专利名称：孕妇清火制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗孕妇胎热口干，胸腹灼热，或口舌生疮咽喉燥痛或大便秘结，小便黄赤的制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
孕妇胎热口干，胸腹灼热，或口舌生疮咽喉燥痛或大便秘结，小便黄赤是临床常见症状，常使用孕妇清火丸来治疗。但实践中，孕妇清火丸的不足之处在于制备工艺陈旧，剂型为水蜜丸，使用不便，给病人带来不少麻烦。本发明采用高效提取技术，对孕妇清火丸制剂进行了改造，改造过程克服了中药制剂在剂型改造过程中面临的困难，如吸湿，不稳定，工艺繁琐等缺陷，经过筛选和工艺摸索，在中药配方不变的情况下，制备出了一种具有快速治疗作用的中药新制剂。
本方中黄芩清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎；知母清热泻火，生津润燥；柴胡解表退热，疏肝解郁，升举阳气；地黄清热凉血，养阴生津；众药合用，共奏清火安胎的功效，改变制备工艺后的制剂较之先前工艺更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、丸剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治孕妇胎热口干，胸腹灼热，或口舌生疮咽喉燥痛或大便秘结，小便黄赤。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成黄芩40～631份知母30～473份石斛30～473份柴胡30～473份地黄40～631份薄荷30～473份白芍30～473份白术(麸炒)30～473份甘草15～237份优选黄芩80份知母60份石斛60份柴胡60份地黄80份薄荷60份白芍60份白术(麸炒)60份 甘草30份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取柴胡、薄荷、白术药材，用超临界萃取法提取，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取两次，每次约30～45分钟，合并提取液，放至室温，摇匀，过滤，取滤液，回收即得。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取柴胡、薄荷、白术药材，采取水蒸气蒸馏法对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取8小时)，得挥发油；用β-CD包合，备用；(2)取剩余药材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂。软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果
为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响取雄性大鼠48只，体重220～250g，随机分为4组并灌胃给药，剂量见表1，每天给药1次，连续3d。末次给药后即以容积测量法测定各鼠左后足的体积作正常值，1h后以1％角叉菜胶按50μl/鼠注入左后足跖皮下以致炎。于致炎后1、2、4、6h分别同法测定各鼠左后足体积作为致炎后值，以致炎后值与正常值之差作为致炎后肿胀值。结果见表1。
表1对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响结果(x±s)
注与常水组比较**P＜0.01，*P＜0.05，下同。
结果可见，工艺①浸膏组和工艺②浸膏组的致炎后肿胀值均小于常水组，差异有显著意义。提示本品对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有一定的抑制作用。
2、对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响取小鼠48只，雌雄兼用，体重19～21g，分组同上，每天灌胃给药1次，剂量见表2，连续4d。末次给药后1h，各鼠均静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液10mL/kg，并立即腹腔注射0.7％醋酸10ml/kg。于注射醋酸后15min处死小鼠，用生理盐水冲洗腹腔，收集全部冲洗液至10ml，离心后取上清液于630nm波长处测定其OD值，以OD值表示冲洗液中伊文思蓝的浓度，间接反映腹膜炎性渗出的程度。结果见表2。
表2对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出的影响结果(n＝12，x±s)
结果可见，工艺①浸膏组和工艺②浸膏组的OD值均小于常水组，工艺①、②浸膏组差异有显著意义。提示本品对醋酸所致小鼠腹膜炎性渗出有一定的抑制作用。
3、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗孕妇胎热口干，胸腹灼热，或口舌生疮咽喉燥痛或大便秘结，小便黄赤的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其清火安胎等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全。因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方黄芩136g知母103g石斛103g柴胡103g地黄136g薄荷103g白芍103g白术(麸炒)103g 甘草51gPEG400 100g制成 1000丸制备方法(1)取柴胡、薄荷、白术药材，用超临界萃取法提取，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取两次，每次约30～45分钟，合并提取液，放至室温，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG400放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2
本发明软胶囊的制备方法处方黄芩410g知母307g石斛307g柴胡307g地黄410g薄荷307g白芍60份白术(麸炒)307g 甘草154gPEG400 300g制成 1000粒制备方法(1)取柴胡、薄荷、白术药材，用超临界萃取法提取，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)置于容器中，加入水溶液适量，超声提取两次，每次约30～45分钟，合并提取液，放至室温，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(3)将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入适量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方黄芩631g知母473g石斛473g柴胡473g地黄631g薄荷473g白芍473g白术(麸炒)473g 甘草237g制成 1000g制备方法(1)取柴胡、薄荷、白术药材，采取水蒸气蒸馏法对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取8小时)，得挥发油；用β-CD包合，备用；(2)取剩余药材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦5.0g、糊精320.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4
本发明咀嚼片的制备方法处方黄芩280g知母210g石斛210g柴胡210g地黄280g薄荷210g白芍210g白术(麸炒)210g 甘草105g制成 1000片制备方法(1)取柴胡、薄荷、白术药材，采取水蒸气蒸馏法对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取8小时)，得挥发油；用β-CD包合，备用；(2)取剩余药材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇150.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成黄芩40～631份知母30～473份石斛30～473份柴胡30～473份地黄40～631份薄荷30～473份白芍30～473份白术(麸炒)30～473份甘草15～237份
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成黄芩80份知母60份 石斛60份柴胡60份地黄80份 薄荷60份白芍60份白术(麸炒)60份甘草30份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取柴胡、薄荷、白术药材，用超临界萃取法提取，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取两次，每次约30～45分钟，合并提取液，放至室温，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(3)以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取柴胡、薄荷、白术药材，采取水蒸气蒸馏法对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取8小时)，得挥发油；用β-CD包合，备用；(2)取剩余药材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求6的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)取柴胡、薄荷、白术药材，用超临界萃取法提取，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；合并冰片，β-CD包合，得包合物；(2)取剩余药材，置于容器中，加入水溶液适量，超声提取两次，每次约30～45分钟，合并提取液，放至室温，摇匀，过滤，取滤液，回收即得。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(1)取柴胡、薄荷、白术药材，采取水蒸气蒸馏法对其挥发油进行提取，至油层不再增加(约提取8小时)，得挥发油；用β-CD包合，备用；(2)取剩余药材，以8倍量、6倍量、6倍量的水煎煮2小时、1.5小时、1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗孕妇胎热口干，胸腹灼热，或口舌生疮咽喉燥痛或大便秘结，小便黄赤的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成黄芩40～631份、知母30～473份、石斛30～473份、柴胡30～473份、地黄40～631份、薄荷30～473份、白芍30～473份、白术(麸炒)30～473份、甘草15～237份；优选黄芩80份、知母60份、石斛60份、柴胡60份、地黄80份、薄荷60份、白芍60份、白术(麸炒)60份、甘草30份。该制剂的原料为国家标准孕妇清火丸处方上的药材；本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61P11/00GK1742947SQ200510105330
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司