专利名称：灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂及其制备方法。本发明的静脉注射乳剂可应用于制备抗肿瘤、抗HIV和抗乙肝病毒以及增强机体免疫等的药物中。
背景技术：
灵芝孢子油是从多孔菌科真菌赤芝或紫芝的干燥子实体中提取的油脂性物质，研究发现蕴藏在灵芝孢子中的灵芝孢子油是发挥抗肿瘤、保健和治疗作用的“主力”，它的抑瘤率平均高达91.6％。灵芝孢子油集中了灵芝孢子的全部主要成分，是灵芝中功效成分的集合体。灵芝孢子油的主要成分为三萜类灵芝酸、灵芝多糖、不饱和脂肪酸等，其中三萜类灵芝酸的主要作用有①细胞毒作用三萜类灵芝酸有针对肿瘤细胞的特异性的细胞毒作用，直接毒杀肿瘤细胞，防止扩散，直至消灭肿瘤细胞；②抑制肿瘤蛋白质金合欢酯转移酶(FPT)的活性，阻断肿瘤DNA的金合展欢酯化修饰，阻止肿瘤细胞的转化和膜融合，从而抑制肿瘤细胞转移；③抑制组织胺的释放，减轻肿瘤患者的疼痛；④抑制血管紧张素转化酶，具有降压、降脂和预防血栓等的作用。而灵芝多糖有增强肌体免疫功能，有显著、直接的抗肿瘤作用，能抑制肿瘤生长和转移，研究表明灵芝孢子油对多种瘤(胃癌、肝癌、食道癌、贲门癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、淋巴癌、脑瘤、乳腺癌、鼻咽癌、子宫癌、膀胱癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、白血病)效果明显；另外，不饱和脂肪具有软化血管、净化血液、消除细胞自由基的作用。由于灵芝孢子油集以上功效于一体，故灵芝孢子油在抗肿瘤、抗HIV和抗乙肝病毒以及增强肌体免疫功能等方面疗效显著，临床应用越来越广。
薏苡仁油是从禾本科植物薏苡的干燥种仁中提取的油脂性成分，自古就有薏苡仁治疗疾病、健身延年的记载，国外六十年代已开始对薏苡仁中抗癌、增强肌体免疫、提供能量营养的有效成分薏苡仁油进行研究，薏苡仁油中的中性油脂中具有增强肌体免疫、提供能量营养、治疗心血管系统疾病、抑制恶性肿瘤的作用。对人体结肠癌、肝癌、肺癌等均有一定的治疗效果，临床应用也较为广泛。
目前，肿瘤被确认为是人类的第一杀手，是一种严重危害人体健康的恶性疾病之一。迄今尚无根治的良药，通常采用化学疗法治疗，但治愈率不高，毒副作用较大，给病人带来极大的痛苦。所以，开发一种疗效显著、副作用低的抗肿瘤药物是医学工作者和肿瘤患者的共同愿望。
发明内容
本发明的主要目的之一是提供一种疗效显著，副作用低的抗肿瘤药物。
本发明的另一目的是提供该药物的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂由灵芝孢子油、薏苡仁油和制成静脉乳剂的药物可接受的载体制成。
所述的静脉乳剂药物可接受的载体选自注射用溶剂、乳化剂、等渗调节剂、抗氧化剂、pH调节剂，其中各组分的重量百分含量(w/v)为
其中，所述的乳化剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯、吐温-80，单独或混合使用。
所述的渗透压调节剂包括但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠。
所述的抗氧化剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、巯基乙酸、生育酚；优选生育酚。
pH调节剂包括但不限于氢氧化钠溶液和盐酸溶液；优选氢氧化钠溶液(浓度为0.001～5M)、盐酸(浓度为0.001～5M)。
本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂具体制备方法如下①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌或超声或剪切使乳化剂溶解，加热，加入处方量的抗氧化剂，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用溶剂，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化，得初乳；将初乳进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
优选地，本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂的制备方法为①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热至40～90℃，搅拌或超声使乳化剂溶解，加热至40～90℃，加入处方量的生育酚，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用水，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热至40～90℃，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相在40～90℃混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化2～100分钟，得初乳；将初乳以高压均质机均质乳化法或挤压过滤分散法进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH为4.5～9.5，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
最佳地，本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂的制备方法为①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热至50～80℃，搅拌或超声使乳化剂溶解，加热至50～80℃，加入处方量的生育酚，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用水，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热至50～80℃，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相在50～80℃混合，以500～10000转/分钟的速度剪切乳化或搅拌乳化2～100分钟，得初乳；将初乳以高压均质机均质乳化法或挤压过滤分散法进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH为6.0～9.0，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
其中，步骤③中选用高压均质机均化乳化时压力为500-25000psi。
步骤③中所述的消毒是指包括但不限于流通蒸汽、高压蒸汽等方法消毒，优选为旋转高压蒸汽消毒，最佳为旋转高压蒸汽消毒，具体条件为温度100～121℃，时间5～120分钟。
本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂的制备方法中，也可以将乳化剂溶解在水相中，即具体步骤为①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加热，加入处方量的抗氧化剂，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用溶剂，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌或超声或剪切使乳化剂溶解，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化，得初乳；将初乳进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
上述步骤中，所述的乳化剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯、吐温-80，单独或混合使用。
所述的渗透压调节剂包括但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠。
所述的抗氧化剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、巯基乙酸、生育酚；优选生育酚。
pH调节剂包括但不限于氢氧化钠溶液和盐酸溶液；优选氢氧化钠溶液(浓度为0.001～5M)、盐酸(浓度为0.001～5M)。
本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂采用亚微乳制备技术制备而成，为白色或类白色乳状液体，有时有乳光，灵芝孢子油载药量为0.1～200mg/ml，薏苡仁油载药量为0.1～200mg/ml，平均粒径为100～500nm，pH为6.0～9.0，其它各项指标均符合注射乳剂要求。
本发明的灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳可应用于制备抗肿瘤、抗HIV和抗乙肝病毒以及增强机体免疫等的药物中。
本发明的有益效果体现在①灵芝孢子油、薏苡仁油都对结肠癌、肝癌、肺癌等有共同的治疗作用，将其配伍制备，在疗效上产生协同作用，从而降低各自给药剂量，克服了以往单一药物疗效低的不足，提高了疗效；②灵芝孢子油和薏苡仁油均为天然成分，本制剂属纯中药制剂，二者配伍使用可降低毒副作用；③乳剂剂型的选择减小了灵芝孢子油与薏苡仁油本身的刺激性，极大地减少了病人注射时的疼痛，增强了病人的顺应性；④乳剂本身的的具有靶向作用、良好的生物相溶性、载药量大、副作用小、给药方便等优点；⑤制备工艺简单易行，适于工业化生产。
具体实施例方式
下面通过具体实施例来进一步阐述本发明的保护范围，但不构成对本发明的限制。
实施例1称取灵芝孢子油50克，薏苡仁油50克，混合均匀，水浴加热至60℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚0.5克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水800ml，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速2600转份)，得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力10000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7.9，用注射用水定容至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径220nm，pH为7.70，灵芝孢子油含量4.89％，薏苡仁油含量4.97％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
实施例2称取灵芝孢子油10克、薏苡仁油100克、生育酚0.5克，混合均匀，水浴加热至75℃得油相。将注射用蛋黄磷脂12克、甘油22.5克，加入800ml的注射用水中，搅拌使溶解或分散，加热至75℃，得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化3分钟(转速1500转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力5000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为7.1，用注射用水定容至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径290nm，pH为6.80，灵芝孢子油含量0.98％，薏苡仁油含量9.65％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
实施例3称取灵芝孢子油50克，薏苡仁油150克，混合均匀，水浴加热至55℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚1.0克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水700ml，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至55℃得水相。将油相和水相在55℃温度下混合，用剪切乳化器乳化6分钟(转速8000转份)，得初乳，将初乳用挤压分散法乳化三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.0，用注射用水定容至1000ml，分装，充氮，流通蒸汽120℃灭菌15分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径238nm，pH为7.60，灵芝孢子油含量4.87％，薏苡仁油含量14.99％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
实施例4称取灵芝孢子油150克，薏苡仁油50克，混合均匀，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚0.1克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水700ml，加入甘油22.5克、泊洛沙姆2.0克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相。将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化10分钟(转速7000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力15000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定容至1000ml，分装，充氮，流通蒸汽120℃灭菌25分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径180nm，pH为8.10，灵芝孢子油含量14.89％，薏苡仁油含量4.87％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
实施例5称取灵芝孢子油100克，薏苡仁油10克，混合均匀，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解，加生育酚0.1克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水800ml，加入甘油22.5克、吐温-80(5.0克)，搅拌使溶解，加热至65℃得水相。将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化12分钟(转速5000转/分)，得初乳，将初乳用挤压分散法乳化五次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为5.9，注射用水定容至1000ml，分装，充氮，流通蒸汽120℃灭菌25分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径206nm，pH为5.5，灵芝孢子油含量9.87％，薏苡仁油含量0.97％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
实施例6称取灵芝孢子油15克、薏苡仁油150克、生育酚0.5克，混合均匀，水浴加热至75℃得油相。将注射用大豆磷脂12克、甘油22.5克，加入750ml的注射用水中，搅拌使溶解或分散，加热至75℃，得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速2000转/分)，得初乳，将初乳用高压均质机均化(压力8000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定容至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。该乳剂平均粒径260nm，pH为8.1，灵芝孢子油含量1.48％，薏苡仁油含量14.92％，其它各项指标均符合静脉乳要求。
权利要求
1.一种灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂，其特征在于，由灵芝孢子油、薏苡仁油和制成静脉乳剂的药物可接受的载体制成。
2.权利要求1的注射乳剂，其特征在于，所述制成静脉乳剂的药物可接受的载体选自注射用溶剂、乳化剂、等渗调节剂、抗氧化剂、pH调节剂。
3.权利要求2的注射乳剂，其特征在于，所述制成静脉乳剂的药物可接受的载体为注射用溶剂、乳化剂、等渗调节剂、抗氧化剂和pH调节剂，各组分的重量/体积百分比(w/v)为灵芝孢子油0.01-20％薏苡仁油 0.01-20％乳化剂0.5-10％等渗调节剂0.1-15％抗氧化剂 0.005-1％其余为注射用溶剂和pH调节剂。
4.权利要求3的注射乳剂，其特征在于，所述的乳化剂选自注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯、吐温-80中的一种或几种；所述的渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种；所述的抗氧化剂选自乙二胺四乙酸二钠、巯基乙酸、生育酚中的一种；所述的pH调节剂选自氢氧化钠溶液、盐酸、醋酸中的一种，所述注射用溶剂为水。
5.权利要求4所述的注射乳剂，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，浓度为0.001-5M或盐酸溶液，浓度为0.001-5M。
6.权利要求4所述的注射乳剂，其特征在于，它为白色或类白色乳状液体，有时有乳光，灵芝孢子油载药量为0.1～200mg/ml，薏苡仁油载药量为0.1～200mg/ml，平均粒径为100～500nm，pH为6.0～9.0。
7.权利要求1所述的注射乳剂的制备方法，包括以下步骤①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌或超声或剪切使乳化剂溶解，加热，加入处方量的抗氧化剂，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用溶剂，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化，得初乳；将初乳进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
8.权利要求7所述的制备方法，包括以下步骤①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热至40～90℃，搅拌或超声使乳化剂溶解，加热至40～90℃，加入处方量的生育酚，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用水，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热至40～90℃，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相在40～90℃混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化2～100分钟，得初乳；将初乳以高压均质机均质乳化法或挤压过滤分散法进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH为4.5～9.5，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
9.如权利要求7所述的制备方法，包括以下步骤①.油相的制备 称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热至50～80℃，搅拌或超声使乳化剂溶解，加热至50～80℃，加入处方量的生育酚，搅拌混匀，得油相；②.水相的制备 取适量注射用水，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热至50～80℃，得水相；③.静脉乳的制备 将油相和水相在50～80℃混合，以500～10000转/分钟的速度剪切乳化或搅拌乳化2～100分钟，得初乳；将初乳以高压均质机均质乳化法或挤压过滤分散法进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH为6.0～9.0，注射用水定量，分装，充氮，消毒，得灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂。
10.权利要求7～9任一权利要求所述的制备方法，其中所述的乳化剂溶解在水相中。
全文摘要
本发明公开了一种灵芝孢子油与薏苡仁油复合静脉注射乳剂，由灵芝孢子油、薏苡仁油和制成静脉乳剂的药物可接受的载体制成，其中的载体为注射用溶剂、乳化剂、等渗调节剂、抗氧化剂、pH调节剂。本发明乳剂的制备方法为①称处方量的灵芝孢子油、薏苡仁油，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌或超声或剪切使乳化剂溶解，加热，加入处方量的抗氧化剂，搅拌混匀，得油相；②取适量注射用溶剂，加入处方量等渗调节剂，搅拌溶解，加热，得水相；③将油相和水相混合，用剪切乳化器乳化或搅拌乳化，得初乳；将初乳进一步均质乳化，用pH调节剂调节pH，注射用水定量，分装，充氮，消毒，即得。本发明的注射乳剂属纯中药制剂，疗效显著，副作用小，工艺简单，适合工业化大生产。
文档编号A61P31/18GK1990032SQ20051013535
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月31日 优先权日2005年12月31日
发明者陈建明, 叶正良, 张广明, 高保安 申请人:天津天士力制药股份有限公司