专利名称：改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷及其制备方法。
背景技术：
随着现代医学的飞速发展，各种医疗装置广泛地应用各种医疗手段中。各类聚合物医用导管、手术导引线、金属支架和其他非侵入装置的使用极大地丰富了现代医学诊疗手段。在血液接触用医疗装置和材料的研究和应用中，由材料表面诱导的凝血的形成是目前所面临的主要问题之一。在医用装置和材料，例如血管移植物、介入医用支架以及导管等表面进行抗凝血表面设计与修饰，降低血小板的粘附和凝血的形成，成为血液接触用医疗装置和材料的关键。
人们对血红细胞膜进行研究的结果表明，构成血红细胞膜内层的磷脂是致凝血的，而组成外层膜的磷酸胆碱表面则是抗凝血的。以该生物现象为启示，人们设计了磷酸胆碱基细胞膜仿生生物材料，通过磷酸胆碱基聚合物涂层方法有效地改善了材料的血液相容性(高等学校化学学报，，2004，25188-190，和国家发明专利《改善生物医用装置生物相容性的医用涂层材料组合物》专利号ZL021256138.X，国家专利局授权公告日2004年12月29日)。
原子转移自由基聚合反应(ATRP)是实现活性聚合，获得可控聚合物的一种有效途径。采用表面引发ATRP，可通过“graft-from”的方式在材料表面合成高密度的聚合物刷，并实现在纳米尺寸上聚合物层厚度的控制。本专利涉及到将表面引发ATRP创新性地应用到磷酸胆碱基细胞膜仿生生物材料设计中，通过磷酸胆碱基单体在材料表面直接化学引发接枝，制备高密度的仿细胞膜磷酸胆碱聚合物刷。
发明内容
本发明的目的是提供一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷及其制备方法。
改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷在生物医用材料表面包覆了聚合物刷。
所述的生物医用材料为不锈钢、镍钛合金、聚己内酯、聚对苯二甲酸乙二酯或聚乳酸膜材料。
一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法的步骤包括1)将不锈钢或镍钛合金浸入质量浓度为0.001-1g/ml硅烷偶联剂3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺或3-(甲氧基二甲基甲硅烷基)丙胺或3-(三乙氧基甲硅烷基)丙胺或3-(三甲氧基甲硅烷基)丙胺溶液中，置于水平位置反应6-12小时，真空烘箱中80-130℃下干燥交联1-5小时，获得氨基化表面；2)将上步获得的氨基化材料浸入摩尔浓度为0.01-100mmol/L.的2-溴异丁基酰溴或2-氯异丁基酰溴或3-(1-氯乙基)苯甲酰溴或3-(1-溴乙基)苯甲酰溴反应，在表面接枝上原子转移自由基聚合的引发剂；3)将上步获得材料加入3-12g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯的水或乙醇溶液中，除氧，加入溴化铜或氯化铜，氯化亚铜或溴化亚铜和2，2’-联吡啶进行表面原子转移自由基聚合，反应温度为0℃-90℃，反应时间为1-48小时，获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷。
另一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法的步骤包括1)在聚己内酯或聚对苯二甲酸乙二酯或聚乳酸膜材料浸入质量浓度为0.001-1g/ML的多元胺溶液中，在0-100℃温度下，反应0.1-10小时，获得氨基化表面；2)将上步获得的氨基化材料浸入摩尔浓度为0.005-100mmol/L的2-溴异丁基酰溴或2-氯异丁基酰溴或3-(1-氯乙基)苯甲酰溴或3-(1-溴乙基)苯甲酰溴反应，在表面接枝上原子转移自由基聚合的引发剂；3)将上步获得材料加入5-16g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯的水或乙醇溶液中，除氧，加入溴化铜或氯化铜，氯化亚铜或溴化亚铜和2，2，-联吡啶进行表面引发原子转移自由基聚合，反应温度为0℃-90℃，反应时间为1小时-48小时，获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷。
所述的甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯的聚合物聚合度n＝6-500。多元胺为小分子多元胺或聚多胺。小分子多元胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺的一种或其混合物。聚多胺为聚乙烯基亚胺、聚烯丙基胺中的一种或其混合物。
本发明的优点是1)聚合物刷材料具有良好的生物相容性；2)共价接枝聚合的高密度磷酸胆碱聚合物刷化学结构稳定，能适应人体的内环境；3)所用聚合方法是活性聚合，能通过反应时间控制聚合度；4)聚合条件温和。
具体实施例方式
实施例1将不锈钢片放于表面皿中，加入浓度为0.001g/ml硅烷偶联剂3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺，然后把不锈钢片置于水平位置反应12小时。反应完毕后倒掉溶液，分别用甲苯、乙醇、丙酮清洗，然后在氩气保护下，放在真空烘箱中110℃下烘2小时，获得氨基化不锈钢表面。
将氨基化不锈钢表面浸入浓度为0.01mmol/L的2-溴异丁基酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的不锈钢表面。
在三口烧瓶中，加入无水乙醇，再加入单体4.6g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuCl38.0mg和2，2’-联吡啶91.7mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的医用不锈钢放入烧瓶中，室温下反应8个小时后，终止反应。反应后的不锈钢先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为580。
对该表面的血液相容性实验显示，仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面的复钙化时间是160秒，而空白不锈钢的复钙化时间为80秒，仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面可有效延长凝血时间提高材料的血液相容性。
实施例2将镍钛合金放于表面皿中，加入浓度为0.05g/ml硅烷偶联剂3-(甲氧基二甲基甲硅烷基)丙胺，然后把镍钛合金置于水平位置反应8小时。反应完毕后倒掉溶液，分别用甲苯、乙醇、丙酮清洗，然后在氩气保护下，放在真空烘箱中80℃下烘1小时，获得氨基化镍钛合金表面。
将氨基化镍钛合金表面浸入浓度为0.5mmol/L的2-氯异丁基酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的镍钛合金表面。
在三口烧瓶中，加入无水乙醇，再加入单体7.5g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuCl24.0mg、CuCl37.0mg和2，2’-联吡啶84.6mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的镍钛合金放入烧瓶中，90℃下反应1个小时后，终止反应。反应后的镍钛合金先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为80。
对该表面体外全血实验显示，仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面无血栓形成，血小板粘附实验表明血小板粘附数量低于0.64×103个/cm2。聚合物刷修饰表面可有效延长凝血时间提高材料的血液相容性。
实施例3将不锈钢片放于表面皿中，加入浓度为0.3g/ml硅烷偶联剂3-(三乙氧基甲硅烷基)丙胺，然后把不锈钢片置于水平位置反应10小时。反应完毕后倒掉溶液，分别用甲苯、乙醇、丙酮清洗，然后在氩气保护下，放在真空烘箱中100℃下烘5小时，获得氨基化不锈钢表面。
将氨基化不锈钢表面浸入浓度为50mmol/L的3-(1-氯乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的不锈钢表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体12g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr23.0mg、CuBr31.0mg和2，2’-联吡啶81.4mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的医用不锈钢放入烧瓶中，0℃下反应48个小时后，终止反应。反应后的不锈钢先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为380。
实施例4将镍钛合金放于表面皿中，加入浓度为1g/ml硅烷偶联剂3-(三甲氧基甲硅烷基)丙胺，然后把镍钛合金置于水平位置反应6小时。反应完毕后倒掉溶液，分别用甲苯、乙醇、丙酮清洗，然后在氩气保护下，放在真空烘箱中95℃下烘2.5小时，获得氨基化镍钛合金表面。
将氨基化镍钛合金表面浸入浓度为100mmol/L的3-(1-溴乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的镍钛合金表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体3g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuCl38.0mg和2，2’-联吡啶91.7mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的镍钛合金放入烧瓶中，室温下反应10个小时后，终止反应。反应后的镍钛合金先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟，真空干燥，获得表面接枝引发剂的镍钛合金表面，聚合物刷的聚合度为580。
实施例5将不锈钢片放于表面皿中，加入浓度为0.6g/ml硅烷偶联剂3-(三乙氧基甲硅烷基)丙胺，然后把不锈钢片置于水平位置反应4小时。反应完毕后倒掉溶液，分别用甲苯、乙醇、丙酮清洗，然后在氩气保护下，放在真空烘箱中100℃下烘5小时，获得氨基化不锈钢表面。
将氨基化不锈钢表面浸入浓度为16mmol/L的3-(1-氯乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的不锈钢表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体12g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr23.0mg、CuBr31.0mg和2，2’-联吡啶81.4mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的医用不锈钢放入烧瓶中，0℃下反应48个小时后，终止反应。反应后的不锈钢先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为270。
实施例6将聚己内酯浸入浓度为0.3g/ML的乙二胺溶液中，在0℃温度下，反应8小时，获得氨基化表面。
将氨基化聚酯膜表面浸入浓度为0.008mmol/L的2-氯异丁基酰溴。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚酯膜表面。
在三口烧瓶中，加入无水乙醇，再加入单体8.6g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr28.0mg、CuBr42.4mg和2，2’-联吡啶100mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚己内酯膜放入烧瓶中，0℃温度下，反应48小时后，终止反应。反应后的聚己内酯膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为45。
实施例7将聚己内酯浸入浓度为0.3g/ML的戊二胺/己二胺/丙二胺混合溶液(7/2/1)中，在30℃温度下，反应10小时，获得氨基化表面。
将氨基化聚酯膜表面浸入浓度为0.008mmol/L的2-氯异丁基酰溴。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚酯膜表面。
在三口烧瓶中，加入无水乙醇，再加入单体5g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr28.0mg、CuBr42.4mg和2，2’-联吡啶100mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚己内酯膜放入烧瓶中，0℃温度下，反应48小时后，终止反应。反应后的聚己内酯膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为36。
实施例8将聚乳酸膜浸入浓度为1g/ML的聚乙烯基亚胺溶液中，在100℃温度下，反应0.1小时，获得氨基化表面。
将氨基化聚乳酸膜表面浸入浓度为6mmol/L的3-(1-溴乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚乳酸膜表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体16g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuBr40mg和2，2’-联吡啶93mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚乳酸膜放入烧瓶中，室温下反应48个小时后，终止反应。反应后的聚乳酸膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为430。
实施例9将聚乳酸膜浸入浓度为0.4g/ML的聚烯丙基胺溶液中，在80℃温度下，反应0.2小时，获得氨基化表面。
将氨基化聚乳酸膜表面浸入浓度为6mmol/l的3-(1-溴乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚乳酸膜表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体16g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuBr40mg和2，2’-联吡啶93mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚乳酸膜放入烧瓶中，室温下反应48个小时后，终止反应。反应后的聚乳酸膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为170。
实施例10将聚对苯二甲酸乙二酯浸入浓度为0.03g/ML的丁二胺/丙二胺混合溶液(7/3)中，在50℃温度下，反应8小时，获得氨基化表面。
将氨基化聚酯膜表面浸入浓度为90mmol/L的2-溴异丁基酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚酯膜表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体13.5g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr28.0mg、CuBr42.4mg和2，2’-联吡啶100mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚对苯二甲酸乙二酯放入烧瓶中，80℃温度下反应1个小时后，终止反应。反应后的聚酯膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为8。
实施例11将聚对苯二甲酸乙二酯放于表面皿中，加入浓度为0.003g/ml乙二胺/丁二胺/丙二胺混合溶液(7/2/1)，在30℃温度下，反应10小时，获得氨基化聚对苯二甲酸乙二酯膜表面。
将氨基化聚对苯二甲酸乙二酯膜浸入浓度为0.08mmol/L的3-(1-氯乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚对苯二甲酸乙二酯膜表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体7.5g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuCl38.0mg和2，2’-联吡啶91.7mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚对苯二甲酸乙二酯放入烧瓶中，室温下反应3个小时后，终止反应。反应后的聚酯膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为190。
实施例12将聚对苯二甲酸乙二酯放于表面皿中，加入浓度为0.09g/ml的聚乙烯基亚胺/聚烯混合溶液(2/1)中，在80℃温度下，反应0.1小时，获得氨基化聚对苯二甲酸乙二酯膜表面。
将氨基化聚对苯二甲酸乙二酯膜浸入浓度为0.08mmol/L的3-(1-氯乙基)苯甲酰溴溶液中。反应5分钟后，取出，用乙醇洗，三蒸水洗2次，真空干燥，获得表面接枝引发剂的聚对苯二甲酸乙二酯膜表面。
在三口烧瓶中，加入水，再加入单体16g丙烯酸磷酸胆碱酯，向溶液中通氩气2个小时，以除去溶液中的溶解氧。向溶液中分别加入CuBr26.0mg、CuCl38.0mg和2，2’-联吡啶91.7mg，磁力搅拌10分钟。再把表面接枝ATRP引发剂的聚对苯二甲酸乙二酯放入烧瓶中，室温下反应3个小时后，终止反应。反应后的聚酯膜先用乙醇冲洗，再用乙醇超声10分钟。获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷修饰表面，聚合物刷的聚合度为290。
权利要求
1.一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷，其特征在于在生物医用材料表面包覆了聚合物刷。
2.根据权利要求1所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷，其特征在于所述的生物医用材料为不锈钢、镍钛合金、聚己内酯、聚对苯二甲酸乙二酯或聚乳酸膜材料。
3.一种如权利要求1所述改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，方法的步骤包括1)将不锈钢或镍钛合金浸入质量浓度为0.001-1g/ml硅烷偶联剂3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺或3-(甲氧基二甲基甲硅烷基)丙胺或3-(三乙氧基甲硅烷基)丙胺或3-(三甲氧基甲硅烷基)丙胺溶液中，置于水平位置反应6-12小时，真空烘箱中80-130℃下干燥交联1-5小时，获得氨基化表面；2)将上步获得的氨基化材料浸入摩尔浓度为0.01-100mmol/L的2-溴异丁基酰溴或2-氯异丁基酰溴或3-(1-氯乙基)苯甲酰溴或3-(1-溴乙基)苯甲酰溴反应，在表面接枝上原子转移自由基聚合的引发剂；3)将上步获得材料加入3-12g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯的水或乙醇溶液中，除氧，加入溴化铜或氯化铜，氯化亚铜或溴化亚铜和2，2’-联吡啶进行表面原子转移自由基聚合，反应温度为0℃-90℃，反应时间为1-48小时，获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷。
4.根据权利要求3所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，所用单体为甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯，所获得的聚合物的聚合度n＝6-500。
5.一种如权利要求1所述改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，方法的步骤包括1)在聚己内酯或聚对苯二甲酸乙二酯或聚乳酸膜材料浸入质量浓度为0.001-1g/ML的多元胺溶液中，在0-100℃温度下，反应0.1-10小时，获得氨基化表面；2)将上步获得的氨基化材料浸入摩尔浓度为0.005-100mmol/L的2-溴异丁基酰溴或2-氯异丁基酰溴或3-(1-氯乙基)苯甲酰溴或3-(1-溴乙基)苯甲酰溴反应，在表面接枝上原子转移自由基聚合的引发剂；3)将上步获得材料加入5-16g甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯的水或乙醇溶液中，除氧，加入溴化铜或氯化铜，氯化亚铜或溴化亚铜和2，2’-联吡啶进行表面引发原子转移自由基聚合，反应温度为0℃-90℃，反应时间为1小时-48小时，获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷。
6.根据权利要求5所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，所用单体为甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯，所获得的聚合物的聚合度n＝6-500。
7.根据权利要求5所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，所述的多元胺为小分子多元胺或聚多胺。
8.根据权利要求7所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，所述的小分子多元胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺的一种或其混合物。
9.根据权利要求7所述的一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，所述的聚多胺为聚乙烯基亚胺、聚烯丙基胺中的一种或其混合物。
全文摘要
本发明公开了一种改善生物医用材料生物相容性的聚合物刷及其制备方法。在生物医用材料表面包覆聚合物刷，其方法的步骤包括先通过硅烷偶联剂或多元胺使材料表面氨基化，再通过酰溴与氨基的反应接枝上原子转移自由基聚合的引发剂异丁基溴，最后以甲基丙烯酸磷酸胆碱酯或丙烯酸磷酸胆碱酯为单体进行原子转移自由基聚合以获得仿细胞膜磷酸胆碱基的聚合物刷。本发明具有优异的生物相容性。它通过表面活性自由基聚合获得，容易控制其聚合度，且反应的条件较温和。该方法能对具有复杂体型结构的生物医用材料进行修饰，形成稳定的医用聚合物刷，改善生物医用材料的表面亲水性、润滑性、抗凝血性和生物相容性。
文档编号A61L31/00GK1775313SQ200510061108
公开日2006年5月24日 申请日期2005年10月14日 优先权日2005年10月14日
发明者计剑, 金桥, 徐建平, 沈家骢 申请人:浙江大学