专利名称：藤黄健骨制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗肥大性脊椎炎，颈椎病，跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病的制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
肥大性脊椎炎，颈椎病，跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病均属骨病。其中颈椎病是由于颈椎间盘退行性变、颈椎骨质增生所引起的一系列临床症状的综合征；增生性关节炎也称骨性关节炎、肥大性或退行性关节炎，临床以休息痛、关节肿胀、关节活动受限及畸形为主要症状，是中老年人及重体力劳动者的常见病。
以上均为临床常见病。
本方中熟地黄补血养阴，填精益髓；鹿衔草祛风湿，强筋骨，止血，止咳；骨碎补活血续伤，补肾强骨；肉苁蓉补肾助阳，润肠通便；淫羊藿补肾壮阳，祛风除湿。众药合用，共奏补肾，活血，止痛的功效。改变制备工艺后的制剂较之先前工艺更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、丸剂的制备工艺，其制得的各种剂型可用于主治肥大性脊椎炎，颈椎病，跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成熟地黄107～1500份鹿衔草72～1000份骨碎补(烫)72～1000份肉苁蓉72～1000份 淫羊藿72～1000份鸡血藤72～1000份莱菔子(炒)36～500份优选熟地黄750份鹿衔草500份骨碎补(烫)500份肉苁蓉500份淫羊藿500份鸡血藤500份莱菔子(炒)250份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取除淫羊藿、鹿衔草外的药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取一定时间(约30～45分钟)，放至室温，加水溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
(一)对大鼠骨质疏松症的影响1、动物模型按文献取大鼠40只，随机分为4组，ip35mg/kg异戊巴比妥钠麻醉，仰卧位固定，纵彤切开大鼠颈部正中皮肤、皮下组织。用眼科剪剪开颈阔肌，钝性分离颈前筋膜，用拉力将肌群向外侧，显露甲状软骨。大鼠甲状腺及甲状旁腺位于气管与食管之间，挑起气管，用止血钳夹于甲状腺，甲状旁腺呈针头大小，米白色，位于甲状腺内前外侧，左右各1个。用小镊子分别夹住两侧甲状旁腺，用1号丝线结扎后切除。用1号丝线缝合颈阔肌，用氨苄青霉素注射液冲洗切口周围组织，再用3号丝线缝合颈前肌及筋膜、皮下组织和皮肤。术后6d在麻醉下拆线，饲养3个月后用作实验。对照组作假手术处理，只切开颈前筋膜，暴露甲状腺及甲状旁腺，但不切除。
2、结果2.1对大鼠全身骨密度和骨矿含量的影响取造模后大鼠随机分成3组，分别灌胃同体积生理盐水(NS)、工艺①浸膏组(0.18g/kg)工艺②浸膏组(0.11g/kg)，同时取同期末造模的大鼠(假手术组)10只，灌胃给同体积的生理盐水作空白对照。每天1次，连续90天后，用异戊巴比妥钠麻醉大鼠，用双能X线骨密度测定大鼠全身的骨密度(BMD)和骨矿含量(BMC)，结果见表1。
表1对大鼠全身的骨密度和骨矿含量的影响(x±s)
与模型组比较**P＜0.01，*P＜0.05(下同)由表1可知藤黄健骨浸膏全身BMD、BMC均显著提高。
2.2对大鼠股骨的骨密度和骨矿含量的影响将上述大鼠用双能X线骨密测定仪同时测定大鼠股骨密度、骨矿含量，结果见表2。
表2
由表2可知，藤黄健骨浸膏与模型组比较，股骨骨密度、骨矿含量均有非常显著差异。
(二)毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肥大性脊椎炎，颈椎病，跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其补肾、活血、止痛等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方熟地黄107g鹿衔草72g骨碎补(烫)72g肉苁蓉72g 淫羊藿72g鸡血藤72g莱菔子(炒)36gPEG600 100g制成 1000丸制备方法取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；取剩余药材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；将上述所得提取物，加入处方量的PEG600放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方熟地黄461g鹿衔草307g骨碎补(烫)307g肉苁蓉307g淫羊藿307g鸡血藤307g莱菔子(炒)154g
PEG600 470g制成 1000粒制备方法取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；取剩余药材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；将上述所得提取物，加入适量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方熟地黄1500g鹿衔草1000g骨碎补(烫)1000g肉苁蓉1000g淫羊藿1000g鸡血藤1000g莱菔子(炒)500g制成 1000g制备方法取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取一定时间(约30～45分钟)，放至室温，加水溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得.将以上提取物干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入阿斯巴坦5.0g、糊精100.0g，制粒，干燥，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方熟地黄500g鹿衔草333g骨碎补(烫)333g肉苁蓉333g淫羊藿333g鸡血藤333g莱菔子(炒)167g制成 1000片制备方法取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量60％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取一定时间(约30～45分钟)，放至室温，加水溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得。将所得的提取物粉碎，过筛，混匀，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成熟地黄107～1500份 鹿衔草72～1000份骨碎补(烫)72～1000份肉苁蓉72～1000份 淫羊藿72～1000份鸡血藤72～1000份莱菔子(炒)36～500份
2.权利要求1～2的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成熟地黄750份鹿衔草500份骨碎补(烫)500份肉苁蓉500份淫羊藿500份鸡血藤500份莱菔子(炒)250份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取除淫羊藿、鹿衔草外的药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取一定时间(约30～45分钟)，放至室温，加水溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)取淫羊藿、鹿衔草两味药材，用8倍量50～75％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏；(2)取剩余药材，用10倍量水煎煮三次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(1)取除淫羊藿、鹿衔草外的药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取一定时间(约30～45分钟)，放至室温，加水溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得。(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗肥大性脊椎炎，颈椎病，跟骨刺，增生性关节炎，大骨节病的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成熟地黄107～1500份、鹿衔草72～1000份、骨碎补(烫)72～1000份、肉苁蓉72～1000份、淫羊藿72～1000份、鸡血藤72～1000份、莱菔子(炒)36～500份；优选熟地黄750份、鹿衔草500份、骨碎补(烫)500份、肉苁蓉500份、淫羊藿500份、鸡血藤500份、莱菔子(炒)250份。该制剂的原料为国家标准藤黄健骨丸处方上的药材；本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61K9/48GK1742871SQ20051010533
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司