专利名称：一种复方中药有效部位的滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方中药有效部位的滴丸及其制备方法。具体的说是一种含有丹参总酚酸、三七总皂苷和基质及其它辅料制成的滴丸及其制备方法。
背景技术：
本发明处方依据为中药丹七片，为治疗心血管疾病的常用中成药，《部颁标准》2000年版一部收载，由丹参、三七组成，其中丹参为君药，三七为臣药。丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根茎；三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根；具有祛瘀生新，消肿止痛，活血通经，清心除烦之功能。
丹参中主要有效成分有水溶性成分和脂溶性成分两大类脂溶性成分为二萜醌类化合物，主要是丹参酮、丹参酮IIA、隐丹参酮等；水溶性成分为酚酸类化合物，是丹参心血管系统药理活性的主要物质基础，主要有丹参酚酸、丹参素、原儿茶醛等。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。丹酚酸B有抗心肌缺血，抗血小板聚集，提高心脏微血管内皮细胞、心肌细胞耐缺氧能力，减轻炎性因子对内皮、心肌细胞的损害的作用。丹参素有缩小心肌梗塞范围和减轻病变程度的作用，还具有保护超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的作用。
三七中的主要有效成分为皂苷，具有水溶性。能明显降低心肌氧消耗量，改善心肌缺氧，减小乳酸脱氢酶的活性，缩小心肌缺血面积，保护心肌缺血再灌流损伤，降低全血粘度、血浆粘度、血沉速度，抑制血小板聚集，降低血液凝固性。
目前，该方已有片剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊、注射剂等剂型，制剂均为粗提物，尚无该方的含有丹参总酚酸、三七总皂苷和基质及其它辅料制成的滴丸。
发明内容
为提高中药制剂的技术水平，保证临床用药的安全、有效和质量可控，本发明提供一种性质稳定、速效高效、生物利用度高、药效物质基础明确、使用方便的滴丸剂型及其制备方法。
本发明所采用的技术方案是一种由丹参和三七有效部位组成的滴丸，它是由丹参总酚酸和三七总皂苷(以干物质计)与基质及其它辅料按下述重量份数配比组成，其中丹参总酚酸(含丹参酚酸B不得少于60％)与三七总皂苷(含三七总皂苷不得少于60％)的重量比为1∶0.5-2。
丹参总酚酸和三七总皂苷 20-60份基质10-100份其它辅料0-5份本发明的丹参和三七有效部位组成的滴丸，各组份的重量份数配比较好的可以是丹参总酚酸和三七总皂苷 40-60份基质40-80份其它辅料0-3份本发明所述的基质为聚乙二醇类基质包括聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20，较好为1∶0.5-10。
本发明所述的其它辅料可为下列之一或任一两种或两种以上的混合物①硬脂酸②泊洛沙姆③吐温80④单硬脂酸甘油酯。例如可采用单一硬脂酸或单硬脂酸甘油酯或采用硬脂酸与泊洛沙姆或吐温80与单硬脂酸甘油酯的混合物等等。也可不加入辅料直接与聚乙二醇4000或聚乙二醇6000混合，制成滴丸。
本发明所述的丹参总酚酸和三七总皂苷按以下方法获得以水或任意比例乙醇为溶剂将丹参、三七药材单独提取或将丹参、三七药材混合后提取，经大孔吸附树脂分离纯化，浓缩，即得。具体步骤包括(1)取丹参或三七药材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，浓缩，喷雾干燥，成细粉或浓缩成浓浸膏，得丹参或三七提取物；或(2)取丹参和三七药材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，浓缩，喷雾干燥，成细粉或浓缩成浓浸膏，得丹参和三七混合提取物。
其中，大孔吸附树脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脱液浓度一般为30％-95％，优选30％-70％的乙醇液。
本发明的由丹参和三七有效部位组成的滴丸的制备方法，包括下列步骤(1)熔融取基质及其它辅料在油浴中加热至熔融，称取丹参总酚酸、三七总皂苷按比例加入，混匀，熔融，于60℃-90℃状态下保温。
(2)滴制将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-55滴的速度滴入到冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。
其中所述的冷凝剂可为下列之一或二者的混合物①二甲基硅油②液体石蜡。二甲基硅油与液体石蜡的混合物的体积比为1∶0.1-10。
本发明所述的制备方法中最佳条件为80℃保温，以每分钟50±5滴的速度滴入到冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在15-25℃)中。
本滴丸外观棕色，圆整度均匀，各项指标均符合《中国药典》2005年版一部附录的有关规定。
本发明的丹参和三七有效部位组成的滴丸溶出度实验本发明实施例1-4制成的含丹参和三七有效部位的滴丸崩解时间9分钟溶出率
本发明的丹参和三七有效部位组成的滴丸与已有片剂、颗粒剂、胶囊、软胶囊、注射剂等剂型相比其优点在于(1)本发明的药物为中药有效部位群新药，有效成分明确，便于质量控制；丹参总酚酸和三七总皂苷为主要有效成分，成分清楚，质量控制准确，提高了产品质量。药效物质基础明确，提高了制剂的安全性和有效性。
(2)丹参酚酸性质不稳定，经胃肠道易发生分解，本发明的滴丸剂型使有效成分通过粘膜上表皮细胞吸收，直接进入血液循环系统，避免了首过效应，克服了有效成分的分解。
(3)本发明的滴丸剂型采用固体分散技术，使药物在基质中的分散呈分子状态，增加了有效成分的溶出和吸收。
(4)本发明的滴丸剂型起效快，作用强，生物利用度高，适合于治疗心脑血管疾患。性质稳定，使用方便，便于携带和运输。
(5)在生产方面，滴丸剂工艺设备简单，操作方便，自动化程度高。成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护，适用于工业大生产。
下面通过药效学实验进一步说明本发明的有益效果本发明的由丹参和三七有效部位组成的滴丸，药效学实验是采用结扎大鼠冠状动脉前降支的方法，造成急性实验性心肌缺血的动物模型，并观察由丹参和三七有效部位组成的滴丸(见实施例1-4所制成的滴丸)对模型动物心电图，心肌缺血范围、血清生化指标的影响。试验结果表明(1)可以明显降低大鼠结扎冠脉前降支后造成的心电图S-T段抬高，给药组S-T段抬高显著低于空白对照组。
(2)可以改善结扎大鼠冠状动脉前降支所致实验性急性心肌缺血程度，缩小心肌梗死范围，给药组的梗死面积占左心室面积明显小于空白对照组。
(3)有降低血清乳酸脱氢酶活性升高的作用，给药组血清乳酸脱氢酶含量显著低于空白对照组。
结论本发明的由丹参和三七有效部位组成的滴丸，对急性心肌缺血具有较好的保护作用。可以降低由于心肌缺血引起的心电图S-T段抬高，缩小由于梗塞造成的心肌缺血范围，减低血清乳酸脱氢酶含量。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围.
实施例1取丹参、三七药材适量，混合后加入浓度60％乙醇浸泡24h，移至渗漉筒中，以0.6mL/min的速度渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱(300mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用60％乙醇6BV洗脱，收集60％乙醇洗脱液，并在0.1MP，60℃，减压浓缩(测定参酚酸B为71％，三七总皂苷为63％)喷雾干燥。取喷雾干燥粉10g，聚乙二醇4000 30g，聚乙二醇6000 10g，硬脂酸1g，加热溶化均匀后，于60℃状态下，以每分钟20滴的速度滴入二甲基硅油冷凝剂中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重20mg)，崩解时间9分钟。
实施例2取丹参、三七药材等量，分别用50％乙醇加热回流1h，滤出药液，药渣同上再提取一次，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)。分别的三七及丹参浓缩液，丹参浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱(200mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)测定参酚酸B为76％；三七浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱(200mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)测定三七总皂苷为68％，合并丹参及三七浓缩液，喷雾干燥。取喷雾干燥粉10g，聚乙二醇6000 20g，加热溶化均匀后，于90℃状态下，以每分钟40滴的速度滴入二甲基硅油冷凝剂中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重50mg)，崩解时间8.5分钟。
实施例3取丹参、三七药材等量，混合后加入浓度30％乙醇加热回流1h，滤出药液，药渣同上再提取一次，合并药液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，60℃)，浓缩液通过LSA-30型大孔吸附树脂(600mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用50％乙醇6BV洗脱，收集50％乙醇洗脱液，并减压浓缩(0.1MP，60℃)测定参酚酸B为79％，三七总皂苷为66％，然后取喷雾干燥粉10g，聚乙二醇4000 15g，聚乙二醇6000 35g，加热溶化均匀后，于80℃状态下，以每分钟50滴的速度滴入二甲基硅油冷凝剂中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重30mg)，崩解时间8分钟。
实施例4取丹参、三七药材适量，混合后加入浓度65％乙醇浸泡24h，移至渗漉筒中，以0.6mL/min的速度渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至无醇味(0.1MP，70℃)。浓缩液通过LSA-30型大孔吸附树脂柱(300mL)纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用60％乙醇6BV洗脱，收集60％乙醇洗脱液，并在0.1MP，70℃，减压浓缩(测定参酚酸B为73％，三七总皂苷为64％)喷雾干燥。取喷雾干燥粉10g，聚乙二醇4000 30g，聚乙二醇6000 10g，硬脂酸1g，吐温80 3.5g，加热溶化均匀后，于80℃状态下，以每分钟50滴的速度滴入冷凝剂中(二甲基硅油10g，液体石蜡80g)，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重20mg)，崩解时间9分钟。
权利要求
1.一种由丹参和三七有效部位组成的滴丸，其特征是由丹参总酚酸和三七总皂苷(以干物质计)与基质及其它辅料按下述重量份数比组成丹参总酚酸和三七总皂苷 20-60份；基质10-100份；其它辅料0-5份。
2.根据权利要求1所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸，其特征是所述有效部位(以干物质计)与基质及其它辅料的重量份数比是丹参总酚酸和三七总皂苷 40-60份；基质40-80份；其它辅料0-3份。
3.如权利要求1或2所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸，其中所述的丹参总酚酸和三七总皂苷是指含丹参酚酸B不少于60％；含三七总皂苷不少于60％且丹参总酚酸与三七总皂苷的重量比为1∶0.5-2。
4.根据权利要求1或2所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸，其特征在于所述的基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物。
5.根据权利要求4所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸，其特征是所述的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20。
6.根据权利要求1或2所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸，其特征是所述的其它辅料可为下列之一或任一两种或两种以上的混合物①硬脂酸 ②泊洛沙姆 ③吐温80 ④单硬脂酸甘油酯。
7.权利要求1或2所述的丹参和三七有效部位组成的滴丸的制备方法，包括下列步骤(1)有效部位的制备取丹参、三七药材，采用水或任意比例的乙醇提取，浓缩，经大孔吸附树脂分离纯化，浓缩，干燥成细粉，得丹参、三七有效部位；(2)熔融按比例称取基质及其它辅料在油浴中加热至熔融，将丹参、三七有效部位加入，混匀，熔融，于60-90℃状态下保温；(3)滴制将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-80滴的速度滴入到冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。
8.如权利要求7所述滴丸的制备方法，其特征在于所述的保温温度为80℃，以每分钟50±5滴的速度滴入到冷凝剂中。
9.如权利要求7所述滴丸的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂上部的温度控制在15-25℃。
10.如权利要求7或9所述滴丸的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂可为下列之一或二者的混合物①二甲基硅油 ②液体石蜡；其中二甲基硅油与液体石蜡混合物的体积比为1∶0.1-10。
全文摘要
本发明提供一种复方中药有效部位的滴丸，它是由丹参、三七经过提取和精制，获得丹参总酚酸(含丹参酚酸B不得少于60％)与三七总皂苷(含三七总皂苷不得少于60％)有效部位，并将其加入熔融的基质及其它辅料中，混匀，滴制成滴丸干燥即得。各组分的重量份数比为丹参总酚酸和三七总皂苷(以干物质计)20－60份、基质10－100份、其它辅料0－5份。本发明提供的复方中药有效部位组成的滴丸，适用于治疗心脑血管疾病。具有起效快，作用强，生物利用度高，性质稳定，使用方便等特点。工艺设备简单，操作方便，自动化程度高，成本低，易于控制质量。
文档编号A61P9/10GK1843407SQ20051001329
公开日2006年10月11日 申请日期2005年4月8日 优先权日2005年4月8日
发明者张铁军, 龚苏晓, 廖茂梁, 侯文彬, 胡静 申请人:天津药物研究院