专利名称：三七皂苷口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种三七皂苷片剂及其制备方法，具体地说涉及一种具有活血化瘀，通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量功能，用于脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等症候者的三七皂苷口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
三七皂苷为五加科植物三七Panax notoginseng的芦头按一定工艺提取的有效成分，符合国家药品标准，含有人参皂甙Rb1、人参皂甙Rg1及三七皂苷R1等。具有活血化瘀，通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量功能等作用。
目前市场上三七皂苷有注射剂、片剂以及胶丸等剂型。注射剂使用时需去医院，不方便，且给患者带来痛苦；片剂和胶丸服用时需用水吞服，一次2片，一日3次，对于吞咽困难的患者以及处于不便取水的场所的患者，服用较不方便，常常难以按要求服药；另外该药通常需长期服用，这些因素都可能会导致患者的依从性差，从而无法保证治疗效果。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种服用方便的用于脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛，脑血管病后遗症，冠心病心绞痛等症候者的三七皂苷口腔崩解片。
本发明的另一目的是提供该崩解片的制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种三七皂苷口腔崩解片，其特征在于它由下列重量份的组分制成三七皂甙2～60份、崩解剂1～20份、填充剂2～100份。
上述崩解剂选用以下原料中的一种或几种微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的吐温-80、十二烷基硫酸钠。
上述填充剂选用以下原料中的一种或几种微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精。
在湿法制粒中，本发明还增加了粘合剂，其量按2～20重量份加入其中；本发明所选用的粘合剂选用以下原料中的一种或几种淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、水、乙醇、海藻酸钠、糖浆。
为了改善口感，本发明可增加矫味剂，其量按1～40重量份加入其中；本发明所选用的矫味剂选用以下原料中的一种或几种蔗糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊甙、甘草甜素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、柠檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷脑、桔子香精、草莓香精、巧克力香精。
为了增加颗粒的流动性，本发明还增加了润滑剂，其量按0.2～6重量份加入其中；本发明所选用的润滑剂选用以下原料中的一种或几种硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富马酸硬脂酸钠。
上述三七皂苷口腔崩解片的优选配比是三七皂甙5～30份、崩解剂6～20份、填充剂6～60份、粘合剂4～10份、矫味剂2～20份、润滑剂1～3份制成，均以重量份数计。
上述三七皂苷口腔崩解片的最佳配比是三七皂苷20、微晶纤维素20、甘露醇30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、低取代羟丙基纤维素4、阿司帕坦9、草莓香精8、富马酸硬脂酸钠1制成，均以重量份数计。
上述三七皂苷口腔崩解片的最佳配比是三七皂苷10、微晶纤维素10、甘露醇35、交联聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉钠3、柠檬酸1、甘草甜素3、阿司帕坦4、桔子香精3、聚乙二醇6000为1，均以重量份数计。
本发明采用以上特选的辅料，使制成的三七皂苷口腔崩解片能在极少量1～5ml的水中，在很短的时间10～60秒内崩解，并通过710μm以下孔径的筛网；置于人的口腔进行试验，能在20～60秒内崩解分散，无沙砾感，口感微甜。特别适合老人等吞咽困难的患者，或因外伤、手术创伤、烧伤造成吞咽困难的患者以及特殊环境(如外出、旅游等)中取水困难的患者服用。由于本发明服用及携带方便，口感良好，对于需长期服药的患者，大大提高了患者的依从性，从而了保证治疗效果。
本发明的另一目的是这样实现的上述三七皂苷口腔崩解片的制备方法为将上述除粘合剂以外的其他组分进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分崩解剂混匀加入粘合剂制成软材、然后制粒、干燥；将其剩余的组分加入进行总混、再压片得成品。
上述三七皂苷口腔崩解片的具体制备方法是将上述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分崩解剂混匀；用适量的水或乙醇或采用淀粉浆作粘合剂，加入混匀的上述物料中，制成软材；用10-60目筛制粒；颗粒于40～80℃烘干，至近干时，整粒，继续干燥至符合要求；然后将剩余的崩解剂及润滑剂，与颗粒总混，再压片得成品。
上述三七皂苷口腔崩解片的制备方法中，先加入的部分崩解剂的量为崩解剂总量的50～90％。
本发明的制备方法还可以是将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理后，直接采用冷冻干燥法或直接采用粉末压片法制得口腔崩解片；或先将三七皂苷制备成固体分散体或包合物或包衣，再制备成口腔崩解片。
当然上述三七皂苷口腔崩解片也可采用常规的片剂制备方法，即将上述组分中的三七皂甙、崩解剂、填充剂进行烘干、粉碎、过筛预处理，再混匀后直接压片得成品。
对按照本发明制备得到的三七皂苷口腔崩解片，采用以下三种方法进行崩解时限测定，其结果如下。
1、试管法采用静态崩解，动态过筛的方法进行测定。
取本发明所述产品1片，置于直立的盛有2ml水(35～37℃)的10ml具塞刻度试管(直径10mm，高度100mm)中。20～30秒后，用食指压紧试管塞，将试管旋转90度至水平，重复一次，片剂应崩解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。然后移开试管塞，在试管口套上内径为575μm(30目)的不锈钢筛网，再将试管倒置，试管中的所有液体或混悬物应能全部通过筛网。
按上述方法测定本发明所述产品6片，各片均应符合规定。
2、针筒法采用静态崩解，动态过筛的方法进行测定。
将10ml具塞刻度试管从底部锯开，在锯开处沿外壁罩上26目(孔径663±13μm)不锈钢筛网，制成可进行粒度检查的试管筛(内径9mm，外径13mm，高118mm)。将10ml玻璃针筒底部下的针头套管锯平并用胶密封。将试管筛置于盛有3ml水(37℃)的经以上处理的10ml针筒(直径15mm，高度95mm)的1ml刻度处，针筒中的水透过试管筛进入试管内。取本发明所述产品1片，置于试管筛内。静置，观察片剂应崩解、溶散，并有崩解后的微粒通过筛网，30秒时，向上提升试管筛至6ml处，然后将试管筛向下回到针筒底部，再置于1ml刻度处；40秒时，重复此操作1次；50秒时，重复此操作5次，崩解后的微粒应绝大部分通过试管筛，进入量筒中，如有大于筛网孔径的块状颗粒剩留，不得多于5粒以上。
按上述方法测定本发明所述产品6片，各片均应符合规定。
3、人体口腔内测定法6名志愿者，将本发明所述产品作为测试片置于舌上，记录其在口腔内完全崩解所需的时间。每名志愿者测定本发明所述产品3片，以测定平均值作为测定结果。
测定结果采用本发明所述的口腔崩解片，按上述三种方法进行测定，其中试管法和针筒法中的崩解时间均为10～60秒，人体口腔内测定的崩解时间为20～60秒。
对按照本发明所述方法制备得到的三七皂苷口腔崩解片，发明人还进行了家兔口腔粘膜的动物局部用药刺激性试验。试验方法如下给予动物三七皂苷口腔崩解片的剂量为1片/次(25～150mg/片)，1次/天，连续给药7天。试验时将动物分成1个给药组，即给予本发明所述的三七皂苷口腔崩解片25～150mg；1个赋形剂组，即给予赋形剂片；以及1个正常对照组；每组3只兔。试验时将兔嘴掰开，将受试药片或赋形剂片置于兔口腔中的舌上粘膜处，并立即用手固定兔嘴5分钟左右，使药物完全含化，以免其咀嚼、吞咽或吐出。给药后至少禁食、禁水4小时，使受试药与粘膜充分接触吸收。于末次给药24小时后处死动物，取出局部粘膜组织，观察有无充血、红肿等现象，并进行病理组织学检查。
结果如下表
给药组、赋形剂组、正常对照组给药局部口腔粘膜均无充血、水肿、坏死等刺激现象。病理检查组织切片显示给药组、赋形剂组和空白对照组粘膜组织结构均正常，未见炎细胞浸润及变性、水肿、坏死等现象。
结论本发明中的三七皂苷口腔崩解片25～150mg/片，临床用药量对口腔粘膜无明显刺激反应。
由于本发明未改变三七皂苷片剂的给药途径和服用剂量，因此，临床效果应该与三七皂苷片剂一致。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷40、微晶纤维素15、甘露醇60、交联聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉钠6.5制成，均以重量份数计。
具体制备方法将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理，再混匀后直接压片制得三七皂苷口腔崩解片。
实施例2一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷20、微晶纤维素15、甘露醇45、交联聚乙烯吡咯烷酮2、羧甲基淀粉钠8、碳酸氢钠3.5、柠檬酸2、甘草甜素4、阿司帕坦10、桔子香精8、聚乙二醇6000为2制成，均以重量份数计。
具体制备方法将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛等预处理后，采用粉末直接压片法制得三七皂苷口腔崩解片。
实施例3一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷50、微晶纤维素30、甘露醇30、低取代羟丙基纤维素12、甘草甜素18、草莓香精16制成，均以重量份数计。
具体制备方法如下将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理，采用冷冻干燥法制得三七皂苷口腔崩解片。
实施例4一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷50、柠檬酸5、阿司帕坦20、甘露醇60、微晶纤维素25、交联聚乙烯吡咯烷酮10、低取代羟丙基纤维素5、聚乙二醇6000为2.5制成，均以重量份数计。
具体制备方法如下将上述主药三七皂苷，填充剂甘露醇、微晶纤维素，崩解剂柠檬酸、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素，矫味剂阿司帕坦及润滑剂聚乙二醇6000进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮6、低取代羟丙基纤维素5)混匀；用75％的乙醇作粘合剂将混匀的物料制成软材；用20目筛制粒；并于70℃的温度下烘干，至近干时，整粒，继续干燥至符合要求；然后再将余量的崩解剂以及润滑剂加入前面所得的混料中，进行总混，最后压片得三七皂苷口腔崩解片。
实施例5一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷40、微晶纤维素30、甘露醇40、交联聚乙烯吡咯烷酮10、薄荷脑1、甘草甜素8、桔子香精10、聚乙二醇6000为3制成，均以重量份数计。
具体制备方法同实施例4，所不同的是采用的粘合剂为10％的淀粉浆，其加入量以重量份数计为20，制粒采用18目筛，烘干温度为50℃。
实施例6一种三七皂苷口腔崩解片，它由三七皂苷50、微晶纤维素30、甘露醇50、交联聚乙烯吡咯烷酮8、羧甲基淀粉钠13、阿司帕坦10、甘草甜素18、草莓香精16、富马酸硬脂酸钠6制成，均以重量份数计。
具体制备方法同实施例4，所不同的是采用的粘合剂为75％的乙醇溶液，其加入量以重量份数计为30，制粒采用30目筛，烘干温度为60℃。
实施例7～19各组分配比按表1，具体制备方法同实施例1或实施例2或实施例3或实施例4。
表1实施例7～19中选用的组分及用量(按重量份计)
权利要求
1.一种三七皂苷口腔崩解片，其特征在于它主要由下列重量份的组分制成三七皂苷2～60份、崩解剂1～20份、填充剂2～100份。
2.如权利要求1所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于所述崩解剂选用以下原料中的一种或几种微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、碳酸氢钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂中的吐温-80、十二烷基硫酸钠；所述填充剂选用以下原料中的一种或几种微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精。
3.如权利要求1或2所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于所述三七皂苷口腔崩解片还有2～20份的粘合剂或/和1～40份的矫味剂或/和0.2～6份的润滑剂，均以重量份计。
4.如权利要求3所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于所述粘合剂选用以下原料中的一种或几种淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、水、乙醇、海藻酸钠、糖浆；所述矫味剂选用以下原料中的一种或几种蔗糖、葡萄糖、甜菊素、甜菊甙、甘草甜素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、柠檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷脑、桔子香精、草莓香精、巧克力香精；所述润滑剂选用以下原料中的一种或几种硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富马酸硬脂酸钠。
5.如权利要求3所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于它由三七皂甙5～30份、崩解剂6～20份、填充剂6～60份、粘合剂4～10份、矫味剂2～10份、润滑剂1～3份制成，均以重量份数计。
6.如权利要求4所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于它由三七皂苷20、微晶纤维素20、甘露醇30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、低取代羟丙基纤维素4、阿司帕坦9、草莓香精8、富马酸硬脂酸钠1制成，均以重量份数计。
7.如权利要求4所述的三七皂苷口腔崩解片，其特征在于它由三七皂苷10、微晶纤维素10、甘露醇35、交联聚乙烯吡咯烷酮4、羧甲基淀粉钠3、柠檬酸1、甘草甜素3、阿司帕坦4、桔子香精3、聚乙二醇6000为1制成，均以重量份数计。
8.如权利要求3所述的三七皂苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于将除粘合剂以外的其他组分进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分崩解剂混匀加入粘合剂制成软材、然后制粒、干燥；将其剩余的组分加入进行总混、再压片得成品。
9.如权利要求8所述的三七皂苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛预处理；将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及部分崩解剂混匀；用适量的水或乙醇或采用淀粉浆作粘合剂，加入混匀的上述物料中，制成软材；用10～60目筛制粒；颗粒于40～80℃烘干，至近干时，整粒，继续干燥至符合要求；再将剩余的崩解剂及润滑剂，与颗粒总混，再压片得成品。
10.如权利要求9所述的三七皂苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述制备方法中，先加入的部分崩解剂的量为崩解剂总量的50～90％。
11.如权利要求3所述的三七皂苷口腔崩解片的制备方法，其特征在于将所述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理后，直接采用冷冻干燥法或直接采用粉末压片法制得口腔崩解片；或先将三七皂苷制备成固体分散体或包合物或包衣，再制备成口腔崩解片。
全文摘要
本发明涉及一种三七皂苷口腔崩解片及其制备方法。它主要由下列重量份的组分制成三七皂甙2～60份、崩解剂1～20份、填充剂2～100份。本发明还公开了它的制备方法，其方法简便，制成的三七皂苷口腔崩解片能在极少量的水中溶解，在很短的时间内崩解，口感良好，对于需长期服药的患者，大大提高了患者的依从性，从而了保证治疗效果。
文档编号A61P9/10GK1742743SQ20051005728
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月21日 优先权日2005年9月21日
发明者王从芬, 陈艳秋 申请人:重庆康刻尔制药有限公司