专利名称：一种复方乌鸡片剂及其制备方法质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及复方乌鸡片剂，同时涉及该制剂的制备方法质量控制方法。
背景技术：
由气血两虚或肝肾两虚的月经不调，脾虚或肾虚带下等妇科病症，是临床上常见的多发病症，中医临床上多采用补气血，益肝肾等方法进行治疗。发扬中医药传统优势，开发制成稳定、用药安全、剂量准确、质量可控、疗效可靠的中药制剂具有重要意义。
“复方乌鸡片”处方源自部标准“复方乌鸡口服液”[WS3-160(Z-54)-94(Z)]。原剂型为口服液，临床应用广泛，收载于国家基本药物(中成药)中，为国家乙类非处方药品。同类制剂还有国家药品标准收载的颗粒剂。
现有技术存在的主要问题是(1)口服液不稳定，久置易产生沉淀，生产成本高，且携带运输不便；(2)颗粒剂服用不便，需开水冲服，辅料用量大；(3)现有剂型都存在含糖量高的不足，不适于糖尿病、肝病患者等服用，且对正常人而言，过量摄入糖会对人体造成损害，导致肥胖病、高血压、心脏病、糖尿病等诸症；(4)现有剂型虽然加入了糖、蜂蜜等矫味剂进行矫味，但口感仍不是很理想；(5)现有制剂的质量控制标准较低。
发明内容
本发明提供了一种复方乌鸡片剂，复方乌鸡片克服了上述的不足之处，具有适于工业化生产，生产成本低，服用携带方便等优点。且由于包衣后能够掩盖药物的不良气味，故无口感不适的不足，同时增加了药物稳定性。复方乌鸡片不含糖，不仅适于一般患者服用，而且适于包括糖尿病患者在内的一切不适于服用含糖药物的患者服用。所以复方乌鸡片的生产，不仅能丰富药品种，而且能更好的发挥剂型优势，具有广大的市场潜力。
同时，提供复方乌鸡片的制备工艺及其质量控制方法。所提供的质量控制方法，可以用薄层色谱法对复方乌鸡片剂中的白芍、牡丹皮、党参、黄芪、当归与川芎进行薄层鉴别，可以用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷的含量，可以对复方乌鸡片剂中的总氮量进行测定。复方乌鸡片剂若能完全或部分采用上述鉴别和含量测定项目来进行质控，必能更好的控制产品质量，保证用药的安全有效，提高产品的质量。
复方乌鸡片剂由下述中药原料制成乌鸡、炙黄芪、山药、党参、白术、川芎、茯苓、当归、熟地黄、白芍(酒炒)、牡丹皮、五味子(酒制)。
乌鸡等十二味中药原料的配比(重量比)为乌鸡600-900、炙黄芪220-340、山药440-680、党参220-340、白术220-340、川芎75-120、茯苓150-230、当归150-230、熟地黄300-450、白芍(酒炒)150-230、牡丹皮150-230、五味子(酒制)75-120。
乌鸡等十二味中药原料的配比(重量比)最佳为乌鸡750、炙黄芪280、山药560、党参280、白术280、川芎95、茯苓188、当归188、熟地黄375、白芍(酒炒)188、牡丹皮188、五味子(酒制)95。
复方乌鸡片剂的制备方法经过以下步骤(1)配方中山药、黄芪、党参、茯苓的提取工艺为取方中山药、黄芪、党参、茯苓加水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，煎液滤过，浓缩至适量备用，或滤液浓缩至适量后，加入1-4倍量乙醇沉淀，醇沉液回收乙醇，备用；(2)配方中乌鸡的提取工艺为取方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加酸适量，回流提取1-4小时，滤过，滤液调PH值4～7，冷藏，脱脂，滤过，滤液备用；或取方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加水煎煮，脱脂，酶解，酶解液煮沸，滤过，备用；(3)配方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子七味中药的提取工艺为取方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子用40-85％的乙醇，渗漉/回流提取，漉液/回流液回收乙醇，备用；或取方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子，收集挥发油，药渣用水提取/40-85％的乙醇提取；(4)上述(1)、(2)、(3)所得的提取液浓缩至适量，混匀/加入适量辅料后混匀，真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥；(5)上述(4)所得的干燥物按常规方法制成片剂。
乌鸡蛋白经酸水解/酶解可成为更易为人体吸收利用的多肽、氨基酸。乌鸡加酸回流提取，所加的酸可以是适量的盐酸、硫酸、醋酸或其它适宜的酸；酶解加入的酶为木瓜蛋白酶或其它适宜的酶，适宜的酶解条件为加入木瓜蛋白酶搅料，调节pH值5-8，30-70℃酶解3-7小时，最佳为调节pH值至6-7，50℃酶解5小时。
配方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子提取所得挥发油，可用适量辅料吸收，或制成挥发油环糊精包合物，或直接/用适量乙醇溶解后加入提取物中。
所采用的成型工艺可以是将提取物浓缩至适量，与适量辅料混匀，制粒，压片；也可以是将提取物浓缩干燥得干膏粉，干膏粉与适量辅料混匀，制粒，压片；也可以是将提取物浓缩干燥得干膏粉，干法制粒，压片；也可以是直接全粉未压片或其它适宜的工艺。
所采用的辅料可以是糊精、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、对羟基苯甲酸乙酯、十二烷基硫酸钠、香精、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸、柠檬酸、阿司帕坦、甜菊苷、食用色素、乙醇、倍他环糊精或其它适宜的药学上可接受的辅料，可以一种或多种配合应用。
所制得的片剂包含各种片剂，如普通片、咀嚼片、分散片、泡腾片、速崩片或其它适宜的片剂。
所制的片剂可以包衣也可不包衣。
一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种(1)鉴别a.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的当归和川芎；b.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的芍药苷；c.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的牡丹皮；d.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的党参；e.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的黄芪。
(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量；b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量。
一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种(1)鉴别a.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的当归和川芎取本品适量，加丙酮或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各适量，提取后制成对照药材溶液。吸取上述三种溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(3-30∶0.3-3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
b.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的芍药苷取本品适量，加水溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取，提取物上中性氧化铝柱，以乙酸乙酯-甲醇液洗脱，洗脱液蒸干，残渣加溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加溶剂适量制成对照品溶液。吸取上述供试品溶液、对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(20-60∶2-8∶2-20∶0.05-0.5)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷显色剂使显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
c.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的牡丹皮取本品适量，加丙酮或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加溶剂适量制成对照品溶液。吸取上述供试品溶液、对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(1-10∶0.3-3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂使显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
d.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的党参取本品适量，加乙醇提取，提取液蒸干，残渣加水溶解，加水饱和正丁醇提取，正丁醇提取液作为供试品溶液，或正丁醇提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材适量，提取后制成党参对照药材溶液。吸取上述供试品溶液、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(2-15∶0.5-5∶0.1-1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
e.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的黄芪取本品适量，加乙醇或其它适宜的溶剂提取，提取液蒸干，残渣加0.1-10％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至3～8，用乙酸乙酯或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材适量，提取后制成黄芪对照药材溶液。吸取上述二种溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(5-20∶0.5-2)为展开剂，展开，取出，晾干，显色，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢钾溶液为流动相；紫外检测器或二极管阵列检测器；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，加水或其它适宜的溶剂制成确定浓度的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 精密称取产品适量，加水或乙醇或其它适宜的溶剂提取，作为供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。
b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量精密称取产品适量，照氮测定法中的半微量法测定总氮量。
所述的提取可采用超声处理、回流提取、微波提取、振荡提取等常规方法。
当归与川芎的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是石油醚-乙酸乙酯(5-25∶0.5-5)、环己烷-乙酸乙酯(5-25∶0.5-5)、石油醚-氯仿-甲醇(5-15∶1-5∶0.5-5)或其它适宜的展开剂。
芍药苷的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是氯仿-甲醇-乙酸乙酯(5-15∶1-10∶0.5-5)或其它适宜的展开剂。
牡丹皮的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是环己烷-氯仿-乙酸乙酯(5-15∶1-10∶0.1-1)或其它适宜的展开剂。
党参的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是氯仿-甲醇-水(5-15∶1-10∶0.5-5)、正丁醇-乙酸乙酯-水(2-8∶0.5-2∶1-10)或其它适宜的展开剂。
芍药苷的含量测定的流动相还可以是乙腈-0.1％磷酸溶液(10-30∶90-70)或其它适宜的流动相。
一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种，(1)鉴别a.取本品适量，研细，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各0.5g，分别加乙酸乙酯10ml，时时振摇，冷浸1小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
b.取本品适量，研细，加水15ml，加热使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液置水浴浓缩至1～2ml，加适量中性氧化铝拌匀，在水浴上蒸去正丁醇，装于中性氧化铝小柱(200目，2g，内径1cm)上，以乙酸乙酯-甲醇(1∶1)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以5％的香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
c.取鉴别a项下的供试品溶液，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加乙酸乙酯制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液15μl，对照品溶液4μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以盐酸酸性5％三氯化铁乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝褐色斑点。
d.取本品适量，研细，加乙醇15ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水10ml使溶解，加水饱和正丁醇萃取2次，每次10ml，合并萃取液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取党参对照药材3g，照上述供试品制备方法，自“残渣加乙醇30ml”起同法制成党参对照药材溶液。吸取上述供试品溶液6μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃加热5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
e.取本品适量，研细，加乙醇20ml，加热回流20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯萃取2次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，照上述供试品溶液制备方法自“残渣加乙醇50ml”起同法制成黄芪对照药材溶液。吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏，后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(14∶86)；检测波长230nm理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制 备精密称取芍药苷对照品适量，加水制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取本品适量，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
一次服用量中含白芍、牡丹皮以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于1.2mg。
b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量。
精密称取本品适量，照氮测定法中的半微量法测定总氮量。
一次服用量中含氮(N)不得少于16mg。
所述的提取样品或溶解提取物所用溶剂的量、超声或回流提取的时间、定容或溶解后体积、点样量或进样量、对照品的浓度可以以所述具体值为基准改变，或按比例改变。
所述的超声处理也可以采用回流提取、微波提取、振荡提取等常规提取方法；所述的回流提取也可以采用超声处理、微波提取、振荡提取等常规提取方法。
所述的鉴别方法Rf值合适，斑点清晰，缺味无干扰。所述的含量测定方法均进行了方法学验证，缺味无干扰，线性关系、回收率等良好。
所述的含量限度是根据所试制样品的转移率及有关标准中的含量限度确定，上述含量限度为最低含量限度，可以根据生产的具体情况提高含量限度。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但并不由此而限定本发明的应用范围。
实施例1山药、黄芪、党参、茯苓的提取山药、黄芪、党参、茯苓采用水提醇沉工艺进行提取，在提取有效成分的同时，可以有效地降低得膏率，减少淀粉等无效成分的提出。
影响水提效果的主要因素有药材粉碎度、加水量、煎煮时间、煎煮次数以及浸泡时间等。煎煮前药材浸透对煎煮效果有一定的影响，煎煮前的浸泡时间应以药材浸透为度，这四味药中茯苓、山药不易浸透，故以茯苓、山药碎块以无硬心为度，加水后浸泡0.5、1、2小时观察，按时将茯苓、山药碎块取出打碎，可见0.5小时、l小时均有硬心，2小时无硬心，故加水后浸泡2小时，再加热煎煮为宜。醇沉除杂的主要因素为醇浓度(达到除杂而活性成分损失少目的)，通常在浓缩液(1∶1)中，加入乙醇，使含醇量达60％、70％、80％。以浸膏得率和正丁醇提取物的量为考察指标，对醇沉时乙醇浓度进行考察，结果见表1。从表1结果可知，醇沉时加2倍量乙醇较好。
表l醇沉工艺的比较
实施例2乌鸡的提取乌鸡蛋白经酸水解可成为更易为人体吸收利用的多肽、氨基酸。影响酸水解的主要因素为酸种类，酸浓度及用量，加热水解的浓度与时间。以乌鸡水解粉氮含量为考察指标，确定稀硫酸有用量。实验及结果见表2。从表2可见，乌鸡量与稀硫酸的比为1∶1.2较好。
表2稀硫酸用量的比较
实施例3熟地黄、、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子七味药的提取熟地黄、、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子七味用适当当浓度的乙醇进行渗漉，影响渗漉的主要因素为药材的粉碎度，乙醇浓度及用量，漉速。漉速根据经验通常可固定为3-5ml/kg·min。收集漉液量以渗漉至无色为终点，渗漉效果关健还是醇浓度，以浸膏得率和白术、白芍中的活性成分芍药苷多少为考察指标以确定乙醇的浓度。试验及结果见表3。从表3结果可知，乙醇浓度70％较好。
表3乙醇浓度的比较
实施例4压片工艺研究处方中药材经提取，干燥，所得的干膏粉吸湿性较强，试验比较75％乙醇、85乙醇％和95％乙醇制粒的效果，取浸膏粉末50g，加入15g淀粉，混匀，喷入上述黏合剂，结果表明75％乙醇、85％乙醇制粒浸膏出现黏结现象，95％乙醇制粒效果较好，制备容易，颗粒颜色均匀，易干燥。
试验拟选用微晶纤维素(MCC)、羟丙纤维素(HPC)、预胶化淀粉(Pre-starch)、微粉硅胶(SiO2)、硬脂酸镁(Mg-st)为辅料，试验方法药物粉末与辅料(微粉硅胶和硬脂酸镁外加)混合，加乙醇制颗粒，50℃-60℃干燥，加入微粉硅胶和(或)硬脂酸镁，压片，实验设计及结果见表4。
表4复方乌鸡片成型工艺筛选及结果
由表4可见，处方1-3效果均较好，制粒容易，片剂外表光洁，硬度高，崩解快，处方4可压性一般，由于拟片剂包衣，对硬度要求要高，同时考虑辅料成本和服用量，拟确定处方3为确定处方。按所确定处方试压制一批片剂，结果良好，表明该处方稳定可行。
实施例5制成1000片复方乌鸡片乌鸡375g 炙黄芪140g 山药280g党参140g 白术140g 川芎47.5g茯苓94g当归94g熟地黄187.5g白芍(酒炒)94g 牡丹皮94g 味子(酒制)47.5g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，加入预胶化淀粉1169，混匀，制颗粒，干燥，加入微粉硅胶39、硬脂酸镁2g，混匀，压制成1000片，包衣，即得复方乌鸡片。
实施例6制成1000片复方乌鸡咀嚼片乌鸡750g炙黄芪280g 山药560g党参280g白术280g川芎95g茯苓188g当归188g熟地黄375g白芍(酒炒)188g 牡丹皮188g 味子(酒制)95g
以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混匀，加入倍他环糊精90g，混匀，减压干燥，粉碎，加入甘露醇85g，阿斯帕坦3g，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁3g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得复方乌鸡咀嚼片。
实施例7制成1000片复方乌鸡泡腾片乌鸡750g炙黄芪280g 山药560g党参280g白术280g川芎95g茯苓188g当归188g熟地黄375g白芍(酒炒)188g 牡丹皮188g 五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，干膏粉分成二份，一份与柠檬酸2509、阿斯帕坦20g混匀，制粒，干燥，一份与碳酸氢钠230g混匀，制粒，干燥，两种颗粒混合，加入薄荷香精3.5g、硬脂酸镁3.5g，混匀，压制成1000片，包衣，即得复方乌鸡泡腾片。
实施例8制成1000片复方乌鸡分散片乌鸡375g 炙黄芪140g 山药280g党参140g 白术140g川芎47.5g
茯苓94g当归94g熟地黄187.5g白芍(酒炒)94g 牡丹皮94g 五味子(酒制)47.5g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，加入交联聚维酮60g、微晶纤维素30g、聚维酮K306g，交联羧甲基纤维素钠20g、微粉硅胶3g、阿斯帕坦4g，混匀，制粒，干燥，加硬酯酸镁1.5g，混匀，压片，即得复方乌鸡分散片。
实施例9制成1000片复方乌鸡片乌鸡750g 炙黄芪280g 山药560g党参280g 白术280g川芎95g茯苓188g 当归188g熟地黄375g白芍(酒炒)188g牡丹皮188g 五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.05(60℃)，备用；取处方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加水煎煮l小时，趁热加石蜡，搅拌使其熔化，放置过夜，弃去上层石蜡及油脂固体，打成匀浆，加入木瓜蛋白酶搅拌，调节pH值至6～7，50℃水解5小时后，煮沸5分钟，离心，上清液减压浓缩至相对密度1.05(60℃)，备用；取处方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.05(60℃)，备用；将上述三种药液混匀，加入淀粉100g，喷雾干燥，干膏粉与微粉硅胶3g、硬脂酸镁2g，混匀，压制成1000片，包衣，即得复方乌鸡片。
实施例10制成1000片复方乌鸡泡腾片乌鸡750g 炙黄芪280g 山药560g
党参280g白术280g 川芎95g茯苓188g当归188g 熟地黄375g白芍(酒炒)188g 牡丹皮188g五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加水煎煮二次，每次1小时，煎液滤过，合并滤液，浓缩至适量，备用；取处方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取4小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩至适量，备用；取处方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用85％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至适量，备用；将上述三种浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；取碳酸氢钠230g、富马酸250g、阿司帕坦15g、薄荷香精4g分别过100目筛，按等量递增法与上述干膏粉混匀；将混合均匀的粉末进行干法制粒，过18目筛整粒，整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁4g，混匀，压片，即得复方乌鸡泡腾片。
实施例11制成1000片复方乌鸡咀嚼片乌鸡750g 炙黄芪280g 山药560g党参280g 白术280g川芎95g茯苓188g 当归188g熟地黄375g白芍(酒炒)188g牡丹皮188g 五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混匀，减压干燥，粉碎，加入甘露醇85g，阿斯帕坦3g，混匀，制粒，干燥，与薄荷香精3g、硬脂酸镁3g混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得复方乌鸡咀嚼片。
实施例12复方乌鸡片的鉴别与含量测定(可包含下述的全部或部分，以一次服用量为二片为例)1.鉴别
(1)取本品4片，研细，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各0.5g，分别加乙酸乙酯10ml，时时振摇，冷浸1小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品8片，研细，加水15ml，加热使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液置水浴浓缩至1～2ml，加适量中性氧化铝拌匀，在水浴上蒸去正丁醇，装于中性氧化铝小柱(200目，2g，内径lcm)上，以乙酸乙酯-甲醇(1∶1)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以5％的香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取鉴别(1)项下的供试品溶液，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加乙酸乙酯制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液15μl，对照品溶液4μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以盐酸酸性5％三氯化铁乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝褐色斑点。
(4)取本品7片，研细，加乙醇15ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水10ml使溶解，加水饱和正丁醇萃取2次，每次10ml，合并萃取液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取党参对照药材3g，照上述供试品制备方法，自“残渣加乙醇30ml”起同法制成党参对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液6μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃加热5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
(5)取本品10片，研细，加乙醇20ml，加热回流20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯萃取2次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，照上述供试品溶液制备方法自“残渣加乙醇50ml”起同法制成黄芪对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏，后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
2.含量测定(1)用高效液相色谱法测定复方乌鸡片中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(14∶86)；检测波长230nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，加水制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品20片，精密称定，研细，取约0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声(功率250W，频率50kHz)处理30分钟，放冷，再称定重量，补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含白芍、牡丹皮以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于1.2mg。
(2)测定复方乌鸡片中的总氮量取本品重量差异项下研细粉末，取约0.15g，精密称定，照氮测定法中的半微量法测定，即得。
本品每片含氮(N)不得少于8.0mg。
实施例13复方乌鸡咀嚼片的鉴别与含量测定(可包含下述的全部或部分，以一次服用量为一片为例)1.鉴别(1)取本品2片，研细，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各0.5g，分别加乙酸乙酯10ml，时时振摇，冷浸1小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品4片，研细，加水15ml，加热使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液置水浴浓缩至1～2ml，加适量中性氧化铝拌匀，在水浴上蒸去正丁醇，装于中性氧化铝小柱(200目，2g，内径1cm)上，以乙酸乙酯-甲醇(1∶1)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以5％的香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取鉴别(1)项下的供试品溶液，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加乙酸乙酯制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液15μl，对照品溶液4μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以盐酸酸性5％三氯化铁乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝褐色斑点。
(4)取本品3片，研细，加乙醇15ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水10ml使溶解，加水饱和正丁醇萃取2次，每次10ml，合并萃取液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取党参对照药材3g，照上述供试品制备方法，自“残渣加乙醇30ml”起同法制成党参对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述供试品溶液6μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃加热5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
(5)取本品5片，研细，加乙醇20ml，加热回流20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯萃取2次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，照上述供试品溶液制备方法自“残渣加乙醇50ml”起同法制成黄芪对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏，后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
2.含量测定(1)用高效液相色谱法测定复方乌鸡咀嚼片中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(14∶86)；检测波长230nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，加水制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品研细，精密称取0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含白芍、牡丹皮以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于2.4mg。
(2)测定复方乌鸡咀嚼片中的总氮量取本品重量差异项下研细粉末，取约0.15g，精密称定，照氮测定法中的半微量法测定，即得。
本品每片含氮(N)不得少于16.0mg。
权利要求
1.一种复方乌鸡片剂，该制剂由以下配比的中药原料制成，以下的配比可按比例改变，乌鸡750重量份炙黄芪280重量份 山药560重量份党参280重量份白术280重量份川芎95重量份茯苓188重量份当归188重量份熟地黄375重量份白芍(酒炒)188重量份 牡丹皮188重量份 五味子(酒制)95重量份其特征在于，其制备方法经过以下步骤(1)配方中山药、黄芪、党参、茯苓的提取工艺为取方中山药、黄芪、党参、茯苓加水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，煎液滤过，浓缩至适量备用，或滤液浓缩至适量后，加入1-4倍量乙醇沉淀，醇沉液回收乙醇，备用；(2)配方中乌鸡的提取工艺为取方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加酸适量，回流提取1-4小时，滤过，滤液调PH值4～7，冷藏，脱脂，滤过，滤液备用；或取方中乌鸡，宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加水煎煮，脱脂，酶解，酶解液煮沸，滤过，备用；(3)配方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子七味中药的提取工艺为取方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子用40-85％的乙醇，渗漉/回流提取，漉液/回流液回收乙醇，备用；或取方中熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子，收集挥发油，药渣用水提取/40-85％的乙醇提取；(4)上述(1)、(2)、(3)所得的提取液浓缩至适量，混匀/加入适量辅料后混匀，真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥；(5)上述(4)所得的干燥物按常规方法制成片剂。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，包含各种片剂，如普通片、咀嚼片、分散片、泡腾片、速崩片或其它适宜的片剂。
3.根据权利要求1所述的辅料，其特征在于，可以是糊精、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、交联聚维酮、聚维酮K30、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、对羟基苯甲酸乙酯、十二烷基硫酸钠、香精、碳酸氢钠、富马酸、酒石酸、柠檬酸、阿司帕坦、甜菊苷、甘露醇、食用色素、乙醇、倍他环糊精或其它适宜的药学上可接受的辅料，可以一种或多种配合应用。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，制成具体某一片剂的制备方法如下(1)制成1000片普通片的制备方法乌鸡375g 炙黄芪140g山药280g党参140g 白术140g 川芎47.5g茯苓94g当归94g 熟地黄187.5g白芍(酒炒)94g 牡丹皮94g 五味子(酒制)47.5g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，加入预胶化淀粉116g，混匀，制颗粒，干燥，加入微粉硅胶3g、硬脂酸镁2g，混匀，压制成1000片，包衣，即得复方乌鸡片。(2)制成1000片咀嚼片的制备方法乌鸡750g炙黄芪280g山药560g党参280g白术280g 川芎95g茯苓188g当归188g 熟地黄375g白芍(酒炒)188g 牡丹皮188g五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混匀，加入倍他环糊精90g，混匀，减压干燥，粉碎，加入甘露醇85g，阿斯帕坦3g，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁3g，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得复方乌鸡咀嚼片。(3)制成1000片泡腾片的制备方法乌鸡750g炙黄芪280g山药560g党参280g白术280g 川芎95g茯苓188g当归188g 熟地黄375g白芍(酒炒)188g 牡丹皮188g五味子(酒制)95g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，干膏粉分成二份，一份与柠檬酸250g、阿斯帕坦20g混匀，制粒，干燥，一份与碳酸氢钠230g混匀，制粒，干燥，两种颗粒混合，加入薄荷香精3.5g、硬脂酸镁3.5g，混匀，压制成1000片，包衣，即得复方乌鸡泡腾片。(4)制成1000片分散片的制备方法乌鸡375g 炙黄芪140g 山药280g党参140g 白术140g 川芎47.5g茯苓94g当归94g熟地黄187.5g白芍(酒炒)94g 牡丹皮94g 五味子(酒制)47.5g以上十二味，山药、黄芪、党参、茯苓切成碎块，加7倍量的水，加热煮沸30分钟，滤过，收集滤液，药渣再加5倍量的水，煮沸30分钟，滤过，合并滤液，浓缩，加2倍量乙醇，静置过夜，滤过，滤液回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；另取乌鸡宰杀后，除去毛、爪、肠等，洗净，切成碎块，加稀硫酸适量，加热回流提取3小时，滤过，滤液调PH值5～6，冷藏过夜，脱脂，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；其余熟地黄、白术、白芍、牡丹皮、川芎、当归及五味子粉碎成粗粉，用70％的乙醇浸渍后进行渗漉，收集渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.1(80℃)的清膏；将三种清膏混合，减压干燥，粉碎，加入交联聚维酮60g、微晶纤维素30g、聚维酮K306g，交联羧甲基纤维素钠20g、微粉硅胶3g、阿斯帕坦4g，混匀，制粒，干燥，加硬酯酸镁1.5g，混匀，压片，即得复方乌鸡分散片。
5.一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种(1)鉴别a.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的当归和川芎；b.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的芍药苷；c.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的牡丹皮；d.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的党参；e.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的黄芪。(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量；b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量。
6.一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，其特征在于，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种(1)鉴别a.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的当归和川芎取本品适量，加丙酮或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各适量，提取后制成对照药材溶液。吸取上述三种溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(3-30∶0.3-3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。b.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的芍药苷取本品适量，加水溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取，提取物上中性氧化铝柱，以乙酸乙酯-甲醇液洗脱，洗脱液蒸干，残渣加溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加溶剂适量制成对照品溶液。吸取上述供试品溶液、对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(20-60∶2-8∶2-20∶0.05-0.5)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷显色剂使显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。c.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的牡丹皮取本品适量，加丙酮或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加溶剂适量制成对照品溶液。吸取上述供试品溶液、对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(1-10∶0.3-3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂使显色，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。d.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的党参取本品适量，加乙醇提取，提取液蒸干，残渣加水溶解，加水饱和正丁醇提取，正丁醇提取液作为供试品溶液，或正丁醇提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材适量，提取后制成党参对照药材溶液。吸取上述供试品溶液、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(2-15∶0.5-5∶0.1-1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷显色剂，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。e.用薄层色谱法鉴别复方乌鸡片剂中的黄芪取本品适量，加乙醇或其它适宜的溶剂提取，提取液蒸干，残渣加0.1-10％氢氧化钠溶液溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至3～8，用乙酸乙酯或其它适宜的溶剂提取，提取液作为供试品溶液，或提取液蒸/挥干，残渣加适宜的溶剂使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材适量，提取后制成黄芪对照药材溶液。吸取上述二种溶液各适量，分别点于同一硅胶G或硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(5-20∶0.5-2)为展开剂，展开，取出，晾干，显色，置紫外光灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸二氢钾溶液为流动相；紫外检测器或二极管阵列检测器；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备 精密称取芍药苷对照品适量，加水或其它适宜的溶剂制成确定浓度的溶液，作为对照品溶液。供试品溶液的制备 精密称取产品适量，加水或乙醇或其它适宜的溶剂提取，作为供试品溶液。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量精密称取产品适量，照氮测定法中的半微量法测定总氮量。
7.根据权利要求5的复方乌鸡片剂的质量控制方法，其特征在于(1)所述的提取可采用超声处理、回流提取、微波提取、振荡提取等常规方法；(2)当归与川芎的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是石油醚-乙酸乙酯(5-25∶0.5-5)、环己烷-乙酸乙酯(5-25∶0.5-5)、石油醚-氯仿-甲醇(5-15∶1-5∶0.5-5)或其它适宜的展开剂；(3)芍药苷的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是氯仿-甲醇-乙酸乙酯(5-15∶1-10∶0.5-5)或其它适宜的展开剂；(4)牡丹皮的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是环己烷-氯仿-乙酸乙酯(5-15∶1-10∶0.1-1)或其它适宜的展开剂；(5)党参的薄层色谱鉴别的展开剂还可以是氯仿-甲醇-水(5-15∶1-10∶0.5-5)、正丁醇-乙酸乙酯-水(2-8∶0.5-2∶1-10)或其它适宜的展开剂；(6)芍药苷的含量测定的流动相还可以是乙腈-0.1％磷酸溶液(10-30∶90-70)或其它适宜的流动相。
8.一种复方乌鸡片剂的质量控制方法，其特征在于，含有如下鉴别和含量测定中的一种或几种，(1)鉴别a.取本品适量，研细，加乙酸乙酯20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取当归对照药材和川芎对照药材各0.5g，分别加乙酸乙酯10ml，时时振摇，冷浸1小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。b.取本品适量，研细，加水15ml，加热使溶解，放冷，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15ml，合并正丁醇液，用水洗2次，每次20ml，弃去水液，正丁醇液置水浴浓缩至1～2ml，加适量中性氧化铝拌匀，在水浴上蒸去正丁醇，装于中性氧化铝小柱(200目，2g，内径1cm)上，以乙酸乙酯-甲醇(1∶1)30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一以0.3％羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，，展开，取出，晾干，喷以5％的香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。c.取鉴别a项下的供试品溶液，作为供试品溶液。另取丹皮酚对照品，加乙酸乙酯制成每1ml中含2mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述供试品溶液15μl，对照品溶液4μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以盐酸酸性5％三氯化铁乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝褐色斑点。d.取本品适量，研细，加乙醇15ml，超声处理30分钟，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水10ml使溶解，加水饱和正丁醇萃取2次，每次10ml，合并萃取液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取党参对照药材3g，照上述供试品制备方法，自“残渣加乙醇30ml”起同法制成党参对照药材溶液。吸取上述供试品溶液6μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃加热5分钟，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。e.取本品适量，研细，加乙醇20ml，加热回流20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯萃取2次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，照上述供试品溶液制备方法自“残渣加乙醇50ml”起同法制成黄芪对照药材溶液。吸取上述二种溶液各10μl，分别点于同一以0.3％的羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏，后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。(2)含量测定a.用高效液相色谱法测定复方乌鸡片剂中的芍药苷含量色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05mol/l磷酸二氢钾溶液(14∶86)；检测波长230nm；理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备精密称取芍药苷对照品适量，加水制成每1ml含25μg的溶液，即得。供试品溶液的制备精密称取本品适量，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。一次服用量中含白芍、牡丹皮以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于1.2mg。b.测定复方乌鸡片剂中的总氮量。精密称取本品适量，照氮测定法中的半微量法测定总氮量。一次服用量中含氮(N)不得少于16mg。所述的提取样品或溶解提取物所用溶剂的量、超声或回流提取的时间、定容或溶解后体积、点样量或进样量、对照品的浓度可以以所述具体值为基准改变，或按比例改变；所述的超声处理也可以采用回流提取、微波提取、振荡提取等常规提取方法，所述的回流提取也可以采用超声处理、微波提取、振荡提取等常规提取方法；所述的含量限度为最低含量限度，可以根据生产的具体情况提高含量限度。
全文摘要
本发明涉及一种具有补气血，益肝肾作用的中药制剂复方乌鸡片剂，同时涉及该制剂的制备方法质量控制方法。该制剂克服现有制剂的不足，具有制剂稳定、服用携带方便、不含糖、无药物不良气味、适于工业化生产、生产成本低等诸多优点，同时提供了该制剂的制备方法质量控制方法，所提供的质量控制方法包含对复方乌鸡片剂中的白芍、牡丹皮、黄芪、党参、当归与川芎进行鉴别，对复方乌鸡片剂中白芍和牡丹皮的活性物质芍药苷进行含量测定，对复方乌鸡片剂中总氮量进行控制。
文档编号A61P15/00GK1814129SQ20051020075
公开日2006年8月9日 申请日期2005年11月28日 优先权日2005年11月28日
发明者毛晓敏 申请人:毛晓敏