘氨酰基、乙醛酰基、十七烷酰基、过氧羟基、羟氨基、异丁酰基、异戊酰基、乳酰基、Lenyl、乙酰丙酰基、烷基丙二酰基、扁桃酰基、甲基丙烯酰基、肉豆蔻酰基、Monanoyl、烷基草酰基、棕榈酰基、烷基庚二酰基、新戊酰基、丙酰基、水杨酰基、丝氨酰基、山梨酰基、硬脂酰基、烷基辛二酰基、烷基琥珀酰基、Theronyl、甲苯甲酰基、戊酰基、缬氨酰基。
6.根据权利要求1至5中的任一项的制剂，其中所述药物是丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、可的松、泼尼松、麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙丁胺醇、舒喘灵、沙美特罗、特布他林，以及它们的药物上可接受的盐及溶剂化物和它们的组合。
7.根据权利要求1至6中的任一项的制剂，其中有两种药物，而且这些药物是布地奈德和富马酸福莫特罗二水合物。
8.根据权利要求1至7中的任一项的制剂，用于呼吸疾病的治疗或预防。
9.根据权利要求1至7中的任一项的制剂，用于哮喘或COPD的治疗或预防。
10.治疗呼吸疾病的方法，包括将有效治疗量的根据权利要求1至7中的任一项的制剂给药于病人。
全文摘要
业已发现新的制剂，其中部分或完全酰化的环糊精溶于HFA抛射剂中，因此能用来配制稳定的HFA pMDIs成悬浮液和溶液。
文档编号A61K9/00GK101087600SQ200480040939
公开日2007年12月12日 申请日期2004年11月24日 优先权日2003年11月26日
发明者菲利普·罗格达 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司