专利名称：一种阿比多尔制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及阿比多尔制剂，特别是涉及一种具有速释和缓释作用的阿比多尔制剂，本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术：
阿比多尔是一种防治A型和B型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效药物，作用机制不同于临床上常用的抗病毒化疗药物如利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺等，它通过诱生干扰素，增强免疫功能来对抗流感病毒，可有效地治疗流感和其它急性呼吸道病毒感染，比金刚烷胺类抗病毒谱广，对A型和B型流感病毒均有对抗作用，还具有活化巨噬细胞的作用。另外近期的研究显示，该药在较低的安全浓度下对非典病毒也具有较好的抑制作用。
阿比多尔由全俄化学制药研究所研发，1992年首先在俄罗斯上市，剂型为片剂，目前国内研发的剂型有片、胶囊、分散片、颗粒、普通缓释片等。由于阿比多尔半衰期较短，普通剂型血药浓度不稳定，每日给药达到三到四次，病人服用的顺应性较差；普通缓释制剂虽然减少了每日给药次数，提高了病人的服用顺应性，但起效慢，不能迅速发挥药效产生治疗效果，而且临床上由于耐药性问题，对抗菌抗病毒药物不主张开发普通意义的缓释制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种起效快、血药浓度稳定、维持时间长、可提高病人服用顺应性的阿比多尔制剂。
本发明的另一个目的是提供该制剂的制备工艺。
本发明的目的是通过下列措施实现的一种阿比多尔制剂，该制剂含有阿比多尔缓释部分及阿比多尔速释部分。
所述的阿比多尔制剂，其中含活性成分阿比多尔50-400毫克/单剂量。
所述的阿比多尔制剂，其中阿比多尔速释部分中所含阿比多尔占阿比多尔制剂标示量的10-50％。
所述的阿比多尔制剂，其中缓释部分的骨架材料是亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料。
所述的阿比多尔制剂，其中亲水凝胶骨架材料在亲水凝胶骨架缓释部分组方中所占重量百分比为10-90％。
所述的阿比多尔制剂，其中亲水凝胶骨架材料是天然胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物或丙烯酸树脂。
所述的阿比多尔制剂，其中天然胶是海藻酸钠、琼脂或西黄蓍胶；纤维素衍生物是甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素；非纤维素多糖是壳多糖或半乳糖甘露聚糖；乙烯聚合物是聚乙烯醇；丙烯酸树脂是聚羧乙烯。
所述的阿比多尔制剂，其中亲水凝胶骨架材料是羟丙基甲基纤维素，在亲水凝胶骨架缓释部分组方中所占重量百分比为20-60％。
所述的阿比多尔制剂，其中生物溶蚀性骨架材料在生物溶蚀性骨架缓释部分组方中所占重量百分比为10-80％。
所述的阿比多尔制剂，其中生物溶蚀性骨架材料是硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、氢化植物油或甘油山嵛酸酯。
所述的阿比多尔制剂，其中生物溶蚀性骨架材料是巴西棕榈蜡，在生物溶蚀性骨架缓释部分组方中所占重量百分比为25-50％。
所述的阿比多尔制剂的制备方法，该方法是按常规工艺制备阿比多尔速释部分，再用亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料制备阿比多尔缓释部分，再根据需要的释放度要求按不同的比例混匀阿比多尔速释部分和缓释部分，制成所需的制剂，如压制成片、双层片或包心片、制成胶囊、颗粒剂等。
所述的阿比多尔制剂的制备方法，其中阿比多尔速释部分的制备以淀粉、乳糖、微品纤维素或交联聚维酮中一种或多种成分为辅料、水或聚维酮K30溶液为粘合剂，采用普通湿法制粒工艺制备。
所述的阿比多尔制剂的制备方法，其中阿比多尔亲水凝胶骨架缓释部分以乙醇或乙醇一水为润湿剂，采用普通湿法制粒工艺制备；阿比多尔生物溶蚀性骨架缓释部分以乙醇、水或乙醇一水为润湿剂，采用普通湿法制粒工艺制备或采用溶化熔融制粒技术，将生物溶蚀性骨架材料溶于有机溶剂或熔融后，加入阿比多尔混匀，冷却，粉碎过筛，制粒即可。
在制备阿比多尔缓释缓释部分时，使用了亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料。阿比多尔在选择的释放介质中微溶，亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料阻滞了阿比多尔的溶解，达到缓慢释放的效果，随着缓释材料的逐渐溶蚀，阿比多尔才完全溶解释药。采用亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料制备阿比多尔缓释部分时可根据释放度要求添加其他辅料，如乳糖、微晶纤维素、甘露醇等。
制备阿比多尔生物溶蚀性骨架缓释部分，采用溶化熔融制粒技术时，使用的有机溶剂可以为乙醇、丙酮、氯仿、四氯化碳、乙醚、苯、甲苯、植物油、矿物油等。
本发明的有益效果本发明提供的用于口服的具有速释及缓释的阿比多尔制剂，不仅具有缓释作用，能够维持一定时间内的药物释放，减少病人每日服用次数，而且具有速释作用，使服用后迅速产生治疗效果，使药效发挥最佳。
一、释放度试验(以根据实施例1制备的阿比多尔速释缓释胶囊为例)照中国药典2000年版二部附录X C第一法测定释放度，以0.1mol/L的醋酸900ml为释放介质，转速为100转/分，分别于第5、10、20min及0.5、1、2、4、6、8、10、12h取样，照中国药典二部附录IV A分光光度法，在314nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。另同法测定阿比多尔普通片的溶出度，分别于5、10、20min及0.5、1h取样测定。试验结果见表1。
表1本发明阿比多尔速释缓释胶囊与阿比多尔普通片释放度比较
二、动物血药浓度试验(以根据实施例1制备的阿比多尔速释缓释胶囊为例)
取6只健康成年Beagle犬，雌雄各半，随机分为3组，按交叉试验设计，分别给予阿比多尔速释缓释胶囊、阿比多尔普通缓释片、阿比多尔普通片，给药间隔为一周，共历时三周，给药后经食道给60ml水。阿比多尔速释缓释胶囊及阿比多尔普通缓释片于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24、36、48h，阿比多尔普通片于给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36、48h从前肢隐静脉取血3.0ml，3000rpm离心，分离血浆后置-20℃冰箱保存至分析。测定上述血样并绘制血药浓度-时间曲线，结果见图1。由图1可见，阿比多尔速释缓释胶囊具有明显的缓释效果，并且比普通缓释片达峰时间明显提前，显示阿比多尔速释缓释胶囊既具有缓释作用，同时也具有明显的速释效果。
图1是本发明阿比多尔速释缓释胶囊与普通缓释片、普通片的血药浓度-时间曲线对比图。
具体实施例方式
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1阿比多尔速释缓释胶囊(规格200mg)1、阿比多尔速释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、乳糖、交联聚维酮混匀，过80目筛，加8％聚维酮K30溶液粘合制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔速释颗粒。
2、阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
*HPMC即为羟丙基甲基纤维素(K100M是型号，下同)阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、HPMC K100M混匀，过80目筛，加90％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
3、取相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的30％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的70％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释胶囊。
实施例2阿比多尔速释缓释颗粒剂(规格200mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例一。取相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的25％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的75％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，按每袋含阿比多尔200mg的规格，用铝塑袋分剂量包装，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释颗粒剂。
实施例3阿比多尔速释缓释胶囊(规格200mg)阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例一。
阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、HPMC K15M混匀，过80目筛，加80％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
取相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的25％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的75％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释胶囊。
实施例4阿比多尔速释缓释颗粒剂(规格200mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例三。取相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的20％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的80％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，按每袋含阿比多尔200mg的规格，用铝塑袋分剂量包装，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释颗粒剂。
实施例5阿比多尔速释缓释胶囊(规格100mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例一。取相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的30％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的70％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释胶囊。
实施例6阿比多尔速释缓释颗粒剂(规格100mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例一。取相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的25％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的75％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，按每袋含阿比多尔100mg的规格，用铝塑袋分剂量包装，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释颗粒剂。
实施例7阿比多尔速释缓释胶囊(规格200mg)阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例一。
阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、海藻酸钠混匀，过80目筛，加80％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
取相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的25％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的75％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释胶囊。
实施例8阿比多尔速释缓释颗粒剂(规格100mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例七。取相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的20％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的80％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，按每袋含阿比多尔100mg的规格，用铝塑袋分剂量包装，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释颗粒剂。
实施例9阿比多尔速释缓释胶囊(规格200mg)阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例一。
阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛。取处方量巴西棕榈蜡加热熔融，加入处方量阿比多尔混匀，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素混匀，加70％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，50℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
取相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的30％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释胶囊标示量的70％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，装胶囊，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释胶囊。
实施例10阿比多尔速释缓释颗粒剂(规格100mg)阿比多尔速释颗粒及阿比多尔缓释颗粒的处方工艺均同实施例九。取相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的20％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释颗粒剂标示量的80％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，按每袋含阿比多尔100mg的规格，用铝塑袋分剂量包装，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释颗粒剂。
实施例11阿比多尔速释缓释片(规格200mg)1、阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例1。
2、阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、乳糖、HPMC K4M混匀，过80目筛，加95％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
3、取相当于含有阿比多尔速释缓释片标示量的20％量的阿比多尔速释颗粒，与相当于含有阿比多尔速释缓释片标示量的80％量的阿比多尔缓释颗粒混匀，再加入速释颗粒及缓释颗粒总重量1％的硬脂酸镁混匀，压片，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释片。
实施例12阿比多尔速释缓释双层片(规格200mg)1、阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例1。
2、阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、乳糖、HPMC K100混匀，过80目筛，加95％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
3、取相当于含有阿比多尔速释缓释双层片标示量的85％量的阿比多尔缓释颗粒压片，再取相当于阿比多尔速释缓释双层片标示量的15％量的阿比多尔速释颗粒平铺于缓释颗粒片上，再次压片，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释双层片。
实施例13阿比多尔速释缓释包心片(规格200mg)1、阿比多尔速释颗粒处方及工艺同实施例1。
2、阿比多尔缓释颗粒处方及工艺
阿比多尔预先过100目筛，取处方量阿比多尔、乳糖、HPMC K15M混匀，过80目筛，加95％乙醇润湿制软材，过24目筛制粒，60℃烘干，整粒，即得阿比多尔缓释颗粒。
3、取相当于含有阿比多尔速释缓释包心片标示量的65％量的阿比多尔缓释颗粒压小片，再取相当于阿比多尔速释缓释包心片标示量的35％量的阿比多尔速释颗粒，将阿比多尔缓释颗粒小片填于其中，再次压片，即得具有速释和缓释作用的阿比多尔速释缓释包心片。
权利要求
1.一种阿比多尔制剂，其特征是该制剂含有阿比多尔缓释部分及阿比多尔速释部分。
2.根据权利要求1所述的阿比多尔制剂，其特征是含活性成分阿比多尔50-400毫克/单剂量。
3.根据权利要求1所述的阿比多尔制剂，其特征是阿比多尔速释部分中所含阿比多尔占阿比多尔制剂标示量的10-50％。
4.根据权利要求1所述的阿比多尔制剂，其特征是缓释部分的骨架材料是亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料。
5.根据权利要求4所述的阿比多尔制剂，其特征是亲水凝胶骨架材料在亲水凝胶骨架缓释部分组方中所占重量百分比为10-90％。
6.根据权利要求4所述的阿比多尔制剂，其特征是亲水凝胶骨架材料是天然胶、纤维素衍生物、非纤维素多糖、乙烯聚合物或丙烯酸树脂。
7.根据权利要求6所述的阿比多尔制剂，其特征是天然胶是海藻酸钠、琼脂或西黄蓍胶；纤维素衍生物是甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素；非纤维素多糖是壳多糖或半乳糖甘露聚糖；乙烯聚合物是聚乙烯醇；丙烯酸树脂是聚羧乙烯。
8.根据权利要求7所述的阿比多尔制剂，其特征是亲水凝胶骨架材料是羟丙基甲基纤维素，在亲水凝胶骨架缓释部分组方中所占重量百分比为20-60％。
9.根据权利要求4所述的阿比多尔制剂，其特征是生物溶蚀性骨架材料在生物溶蚀性骨架缓释部分组方中所占重量百分比为10-80％。
10.根据权利要求4所述的阿比多尔制剂，其特征是生物溶蚀性骨架材料是硬脂酸、巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、氢化植物油或甘油山嵛酸酯。
11.根据权利要求10所述的阿比多尔制剂，其特征是生物溶蚀性骨架材料是巴西棕榈蜡，在生物溶蚀性骨架缓释部分组方中所占重量百分比为25-50％。
12.如权利要求1所述的阿比多尔制剂的制备方法，其特征是按常规工艺制备阿比多尔速释部分，再用亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料制备阿比多尔缓释部分，再根据需要的释放度要求按不同的比例混匀阿比多尔速释部分和缓释部分，制成所需的制剂。
13.根据权利要求12所述的阿比多尔制剂的制备方法，其特征在于阿比多尔速释部分的制备以淀粉、乳糖、微晶纤维素或交联聚维酮中一种或多种成分为辅料、水或聚维酮K30溶液为粘合剂，采用普通湿法制粒工艺制备。
14.根据权利要求12所述的阿比多尔制剂的制备方法，其特征在于阿比多尔亲水凝胶骨架缓释部分以乙醇或乙醇一水为润湿剂，采用普通湿法制粒工艺制备；阿比多尔生物溶蚀性骨架缓释部分以乙醇、水或乙醇一水为润湿剂，采用普通湿法制粒工艺制备或采用溶化熔融制粒技术，将生物溶蚀性骨架材料溶于有机溶剂或熔融后，加入阿比多尔混匀，冷却，粉碎过筛，制粒即可。
全文摘要
本发明公开了一种阿比多尔制剂及其制备方法。该制剂含有阿比多尔速释部分和缓释部分。该制备方法按常规工艺制备阿比多尔速释部分，再用亲水凝胶骨架材料或生物溶蚀性骨架材料制备阿比多尔缓释部分，再根据需要的释放度要求按不同的比例混匀阿比多尔速释部分和缓释部分，制成所需的制剂。该制剂起效快、血药浓度稳定、维持时间长、可提高病人服用顺应性，该制备工艺简单易行，成本低。
文档编号A61K9/16GK1742720SQ20051009445
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月20日 优先权日2005年9月20日
发明者曹庆先, 丁峰, 朱家璧, 周勤 申请人:江苏吴中苏药医药开发有限责任公司