专利名称：左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型b的制作方法
技术领域：
本发明涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B以及它们的制备方法。
背景技术：
β2-沙丁胺醇能受体对气道平滑肌的活化作用导致了腺苷酸环化酶的活化，也导致了胞内环-3’，5’-一磷酸腺苷(环AMP)浓度的增大。环AMP浓度的增大导致蛋白激酶A的活化，从而抑制了肌浆球蛋白的磷酸化和胞内离子钙浓度的降低，达到松弛的效果。从气管到终端细支气管，左旋沙丁胺醇松弛了整个气道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作为功能性拮抗剂，不受相关致痉药的影响而放松气道，因此使气道免受支气管收缩药的影响。环AMP浓度的增大也可以抑制气道中肥大细胞释放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化学名称为(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇盐酸盐。
已采用多种合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英国专利1298494最先公开了左旋沙丁胺醇的合成用二甲苯基酒石酸对4-羧酸盐衍生物的烷基醋酸盐(式1)进行结晶，再对所选的结晶部分进行分离。
式1此后，脱除晶体的二苄基保护基团，然后再进行酯还原反应得到左旋沙丁胺醇。
中国专利1,273,966公开了在水和-种有机溶剂如醋酸乙酯中，用碳酸钾来处理(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐。相分离后抽出水层，干燥收集到的有机层，并让不含碱的左旋沙丁胺醇结晶过夜。将结晶的不含碱的左旋沙丁胺醇溶解在无水乙醇中，再加入HCl得到结晶的左旋沙丁胺醇盐酸盐。也可以对悬浮在丙酮中的(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐进行酸置换并加入HCl的醚溶液来合成左旋沙丁胺醇盐酸盐。
尽管现有技术对合成对映纯的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要新的合成方法来制备聚合纯左旋沙丁胺醇HCl，以便在不牺牲化合物纯度的前提下减少合成时的必要步骤。
发明的主要内容本发明的一个实施方案涉及用以下至少一种方法来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型BX-射线衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ处出峰；IR在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1处出峰；或DSC曲线在144-169℃温度范围内出现一个小的吸热峰，同时在181-188℃温度范围内熔融时发生分解。可进一步用X-射线衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ处出峰来表征左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型B。可进一步用红外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1处出峰来表征左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型B。本发明的另一个实施方案涉及用HPLC测定的纯度约为98％的左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B。
本发明的另一个实施方案涉及制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，包括在至少一种溶剂中悬浮(R)-SLB(D)-DBTA((R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇。(D)-二苯甲酰基酒石酸盐)；向固体(R)-SLB(D)-DBTA的悬浮液中加入HCl的一种C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分离左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。溶剂包括至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃或线型或支链型的C1-C4醇。
优选溶剂包括占体积95％的醋酸乙酯和大约占5％的甲醇。
附图的简要说明
图1说明了左旋沙丁胺醇HCl多晶型A和多晶型B在不同的相对湿度百分数下暴露1周后的吸湿性水平。
图2是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的典型粉末X-射线衍射谱图。
图3是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的典型FT-IR谱图。
图2是左旋沙丁胺醇HCl的典型DSC曲线。
发明的详细说明本发明的一个实施方案涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。本发明还涉及相当简单的制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，以及由该方法得到的新颖的左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。
本发明涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的固态物理性能。通过控制固体左旋沙丁胺醇盐酸盐的形成条件，可以影响这些物理性能。固态物理性能包括，例如磨碎固体的流动性。流动性影响原料制成药品过程中操作的难易。当磨成粉的化合物颗粒不容易相互流过时，制剂专家就必须在开发药片或胶囊制剂时考虑到这一点，从而有必要使用助流剂如胶状二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸钙。
药用化合物的另一重要固态性能是它在含水液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率能够影响治疗的结果，因为溶解速率决定了口服活性成分到达病人血流的速率上限。在配制糖浆、清药酒和其它药剂时也要考虑溶解速率。化合物的固态形式也可影响它的密封性能和储存稳定性。
这些实际的物理特征受到晶胞中分子构造和取向的影响，而晶胞中分子的构造和取向定义了物质特定的多晶形式。这些构造和取向因素依次导致了分子内交互作用以及与相邻与分子间的交互作用，从而影响了整个化合物的宏观性能。特殊的多晶形式可引起独特的光谱性能，用粉末X-射线衍射、固态13C NMR谱和红外光谱可以测定这些光谱性能。多晶形式也可引起其热性能与无定形原料或其它多晶型物热性能的不同。在实验室可用毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等技术来测量热性能，并据此从其它物质中辨别出一些多晶型物。
正如此处所用的，术语“(R)-SLB.D-DBTA”指的是沙丁胺醇D-DBTA络合物的R对映体。。
在一个实施方案中，本发明涉及了左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的制备方法，包括在至少一种溶剂中悬浮或形成(R)-SLB.D-DBTA浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液或浆液中加入HCl的一种C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分离左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。不受理论的限制，可以认为本方法是通过固-固转化的方式进行的。
有机溶剂包括但不限于至少一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃或线型、支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或二氯甲烷。任选在溶剂中加入水。优选溶剂包括但不限于至少是醋酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。更优选的溶剂是醋酸乙酯。优选有机溶剂与C1-C4醇(与HCl一起加入)的体积比约为90％∶10％，更优选的溶剂体积比约为95％∶5％，最优选的溶剂体积比约为95％的醋酸乙酯5％的甲醇。优选溶剂的用量为5-20ml/g(R)-SLB.D-DBTA。
反应可以在大约-10-40℃的温度下进行，优选约在室温下进行。可任选冷却浆液，优选冷却到约-10-10℃，更优选冷却到约-5-5℃，最优选冷却到约-2-2℃。
HCl与一种C1-C4醇一起加入。优选C1-C4醇是甲醇。例如，加入HCl的方法包括但不限于，加入HCl水溶液(37％)、HCl气体、HCl甲醇溶液、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液。典型地，HCl的加入量为每当量(R)-SLB.D-DBTA加入约1.2当量的HCl。
在另一个实施方案中，本发明涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。多晶型B可以用X-射线衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。多晶型B可进一步用X-射线衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。任选多晶型B。多晶型B可进一步用红外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1处出峰来表征红外在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1处出峰来表征。左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的DSC曲线在144-169℃温度范围内有一个额外的小吸热峰，并在181-188℃温度范围内熔融时发生分解。另外，左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B的TGA分析测得的L.O.D.约为0.1％或0.6％(重量)，或水含量为0.12-0.23％(重量)。
表1总结了多晶型样品在一定温度范围的干燥失重(LOD)重量百分数以及水含量。
表2总结了每个100％为多晶型A或多晶型B的左旋沙丁胺醇HCl样品分别在不同的湿度水平下暴露1周后的吸湿性和晶体结构。每个样品暴露1周后，用热重分析(TGA)来测定水含量，并以干燥失重(LOD)重量百分数的形式给出结果，用X-射线衍射(XRD)测定晶体结构。当每个样品在高达80％的相对湿度下暴露后，测得的多晶型A的水含量大约为0.23-0.97％，多晶型B的水含量大约为0.21-0.48％。当每个样品在大约100％的相对湿度下暴露1周后，多晶型A的水含量约为34％，多晶型B的水含量约为36％。
a暴露于不同的相对湿度(RH％)水平后每个单独多晶型B样品的水含量，用热重分析进行平衡和分析。
b暴露于第一栏中不同的相对湿度(RH％)水平后每个单独多晶型B样品的晶体结构，用X-射线衍射进行平衡和分析。
图1以图解形式说明了吸湿性实验结果，曲线将左旋沙丁胺醇HCl多晶型A或多晶型B的样品水含量重量百分数与相对湿度的增长水平进行了关联。当每个样品在高达80％的相对湿度下暴露后，每个样品的水含量小于约1％。当每个样品在大约100％的相对湿度下暴露1周后，每个样品的水含量大于约30％。因此，根据表3和图1的结果，多晶型A或多晶型B的样品在100％的相对湿度下暴露1周后，已吸收了足够的水分来溶解多晶型。在较高的相对湿度下，能在多晶型B的样品中检测到多晶型A。例如在60％的相对湿度下，多晶型A的量大于多晶型B。在100％的相对湿度下，只能检测出多晶型A，根本检测不到多晶型B。
用XRD来测定左旋沙丁胺醇HCl多晶型B晶体的热稳定性。将100％为多晶型B的样品在160℃的烘箱中保存大约15或30分钟。每个时间间隔后，对样品进行XRD分析。大约15分钟后，可以在多晶型B的样品中测出左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
虽然本发明采用特定的实施例和优选的实施方案来描述本发明，但并不能理解为本发明只限于这些实施例和实施方案。因此，正如权利要求所声称的，本发明包括对此处描述的特定实施例和优选实施方案所作出的、对本领域技术人员来说显而易见的改变。
实施例X-射线衍射(XRD)分析在ARL X-射线粉末衍射仪(型号为X‘TRA-030)上进行，该衍射仪配有一个Peltier检测器、带圆形零背景的圆形标准铝制样品支架以及石英板。参数2θ的扫描范围约为2-40°(±0.2°)，连续扫描速率约为3°/min。本领域一般技术人员都知道，仪器、样品制备或其它一些因素的差异能引起实验结果的差别。
用PerkinElmer Spectrum 1000 Spectrometer进行傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析，分辨率约为4cm-1，在4000-400cm-1范围内扫描16次。将样品制成KBr圆片后进行分析，用空样品池为背景进行仪器标定。
用Mettler Toledo DSC 822e/700进行差示扫描量热法(DSC)分析，样品重量约3-5mg，加热速率约为10℃/min，用3孔坩锅，测定在流率约为40ml/min的氮气流下进行。以大约10℃/min的加热速率在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
用Mettler Toledo TGA/SDTA 851e进行热重分析(TGA)，样品重量约7-15mg，加热速率约为10℃/min，测定在流率约为50ml/min的氮气流下进行。在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
实施例1在室温和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(39.73g湿产品，100％时为30g，0.05摩尔)，在醋酸乙酯(331ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，5.89g，0.061摩尔，1.2当量溶于18mlMeOH)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时，过滤收集固体，并用醋酸乙酯( 316ml)洗涤。将湿固体(18.1g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(90ml，90∶10v/v)中，并将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯洗涤得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B(干重12.9g，94％)。
实施例2在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的250ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.D-DBTA(20g，0.0335摩尔)和醋酸乙酯(150ml)的悬浮液。将悬浮液冷却到7-8℃，保持该温度，并在大约3分钟内将HCl(34％，3.6g，0.0335摩尔，1当量的MeOH溶液)和醋酸乙酯(10ml)加入其中。将悬浮液加热到15-20℃，1小时后过滤收集固体，用醋酸乙酯(310ml)洗涤，并过滤收集固体。收集到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B(Levalbuterol Polymorph B)(8.68g)。
实施例3表3还对根据中国专利1273966实施例18和WO 95/32178实施例7所做的实验结果进行了总结，如实施例1-5所说明的。
a起始原料是左旋沙丁胺醇碱的粗样品。
b起始原料是左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(Levalbuterol HCl PolymorphA)的纯样品。
权利要求
1.用以下至少一种方法来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型BX-射线衍射在8.7、14.5、19.0和19.6°2θ±0.2°2θ处出峰；IR在2970、2802、1615、1599、1560、1546、1507、1482、1444、1364、1313、1199、1151、1111、1094、1034、992、829、697、653、597、537和454cm-1处出峰；或DSC曲线在144-169℃温度范围内出现一个小的吸热峰，同时在181-188℃温度范围内熔融时发生分解。
2.根据权利要求1的左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型B，进一步可用X-射线衍射在20.6、22.6、30.9和35.0°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。
3.根据权利要求1的左旋沙丁胺醇盐酸盐晶型B，进一步可用红外在3137、2865、2437、2364、1268和1071cm-1处出峰来表征。
4.一种制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的方法，包括在至少一种溶剂中悬浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA的浆液；向悬浮液或浆液中加入HCl的一种C1-C4醇溶液直至得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型B；和分离左旋沙丁胺醇HCl多晶型B。
5.根据权利要求4的方法，进一步包括向有机溶剂中加入水。
6.根据权利要求4的方法，其中溶剂包括至少一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃或线型或支链型的C1-C4醇。
7.根据权利要求4的方法，其中溶剂至少包括醋酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
8.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂与同HCl一起加入的C1-C4醇的体积比约为90％∶10％。
9.根据权利要求8的方法，其中有机溶剂与同HCl一起加入的C1-C4醇的体积比约为95％∶5％。
10.根据权利要求8或9的方法，其中有机溶剂是醋酸乙酯，C1-C4醇是甲醇，两者的体积比约为95％∶5％。
11.根据权利要求4的方法，其中反应在大约-10-40℃的温度下进行。
12.根据权利要求4的方法，其中反应在室温下进行。
13.根据权利要求4的方法，其中HCl以溶于一种C1-C4醇溶液或气体的形式加入。
14.根据权利要求4的方法，其中HCl的加入量约为每当量(R)-SLB.D-DBTA加1.2当量的HCl。
全文摘要
本发明涉及制备左旋沙丁胺醇HCl晶型B及其制备方法。
文档编号A61K31/135GK1946676SQ200580004642
公开日2007年4月11日 申请日期2005年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者V·默利, S·曼托瓦尼, S·比安基, P·达韦里奥, A·斯普里费科, J·阿伦希姆, A·科瓦奇尼－梅泽 申请人:特瓦药物精化学品股份有限公司