包括黄斑变性在内的眼科疾病的处理的制作方法

专利名称：包括黄斑变性在内的眼科疾病的处理的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2004年2月17日提交的美国临时专利申请序列号60/545,456；2004年5月3日提交的美国临时专利申请序列号60/567,604；和2004年6月9日提交的美国临时专利申请序列号60/578,324的权益，所有这些文献均通过引用全文结合到本文中。
有关联邦政府资助的研究或开发的声明国家卫生所(National Institutes of Health)为本申请主题研究提供部分支持，资助号(Grant No.)R01-EY-04096。因此，美国政府对本申请主题拥有某些权利。
引言在工业化国家中，老年性眼疾是日益增加的健康问题。老年性黄斑变性(AMD)影响全世界数以百万计的人群，它是老年群体中视力下降和失明的主要原因。在该疾病中，白昼视力(锥体支配的视力)随时间退化，因为集中在视网膜中央凹区的锥体感光器死亡。该疾病的发生率由在50岁年龄群体不足10％上升至75岁的超过30％，且过了该年龄后发生率持续上升。该疾病发作与视网膜色素上皮细胞(RPE)内和周围的复杂毒性生物化学物质和RPE中的脂褐质蓄积有关。这些视网膜毒性混合物的蓄积是AMD病因学中已知最重要风险因素之一RPE形成视网膜血屏障部分，并也支持包括杆状和锥状的感光细胞功能。在其它活性中，RPE通常吞噬杆状细胞的消耗外节(spent outer segments)。在至少某些形式的黄斑变性中，脂褐质在RPE中的蓄积部分是由于这种吞噬作用。视网膜毒性化合物(retinotoxic compound)在杆状感光器外节的盘(disk)中形成。因此，盘中的视网膜毒性化合物被带入RPE，在那里它们进一步削弱外节吞噬作用，并导致RPE细胞凋亡。然后包括白昼视力必需的锥体细胞在内的感光细胞死亡，失去RPE支持。在杆状外节的盘中形成的视网膜毒性化合物之一是N-亚视黄基(retinylidene)-N-视黄基乙醇胺(A2E)，它是视网膜毒性脂褐质的重要成分。正常情况下，A2E在盘中形成，但量太少以致它不削弱吞噬时的RPE功能。但在某些病理条件下，如此多的A2E可在盘中蓄积，以致当外节被吞噬时RPE“中毒”。A2E由全反式-视黄醛产生，全反式-视黄醛是杆细胞视觉循环的中间体之一。在正常视觉循环期间(概括见

图1)，全反式-视黄醛在杆细胞外节盘内产生。全反式-视黄醛可与盘膜成分的磷脂酰乙醇胺(PE)反应，形成N-亚视黄基-PE。Rim蛋白(RmP)、ATP结合盒(cassette)转运蛋白位于杆细胞外节盘的膜中，然后将全反式-视黄醛和/或N-亚视黄基-PE转运出盘并转运到杆细胞外节盘胞质中。那里的环境有利于水解N-亚视黄基-PE。全反式-视黄醛在杆细胞胞质中被还原为全反式-视黄醇。然后全反式-视黄醇穿过杆细胞外节原生质膜进入细胞外空间，被视网膜色素上皮细胞(RPE)吸收。全反式-视黄醇通过一系列反应转化为11-顺式-视黄醛，它返回感光器并继续视觉循环(visual cycle)。但是，通过阻止除去盘中的全反式-视黄醛，RmP中的缺陷可扰乱该过程。称为施塔加特病(Stargardt’s disease)的黄斑变性的隐性形式(通常影响儿童的发生率是1/10,000；在美国有25,00个体受影响)，编码RmP的基因，abcr发生突变，且转运蛋白为非功能性。因此，全反式-视黄醛和/或N-亚视黄基-PE被捕获在盘中。然后N-亚视黄基-PE可与另一个全反式-视黄醛分子反应，形成N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)；该过程概括于图2中。如上所述，甚至在正常条件形成某些A2E；但由于缺陷转运蛋白的缘故，当A2E的前体在盘中蓄积时，便大量产生A2E，因而可导致黄斑变性。其它形式的黄斑变性也可由导致脂褐质蓄积的病理产生。编码特长链脂肪酸-4延伸的基因，elovl4的突变引起施塔加特病的显性形式，称为染色体6-连接的常染色体显性黄斑萎缩(ADMD，OMIM#600110)。即使有对AMD的预防性治疗，也是极少的，且治疗干预只对某些不很常见的疾病形式有效。
概述本公开涉及处理黄斑变性，更尤其是防止视网膜毒性化合物在视网膜色素上皮细胞中及其周围蓄积的组合物、系统和方法。在一个实施方案中，阻止和减少A2E在杆细胞外节盘中的蓄积。发现可通过给予限制视觉循环的药物减少A2E在盘中产生。可用多种方法实现该限制。在一个方法中，药物可有效缩短生成A2E前体全反式-视黄醛的视觉循环部分的线路(circuit)。在另一个方法中，药物可抑制合成全反式-视黄醛所必需的视觉循环中的具体阶梯(step)。在又一个方法中，药物可阻止中间体产物(视黄基酯)与视网膜色素上皮细胞中的某些侣伴蛋白结合。在一个实施方案中，治疗或预防患者黄斑变性的方法可包括给予患者缩短发生在杆状感光细胞盘外的视觉循环阶梯上的视觉循环线路的药物。在另一个实施方案中，治疗或预防患者黄斑变性的方法可包括给予患者抑制和/或干扰至少一种卵磷脂视黄醇酰基转移酶、RPE65，11-顺式-视黄醇脱氢酶和异构水解酶(isomerohydrolase)的药物。在又另一个方案中，鉴定黄斑变性药物的方法可包括给予患有或有发生黄斑变性风险的患者侯选药物，并测量蓄积在患者视网膜色素上皮细胞中的视网膜毒性化合物。预计可使用多种药物。在某些实施方案中，视觉循环抑制剂包括视黄酸类似物。在其它实施方案中，缩短视觉循环线路的药物包括芳香胺和肼。
附图简述图1表示视觉循环。图2表示A2E的合成。图3表示缩短视觉循环线路(circuiting)的干预。图4A-C列出有关全反式-视黄酸与RPE65结合的数据。图5A-C列出有关13-顺式-视黄酸与RPE65结合的数据。图6A-C列出有关N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)(4-HPR)与RPE65结合的数据。图7列出有关全反式-视黄酸和棕榈酸全反式-视黄基酯之间与RPE65竞争性结合的数据。图8列出有关全反式-视黄酸(atRA)、13-顺式-视黄酸(13cRA)和N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(4-HPR)对1]-顺式-视黄醇生物合成影响的数据。图9A1、A2、B1和B2列出有关全反式-视黄醇和棕榈酸全反式-视黄基酯与纯sRPE65结合的数据。图9C列出有关维生素A与sRPE65结合的数据。图9D列出测量的各种结合配偶体的结合常数。图10A-C列出有关体内mRPE65的棕榈酰化数据。图11A-D列出有关mRPE65与sRPE65相互转化的数据。图12A-C列出有关11-顺式-视黄醇的棕榈酰化数据。图13A和B表示所述调节成分可如何调控视觉中类视色素(retinoids)的流动。图14A-18B列出有关短路(short circuit)药物的体内作用的数据。图19-24列出有关酶抑制剂和/或RPE65拮抗剂体内作用的数据。图25列出有关在芳香胺的存在下体外形成A2E的数据。详述1.总览本公开提供通过防止或减少A2E在杆细胞外节盘中蓄积来处理黄斑变性的组合物和方法。可通过减少存在于杆细胞外节盘中的全反式-视黄醛量防止或减少A2E的蓄积。在一个方法中，可给予抑制视觉循环中的一个或多个酶促阶梯的药物，以减少全反式-视黄醛的生成。在另一个方法中，可给予促使RPE中11-顺式-视黄醛异构化为全反式-视黄醛的药物，从而减少返回外节盘而被异构化为全反式-视黄醛的11-顺式-视黄醛的量。2.定义为便于理解，在进一步阐述实例性实施方案前，将用于本发明说明书、实施例和附属的权利要求中的某些术语集中在此。应按照本公开其余部分和本领域技术人员的理解看待这些定义。本文中使用的冠词“一”是指冠词的1个或多于1个(即指至少1个)的语法对象。作为实例，“成分”表示一种成分或一种以上的成分。术语“进入装置”是公认的技术术语，包括任何适宜增加或保持与解剖区域接近的医疗装置。医学和外科领域的技师熟悉此类装置。进入装置可以是针、导管、插管、套针、造管、分流管、引流管或内窥镜，例如耳镜、电鼻咽镜、支器官镜或适用于关节区域的任何其它内窥镜，或适用于进入或保持定位在预先选择的解剖区域内的任何其它医疗装置。当涉及化合物使用时，术语“生物适配化合物”和“生物相容性”是技术上公知的。例如，生物适配化合物包括本身既不对宿主(例如动物或人)产生毒性，也不按在宿主中产生单体亚基或寡聚体亚基或其它副产物的毒性浓度的速度降解(如果化合物降解的话)的化合物。在某些实施方案中，生物降解通常涉及化合物在生物体中的降解，例如降解为其单体亚基，已知单一亚基是肯定无毒的。但是，这种降解产生的中间体寡聚产物可能具有不同的毒理性质，或生物降解可能涉及生成化合物分子而非单体亚基的氧化或其它生物化学反应。因此，在某些实施方案中，经过一个或多个毒性分析后，可确定意欲在体内使用，例如殖入或注射到患者中的可生物降解化合物的毒理学特性。无须任何本组合物具有100％纯度，才能认为是可生物适配的；当然，只需要上述本组合物是可生物适配的。因此，本组合物可包含99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％或甚至更少的例如包括本文中所述的化合物和其它物质以及赋形剂的生物适配化合物，且仍然可生物适配的。为确定化合物或其它物质是否是可生物适配的，可能必须进行毒性分析。此类测定在本领域中是众所周知的。此类测定的一个实例是可按以下方式，用活癌细胞，例如GT3TKB肿瘤细胞进行这种测定在37℃下，使样品在1M NaOH中降解直至观察到完全降解。然后用1M HCl中和溶液。将约200μL各种浓度的降解产物样品置于96孔组织培养板中，按104/孔密度，接种人胃癌细胞(GT3TKB)。将降解产物样品和GT3TKB细胞一起温育48小时。可以相对生长％对组织培养孔中的降解样品浓度作图表示测定结果。此外，也可通过熟知的体内试验，例如在大鼠皮下植入评价化合物和制剂，以确证它们在皮下植入部位不会导致显著的刺激或发炎水平。术语“可生物降解的”是本领域公知的(art-recognized)，包括使用时将要降解的化合物、组合物和制剂，例如本文中所述的那些。可生物降解的化合物通常与非生物降解的化合物的不同之处在于，前者在使用时可以被降解。在某些实施方案中，这种用途涉及体内用途，例如体内疗法，而在其它某些实施方案中，这种用途涉及体外用途。一般而言，归因于生物降解度(biodegradability)的降解涉及可生物降解的化合物降解为它的成分亚单元，或化合物消化，例如通过生化过程消化为更小的亚单元。在某些实施方案中，通常可鉴别两种不同类型的生物降解。例如，一种生物降解类型可能涉及化合物的键(无论共价键还是其它键)断裂。在这种生物降解中，通常产生单体或寡聚体，更通常地，通过连接化合物的一个或多个取代基的键断裂发生这种生物降解。相反，另一种类型的生物降解可能涉及侧链内或将侧链与化合物连接的键(无论共价键还是其它)断裂。例如，可通过生物降解释放治疗剂或作为侧链与化合物连接的其它化学部分。在某些实施方案中，通常在使用化合物时，一种或另一种或两种类型的生物降解都可能发生。本文中使用的术语“生物降解”包括两种普通类型的生物降解。可生物降解化合物的降解速度通常部分取决于多种因素，它们包括负责任何降解的键的化学特性、分子量、结晶性、生物稳定性和这种化合物的交联度、植入物的物理特性、形状和大小，以及给药模式和部位。例如分子量越大，结晶度越高和/或生物稳定性越高，任何可生物降解化合物的降解通常越慢。术语“可生物降解的”应包括又称为“可生物浸蚀的(bioerodible)”物质和过程，在某些实施方案中，如果可生物降解化合物还含有治疗剂或其它与其有关的物质，这种化合物的生物降解的速度可通过此类物质的释放速度表征。在该情形中，生物降解速度可能不仅取决于该化合物的化学特性和物理特征，而且还取决于掺入其中的任何此类物质的特性。在某些实施方案中，化合物制剂在需要的应用上，在可接受的期限内生物降解。在某些实施方案中，例如在体内疗法中，当暴露于温度为25-37℃、pH6-8的生理液时，这种降解通常发生在约小于5年、1年、半年、3个月、1个月、15天、5天、3天或甚至1天期间内。在其它实施方案中，化合物在约1小时至数星期期间降解，这取决于需要的应用。术语“包含”、“含有”“包括”、“含”“具有”“拥有”按包含的开放式含义使用，意指可包括其它要素。本文指使用的术语“例如”“如”是非限制性的，并仅用于说明目的。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。术语“药物传递装置”是本领域公知的术语，是指适宜药物应用于靶器官或解剖区域的任何医疗装置。该术语包括即使设计的该装置本身不配制为包含组合物，也能转运或完成将组合物滴注至靶器官或解剖区域的那些装置。作为实例，通过插入解剖区域或血管或与解剖区域有关的其它结构而传递组合物的针或导管应理解为药物传递装置。作为又一个实例，具有包含在其物质内或涂布在其表面上的组合物的斯滕特印模或分流管或导管应理解为药物传递装置。当使用有关治疗剂或其它物质时，术语“缓释”是本领域公知的。例如，与其中使所有量的物质在同一时刻可生物利用的大剂量注射给药类型相比，随时间推移释放物质的本组合物可表现出缓释特性。例如，在具体实施方案中，当与包括血、组织液、淋巴等的体液接触时，化合物基质(按本文或本领域技术人员已知的方法配制)可在持续的或延长的时间内(与大剂量注射剂释放相比)可经历逐步降解(例如通过水解)，同时伴随释放掺入其中的任何物质。这种释放可导致延长传递治疗有效量的任何掺入的治疗剂。在以下更详细阐述的某些实施方案中，缓释会有所不同。术语“传递剂”是本领域公知的术语，包括促使在细胞内传递治疗剂或其它物质的分子。传递剂的实例包括甾醇(例如胆甾醇)和脂质(例如阳离子型脂质、病毒颗粒virosome或脂质体)。本文中使用的术语“或”应理解为表示“和/或”，文中另有明确说明的除外。短语“胃肠道外给药”和“胃肠外给药”是本领域公知的术语，包括非肠道和局部给药模式例如注射，包括但不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眼框内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。术语“治疗”是公认的技术术语，包括抑制已诊断患有疾病、障碍或病症的患者的疾病、障碍或病症，例如妨碍其发展；以及缓解疾病、障碍或病症，例如造成疾病、障碍和/或病症消退。治疗疾病或病症包括缓解具体疾病或病症的至少一种症状，既使不影响其病理生理学基础。术语“预防”是公认的技术术语，包括阻止易感疾病、障碍和/或病症但尚未诊断出患病的患者发生疾病、障碍或病症，预防与疾病有关的状态包括在已诊断出疾病后但在该状态诊断出之前阻止该状态发生。术语“流体”是公认的技术术语，是指其中原子或分子，如在气体或液体中彼此相对自由运动的非固态物质。如果应用时不受约束，流体物质可按提供给它的空间，包括例如切割部位的表面或垫带(flap)留下的死隙的形状流动。可将流体物质嵌入或注射到空间的有限部分，然后它可流入空间的更大部分或其整体。这样的物质可称为“可流动的”。该术语是本领域公知的，且包括例如可喷射到部位的液体组合物；用人工操作的配备例如23号-口径针的注射器注射的液体组合物；或通过导管传递的液体组合物。可通过管灌注、挤压，传递至需要的部位的在室温下为高粘性“凝胶样”物质或用提供足够注射压力，推进高粘性物质通过传递系统，例如针或导管的任一市售可获得的注射装置注射的物质也包括在术语“可流动的”范围内。当使用的化合物本身可流动时，包含它的组合物不需要包含使它在身体腔内分布的生物适配溶剂。当然，可用依靠物质天然的流动性的递药系统将易流动化合物传递至身体腔内，以便它应用到需要的组织表面。例如，如果可流动的，可注射含化合物的组合物，注射后形成临时生物机械屏障以包被或包胶内部器官或组织，或可用它制备固体植入装置的涂料。在某些情形中，可流动的本组合物在体温下，具有在一段时间内占据包容其空间形状的能力。如同在本领域中公认的那样，本文中的粘度应理解为流体的内磨擦力或当流体物质经历变形时，表现出的流动阻力。可通过化合物的分子量调节化合物的粘度，改变具体化合物的物理特性的其它方法对仅具有普通实验技术的技术人员而言是显而易见的。使用的化合物的分子量可大不相同，取决于需要刚性固体状态(较高分子量)还是需要流体状态(较低分子量)。短语“药学上可接受的”是本领域公知的。在某些实施方案中，该术语包括在合理的医学判断范围内，适用于接触人和动物的组织，无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的组合物、化合物和其它物质和/或剂型。短语“药学上可接受的载体”是本领域公知的，包括例如药学上可接受的物质、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包胶物质，它们参于将任何本组合物由身体的一个器官或部分运送或转运至身体的另一器官或部分。在与本组合物的其它成分配伍并对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是无热原的。可用作药学上可接受的载体的这些物质的某些实例包括(1)糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；(9)油例如花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其它用于药用制剂的无毒配伍物质。术语“药学上可接受的盐”是本领域公知的，包括相对无毒的、无机和有机酸加成盐的组合物，这些组合物包括但不限于治疗剂、赋形剂、其它物质等。药学上可接受的盐的实例包括由无机酸，例如盐酸和硫酸衍生的那些酸和由有机酸，例如乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等衍生的那些酸。用于形成盐的适宜的无机碱的实例包括氨、钠、锂、钾、钙、镁、铝、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。也可用合适的有机碱形成盐，这些有机碱包括无毒和具有足够的形成此类盐的强度的那些碱。为了说明，此类有机碱的种类可包括一、二或三烷基胺，例如甲胺、二甲胺和三乙胺；一、二或三羟基烷基胺，例如一、二和三乙醇胺；氨基酸例如精氨酸和赖氨酸；胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基葡萄糖胺；L-谷氨酰胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；(三羟甲基)氨基乙烷等。参见，例如J.Pharm.Sci.，661-19(1977)。由本方法治疗的“患者”、“受治疗者”或“宿主”可以指人或非人动物，例如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。术语“预防或治疗性”治疗是本领域公知的，包括给予宿主一种或多种本组合物。如果在有害的病症(例如宿主动物的疾病或其它不必要的状态)的临床表现前给予本组合物，那么该治疗是预防性的，即它防止宿主的有害病症发展，但如果在有害病症表现后给予本组合物，则治疗是治疗性的(即预定它将减少、缓解或稳定已存在的有害病症或其副作用)。术语“治疗剂”、“药物”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公知的，包括在患者或受治疗者局部或全身起作用的生物、生理或药物活性物质，以治疗疾病或病症，例如黄斑变性的分子和其它药物。该术语包括但不限于其药学上可接受的盐和前药。此类药物可以是酸性的、碱性的或盐；它们可以是中性分子、极性分子或能够结合氢的分子复合物；它们可以是在给予患者或受治疗者时生物激活的醚、酯、酰胺等形式的前药。短语“治疗有效量”是公认的技术术语。在某些实施方案中，该术语是指当与化合物合用时，以合理的利益/风险比可应用到任何医学治疗，产生某些所需作用的治疗剂的量。在某些实施方案中，该术语是指必须或足以消除、减少或维持(例如防止扩散)肿瘤或具体治疗方案的其它靶标的量。有效量可根据此类因素，如所治疗的疾病或病症、给予的具体靶向构成物(constructs)、患者的体重或疾病或病症的严重性而定。本领域普通技术人员可根据经验确定具体化合物的有效量，无须做不适当的实验。在某些实施方案中，体内用治疗剂的治疗有效量很可能取决于多种因素，它们包括药物在化合物基质中的释放速度，该速度部分取决于化合物的化学和物理特性；药物特性；给药模式和方法；和除药物之外掺入化合物基质的任何其它物质。“辐射敏化剂”定义为当给予治疗有效量时，促进治疗一种或多种可用电磁辐射治疗的疾病或病症的治疗剂。一般而言，辐射敏化剂定为与电磁辐射联合使用，作为预防性或治疗性治疗的一部分。本领域技术人员已知适宜的用于与本组合物联合治疗的辐射敏化剂。用于本说明书中的“电磁辐射”包括但不限于具有10-20-10米波长的辐射。电磁辐射的具体实施方案使用γ-辐射(10-20-10-13m)、x-线辐射(10-11-10-9m)、紫外线(10nm-400nm)、可见光(400nm-700nm)、红外辐射(700nm-1.0mm)和微波辐射(1mm-30cm)。短语“全身绐药”、“系统性绐药”、“外周绐药”和“周围给药”是本领域公知的，包括在远离受所治疗疾病影响的部位的部位给予患者组合物或其它物质。直接将药物给予所治疗疾病的病灶之内、之上或附近，既使随后药物会全身分布，可称为“局部”、“局部性”或“区域”绐药。术语″ED50″是本领域公知的。在某些实施方案中，ED50表示产生其最大反应或作用50％的药物剂量，或者，在50％受试者或制剂中产生预定反应的剂量。术语″LD50″是本领域公知的。在某些实施方案中，LD50表示使50％受试者致死的药物剂量。术语“治疗指数”是本领域公知的术语，指药物的治疗指数，定义为LD50/ED50。当与治疗剂和化合物，例如本文中公开的组合物有关使用时，术语“掺入”和“包胶”是本领域公知的。在某些实施方案中，这些术语包括掺入、配制或另包含将这种药物掺入使这种药物按所需应用目的缓慢释放的组合物中。这些术语可包括通过其治疗剂或其它物质掺入化合物基质中的任何方式，这些化合物基质包括例如化合物是聚合物，药物与这种聚合物的单体连接(通过共价键或其它结合相互作用)，且这种单体是产生聚合物制剂的聚合部分，它分布在整个聚合物基质中，附着在聚合物基质表面(通过共价键或其它结合相互作用)，在聚合物基质内包胶等。术语“共掺入”或“共包胶”是指在本组合物中，将至少一种其它治疗剂或其它物质掺入治疗剂或其它物质中。更具体地说，治疗剂或其它物质包胶在化合物中的物理形式可根据具体的实施方案而定。例如，治疗剂或其它物质可先在微丸中包胶，然后按保持至少一部分的微丸结构的这种方式与所述化合物结合。或者，治疗剂或其它物质在控释化合物中不足以互混以致其分散为小液滴，而非溶于化合物。本公开构思任何形式的包胶或掺入，以使任何包胶的治疗剂或其它物质缓慢释放，包胶或掺入的任何形式决定包胶形式对任何具体用途是否足够可接受。术语“生物相容增塑剂”是本领域公知的，包括在本文中公开的控释组合物中可溶或可分散的物质，它们增加化合物基质的弹性，并在用量范围内是生物相容的。在本领域中熟知适宜的增塑剂，它们包括在美国专利号2,784,127和4,444,933中公开的那些。作为举例，具体的增塑剂包括柠檬酸乙酰基三正丁基酯(约20％重量或更少)、柠檬酸乙酰基三己酯(约20％重量或更少)、邻苯二甲酸丁基酯苄酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸正丁酰基三己酯、二苯甲酸二甘醇酯(约20％重量或更少)等。“小分子”是本领域公知的术语。在某些实施方案中，该术语是指分子量小于约2000amu或小于约1000amu，甚至小于约500amu的分子。术语“烷基”是本领域公知的，包括饱和脂族基团，含直链烷基、支链烷基、环烷(脂环)基、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架上具有约30个更少的碳原子(例如C1-C30的直链，C3-C30的支链)，或者约20个更少。同样，环烷基在它们的环结构中具有约3-约10个碳原子，或者在环结构中有约5、6或7个碳。除非碳数目另外指明，“低级烷基”是指以上定义的烷基，但在其骨架结构中具有1-约10个碳，或者具有1-约6个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有相似的链长度。术语“芳烷基”是本领域公知的，是指被芳基(例如芳基或杂芳基)取代的烷基。术语“链烯基”和“炔基”是本领域公知的，是指相似长度和可被取代为上述烷基的不饱和脂族基团，但分别含有至少一个双键或三键。术语“芳基”是本领域公知的，是指可包含0-4个杂原子的5元、6元和7元单环芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“芳杂环”或“杂芳基”。芳环可在一个或多个环位置上被上述此类取代基取代例如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯(phosphonate)、次膦酸酯(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基(sulfonamido)、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括含两个或多个环的多环系统，其中两个相邻环共用两个或多个碳(这些环是“稠合环”)，其中至少一个环是芳族，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。术语邻、间和对是本领域公知的，分别指1，2-、1，3-和1，4-取代的苯。例如，1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义词的。术语“杂环基”、“杂芳基”或“杂环基团”是本领域公知的，是指3元-约10元环结构，或者3元-约7元环，它们的环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括，例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、酚呫吨(phenoxanthene)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹嗪、喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪(phenarsazine)、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂环戊烷(thiolane)、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺，例如氮杂环丁烷酮(azetidinones)和吡咯啉酮(pyrrolidinones)、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被上述此类取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“多环基”和“多环基团”是本领域公知的，是指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共用两个或多个碳，例如这些环是“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。多环中的每个环可被上述此类取代基取代，例如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳基或杂芳基部分、-CF3、-CN等。术语“碳环”是本领域公知的，是指其中环中的各个原子是碳的芳基或非芳基环。术语“硝基”是本领域公知的，是指-NO2；术语“卤素”是本领域公知的，是指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是本领域公知的，是指SH；术语“羟基”表示-OH；术语“磺酰基”是本领域公知的，是指SO2-。“卤化物”表示卤素的相应的阴离子，而“拟卤素”具有Cotton和Wilkinson的″Advanced Inorganic Chemistry″第560页中阐述的定义。术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代的和取代的胺，例如可由以下通式代表的部分 其中R50、R51和R52各自独立代表氢、烷基、链烯基、(CH2)m-R61，或R50和R51和与其连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R61代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；m是0或1-8的整数。在另一些实施方案中，R50和R51(和任选R52)各自独立代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R61。因此，术语“烷基胺”包括具有与其连接的取代的或未取代的定义同上的烷基的胺基，即R50和R51中的至少一个是烷基。术语“酰胺基”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R50定义同上，R54代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61定义同上。术语“酰氨基”是本领域公知的氨基-取代的羰基，包括可由以下通式代表的部分 其中R50和R51定义同上。本发明酰胺的某些实施方案不包括可能不稳定的二酰亚胺。术语“烷硫基”是指具有与其连接的硫基的定义同上的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分由S烷基、-S-链烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61定义同上。代表性烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。术语“羧基”是本领域公知的，包括可由以下通式代表的此类部分 其中X50是键，或代表氧或硫，R55和R56代表氢、烷基、链烯基、-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56代表氢、烷基、链烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61定义同上。当X50是氧，R55或R56不是氢时，该式代表“酯”。当X50是氧，且R55定义同上时，本文中所指的部分为羧基，尤其当R55是氢时，该式代表“羧酸”。当X50是氧，且R56是氢时，该式代表“甲酸酯”。一般而言，当上式的氧原子被硫置换时，该式代表“硫羟羰基(thiolcarbonyl)”。当X50是硫，且R55或R56不是氢时，该式代表“硫羟酸酯(thiolester)”。当X50是硫，且R55是氢时，该式代表“硫羟羧酸(thiolcarboxylic acid)”。当X50是硫，其R56是氢时，该式代表“硫羟甲酸酯(thiolformate)”。在另一方面，当X50是键，且R55不是氢时，上式代表“酮”基。当X50是键，且R55是氢时，上式代表“醛”基。术语“氨基甲酰基”是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立是H、脂族基团、芳基或杂芳基。术语“氧代”是指羰基氧(＝O)。术语“肟”和“肟醚”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R75是氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61。当R是H时，部分是肟；当R是烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基或-(CH2)m-R61时，它是“肟醚”。术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公知的，是指具有与其连接的氧基的定义同上的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，致使烷基醚是或象烷氧基的烷基的取代基，可由-O-烷基、-O-链烯基、O-炔基、-O-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61定义同上。术语“磺酸酯”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R57是电子对、氢、烷基、环烷基或芳基。术语“硫酸酯”是本领域公知的，包括可由以下通式代表的部分 其中R57定义同上。术语“亚磺酰氨基”是本领域公知的，包括可由以下通式代表的部分 其中R50和R56定义同上。术语“氨磺酰基”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R50和R51定义同上。术语“磺酰基”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R58是以下基团之一氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。术语“亚砜基(sulfoxido)”是本领域公知的，是指可由以下通式代表的部分 其中R58定义同上。术语“磷酰基”是本领域公知的，通常可由下式代表 其中Q50代表S或O，R59代表氢、低级烷基或芳基。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式代表 其中各自独立的Q50和R59定义同上，Q51代表O、S或N。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸根(phosphorothioate)”。术语“氨基磷酸酯(phosphoramidite)”是本领域公知的，可由以下通式代表 其中Q51、R50、R51和R59定义同上。术语“氨基膦酸酯(phosphonamidite)”是本领域公知的，可由以下通式代表 其中Q51、R50、R51和R59定义同上，R60代表低级烷基或芳基。可对链烯基和炔基进行类似的取代，产生例如，氨基链烯基、氨基炔基、酰氨基链烯基、酰氨基炔基、亚氨基链烯基、亚氨基炔基、硫代链烯基(thioalkenyls)、硫代炔基(thioalkynyls)、羰基-取代的链烯基或炔基。当各种表达，例如烷基、m、n等在任何结构中出现一次以上时，打算使其定义独立于在同一结构中其它地方的定义。术语“烷硒基(selenoalkyl)”是本领域公知的，是指具有与其连接的取代的硒基的烷基。可在烷基上取代的示例性“硒醚(selenoethers)”选自-Se-烷基、-Se-链烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R61之一，m和R61定义同上。术语triflyl、tosyl、mesyl和nonaflyl是本领域公知的，分别指三氟甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、甲磺酰基和九氟丁烷磺酰基。术语triflate、tosylate、mesylate和nonaflate是本领域公知的，分别指三氟甲磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯功能团和含所述基团的分子。缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts和Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基和甲磺酰基。本领域普通有机化学家使用的更全面的缩写目录发表在每卷Journal of Organic Chemistry的第一期；该目录通常发表在标题为Standard List of Abbreviations的表中。本发明组合物中所含的某些化合物可以以具体的几何或立体异构形式存在。此外，本发明的聚合物也可以是旋光性的。本发明包括落入本发明范围内的所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物。其它不对称碳原子可存在于取代基，例如烷基中。所有此类异构体及其混合物均打算包括在本发明内。如果例如需要本发明化合物的具体对映体，可通过不对称合成或通过手性助剂衍生制备它，将得到的非对映体混合物分离，将辅基解离，得到需要的纯对映体。或者，当分子含碱性官能团例如氨基，或酸性官能团例如羧基时，用适宜的旋光活性酸或碱形成非对映体盐，随后通过本领域熟知的分级结晶或层析方法拆分如此形成的非对映体，随后回收纯对映体。要理解“取代”或“被取代”包括暗含的前提条件是，这种取代符合取代的原子和取代基的许可的价，和该取代产生稳定的化合物，例如它不自发经历例如通过重排、环合、消除或其它反应的转化。术语“取代的”还打算包括所有许可的有机化合物的取代基。在广泛的方面中，许可的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链或无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如上文所述的那些。许可的取代基可以是适宜的有机化合物的一种和多种相同或不同的取代基。在本发明中，杂原子，例如氮可具有氢取代基和/或本文中所述的有机化合物的符合杂原子价的任何许可的取代基。本发明不打算受有机化合物的允许的取代基的任何方式的限制。3.组合物如上所述，可按减少存在于杆细胞感光器外节盘中的全反式-视黄醛的量的方式，通过干扰视觉循环治疗或预防黄斑变性。可忽略由锥细胞产生的视网膜毒性化合物，因为杆细胞代表所有感光器的95％。图1表述哺乳动物的视觉循环。在视觉循环过程中，称为视紫质的11-顺式-视黄醛和视蛋白的复合物通过由吸收光引发的一系列生化阶梯。该循环的各个阶梯发生在不同的地方。按照图1说明，光吸收到视蛋白的解离和全反式-视黄醛的形成的初始阶梯发生在杆感光细胞外节的盘中。全反式-视黄醛还原为全反式-视黄醇发生在杆细胞的细胞质中，再生11-顺式-视黄醇的其余阶梯发生在视网膜色素上皮细胞(RPE)中。设计出至少两种主要的防止全反式-视黄醛在盘中蓄积的方法。在一种方法中，可抑制一种或多种酶促阶梯或在视觉循环中的侣伴蛋白结合阶梯，以阻断合成全反式-视黄醛的途径。在另一种方法中，部分视觉循环“短路”，即循环中的早期中间体分流为视觉循环中两个或更多个后期阶梯的中间体，以致这些循环阶梯被分流，同时全反式-视黄醛前体不在盘中。A.酶抑制剂可通过抑制视觉循环的任何关键生化反应实现限制通过视觉循环的类视色素通量。按该方式，循环的各个阶梯具有潜在的特异性(addressable)。因此，可用抑制酶促阶梯“停止”RPE中的视觉循环，从而使全反式-视黄醛从盘中排出。也倾向于抑制视觉循环的其它阶梯。例如，如图1所示，当全反式-视黄醛及其衍生物返回RPE时，包括LRAT(卵磷脂视黄醇酰基转移酶)、11-顺式-视黄醇脱氢酶和IMH(异构水解酶)的几种酶作用于它们。此外，侣伴蛋白RPE65与视黄基酯结合，使那些典型的疏水化合物可被IMH利用，以加工为11-顺式-视黄醇。这些酶和侣伴蛋白可成为抑制和/或干扰的靶标。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂，或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式I代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)p-或-S-；Z是烷基、卤代烷基、-(CH2CH2O)pRb或-C(＝O)Rb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基或卤代烷基；和表示单键、顺式双键或反式双键。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式II代表的结构 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)p-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-(CH2CH2O)pRb，-C(＝O)Rb，-C(＝O)CH2F，-C(＝O)CHF2，-C(＝O)CF3，-C(＝O)CHN2，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb，-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或 p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和表示单键、顺式双键或反式双键。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式III代表的结构 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-CRb(ORb)-、-CRb(N(Ra)2)-、-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)p-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-(CH2CH2O)pRb、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NORb)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和表示单键或反式双键。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式VI代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，
R1是氢、烷基、芳基和芳烷基；X是烷基、链烯基、-C(Rb)2-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(OH)Rb或-C(N(Ra)2)Rb-；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢或烷基。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂，或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式I代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)p-或-S-；Z是烷基、卤代烷基、-(CH2CH2O)pRb或-C(＝O)Rb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基或卤代烷基；和表示单键、顺式双键或反式双键。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基(acylamino)、酰氨基(amido)、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根(sulfonate)、硫酸根(sulfate)、亚磺酰氨基、氨磺酰基(sulfamoyl)、磺酰基和亚砜基(sulfoxido)；R4不存在，或是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Y是-C(Rb)2-或-C(＝O)-；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-或-S-；Z是烷基、卤代烷基或-C(＝O)Rb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基或卤代烷基；和
表示单键、顺式双键或反式双键。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中R1是甲基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中Y是-CH2-。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中X是-N(H)-。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中Z是-C(＝O)Rb；Rb是卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中Z是卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中R3是氢。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中R4是氢、甲基或不存在。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-或-S-；Z是烷基、卤代烷基或-C(＝O)Rb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基或卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-N(H)-。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中Z是-C(＝O)Rb；Rb是卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中Z是卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中R3是氢。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-O-；Z是烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-O-；Z是卤代烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-N(H)-；Z是烷基。在另外的实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂具有式Ie、If、Ig或Ih的结构，其中X是-N(H)-；Z是卤代烷基。在一个实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂是溴乙酸11-顺式-视黄基酯(cBRA) 在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂，或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式II代表的结构 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)p-；Z不存在，或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-(CH2CH2O)pRb，-C(＝O)Rb，-C(＝O)CH2F，-C(＝O)CHF2，-C(＝O)CF3，-C(＝O)CHN2，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb，-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或 p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和表示单键、顺式双键或反式双键。在某些实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；R4不存在或是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Y是-C(＝O)-或-C(Rb)2-；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)2-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CHN2、-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORb，
-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或 Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和代表单键、顺式双键或反式双键。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中R1是氢或甲基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中R3是氢。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中R4是氢或甲基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中Y是-CH2-在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中X是-NH-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中X是-C(Rb)2-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中X是-C(＝O)-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIa、IIb、IIc或IId代表的结构，其中Z是卤代烷基。在某些实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构， 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)2-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CHN2、-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或
Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中R1是氢或甲基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中R3是氢。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中R4是氢或甲基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-NH-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-CH2-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-C(＝O)-。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中Z是卤代烷基。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-O-；Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-CH2-；Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂具有式IIe、IIf、IIg或IIh代表的结构，其中X是-NH-；Z是-C(＝O)Rb。在一个实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂是13-去甲基-13，14-二氢-全反式-视黄基(retunyl)三氟乙酸酯(RFA) 在一个实施方案中，卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂是α-溴代乙酸全反式-视黄基酯。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)的抑制剂、11-顺式-视黄醇脱氢酶的抑制剂、卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)的抑制剂或侣伴蛋白视网膜色素上皮细胞(RPE65)的拮抗剂具有式III代表的结构 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-CRb(ORb)-、-CRb(N(Ra)2)-、-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)p-；
Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-(CH2CH2O)pRb、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NORb)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和表示单键或反式双键。在某些实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；Y是-C(＝O)-、-CRb(ORb)-、-CRb(N(Ra)2)-或-C(Rb)2-；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)2-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NOH)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；p是0-10；和表示单键或反式双键。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中R1是氢或甲基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中R3是氢。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中R4是氢或甲基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中X是-NH-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中X是-C(Rb)2-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中X是-C(＝O)-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIa、IIIb、IIIc或IIId代表的结构，其中Z是卤代烷基。在某些实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)2-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NOH)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和p是0-10。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中n是0。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中n是1。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中R1是氢或甲基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Y是-C(＝O)-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Y是-CH2-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Z是-C(＝O)Rb。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Z是-CH(OH)Rb-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Z是CH(NH)Rb。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh代表的结构，其中Z是卤代烷基。在-个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是13-顺式-视黄酸(isoretinoin，ACCUTANE) 在某些实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1、2、3或4；Y是-C(Rb)2-或-C(＝O)-；X是-O-、-NRa-、-C(Rb)2-或-C(＝O)-；Z是-C(＝O)Rb、-ORb、-N(Rb)2、烷基或卤代烷基；Ra是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Y是-CH2-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Z是-C(＝O)Rb；Rb是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Y是-CH2-；X是-O-；Z是-C(＝O)Rb；Rb是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Y是-CH2-；X是-O-；Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Y是-CH2-；X是-C(＝O)-；Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式IV代表的结构，其中Y是-CH2-；X是-C(＝O)-；Z是-N(Rb)2；Rb是烷基。在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈酸香叶酯(KD＝301nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈酸法呢基酯(KD＝63nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈酸香叶基香叶酯(KD＝213nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是香叶基棕榈基醚(KD＝416nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是法呢基棕榈基醚(KD＝60nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是香叶基香叶基棕榈基醚(KD＝195nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(KD＝96nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(KD＝56nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是法呢基辛酮 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是辛基法呢酰亚胺(farnesimide) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈酰基法呢酰亚胺 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(KD＝56nM) 在某些实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1、2或3；
Y是-C(Rb)2-、-C(＝O)-或-CH(OH)-；X是-O-、-NRa-或-C(Rb)2-；Z是-C(＝O)Rb、氢、-(CH2CH2O)pRb、烷基或卤代烷基；Ra是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和p是1-10。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Y是-CH2-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Y是-C(＝O)-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Y是-CH(OH)-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中X是-O-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中X是-NRa-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中X是-C(Rb)-。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Z是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Z是-C(＝O)Rb；Rb是烷基。在另外的实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂具有式V代表的结构，其中Z是-(CH2CH2O)pRb；而Rb是烷基。在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是β-ionoacetyl棕榈酸酯(KD＝153nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是β-ionoacetyl棕榈基醚(KD＝156nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈酸视黄基酯(4a；KD＝47nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是己酸视黄基酯(4b；KD＝235nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是戊酸视黄基酯 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是乙酸视黄基酯(4c；KD＝1,300nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈基视黄基醚(4d，KD＝25nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是己基视黄基醚(KD＝151nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是甲基视黄基醚(KD＝24nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是视黄基[2-(2′-甲氧基)乙氧基]乙基醚(KD＝486nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是N-棕榈基视黄酰亚胺(retinimide)(KD＝40nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是N，N-二甲基视黄酰亚胺(KD＝3,577nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是N-叔丁基视黄酰亚胺(KD＝4,321nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈基视黄醇(KD＝170nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是甲基视黄醇 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是棕榈基视黄酮(KD＝64nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是视黄基癸酮 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是甲基视黄酮(KD＝3,786nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(4e) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(4f；KD＝64nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(KD＝173nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是以下化合物(KD＝3,786nM) 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是 在一个实施方案中，视网膜色素上皮细胞(RPE65)拮抗剂是 上述RPE65拮抗剂化合物和通式化合物，它们的各种取代基定义和另外的实施方案也是LRAT抑制剂，通过引用LRAT抑制剂结合到本文中。其它RPE65拮抗剂和LRAT抑制剂包括抑制棕榈酰化的药物。例如，2-溴棕榈酸酯抑制棕榈酰化。在某些实施方案中，2-溴棕榈酸酯的外消旋混合物也可用于抑制LRAT和/或拮抗RPE65。在其它实施方案中，也可用纯(R)-2-溴棕榈酸抑制LRAT和/或拮抗RPE65。在又一些其它的实施方案中，纯(S)-2-溴棕榈酸可用于抑制LRAT和/或拮抗RPE65。在某些实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VI代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；X是烷基、链烯基、-C(Rb)2-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(OH)Rb或-C(N(Ra)2)Rb-；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢或烷基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VI代表的结构，其中R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VI代表的结构，其中X是-C(Rb)2-。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VI代表的结构，其中X是-C(＝O)-。在某些实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIa或VIb代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3是氢或烷基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢或烷基；和表示单键、顺式双键或反式双键。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIa或VIb代表的结构，其中R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIa或VIb代表的结构，其中R2是烷基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIa或VIb代表的结构，其中R3是氢或甲基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIc、VId或VIe代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1-5；m是0-30；R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3是氢或烷基；R4是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢或烷基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIc代表的结构，其中R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIc代表的结构，其中R4是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIc代表的结构，其中R1是氢；和R4是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VId代表的结构，其中n是1、2或3。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VId代表的结构，其中R3是甲基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VId代表的结构，其中R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VId代表的结构，其中n是1、2或3；R3是甲基。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VId代表的结构，其中n是1、2或3；R3是甲基；R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIe代表的结构，其中R1是氢。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIe代表的结构，其中m是1-10。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIe代表的结构，其中m是11-20。在另外的实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂具有式VIe代表的结构，其中m是11-20；和R1是氢。除了其它方法外，还可按流程1所示的多种数据库方法生成具有由式VIe代表的结构的11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂，among other ways 流程1在一个实施方案中，11-顺式-视黄醇脱氢酶抑制剂是13-顺式-视黄酸(isoretinoin，ACCUTANE) 还包括上式给出的化合物的药学上可接受的加成盐和复合物。在其中可含有一个或多个手性中心的化合物的情形中，除有规定外，本文中发明的化合物可以是单一立体异构体或立体异构体的外消旋混合物。还包括其前药、类似物和衍生物。在某些实施方案中，可将两种或更多种酶抑制剂和/或RPE65结合抑制剂联合。在某些实施方案中，可将酶抑制剂和/或RPE65结合抑制剂与短路循环(short-circuiting)化合物联合。可选择这些联合以抑制视觉循环的序列阶梯(即一步紧接另一步发生的两步)。在某些实施方案中，异构水解酶(IMH)抑制剂可以是具有通式1代表的结构的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R、R1、R2和R3是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；W和Y是O、NR、R或S；X是H、烷基、卤代烷基、芳基或卤化物；m和n是1-6的整数；和p是0-6的整数。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中m是2。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中n是2。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中W是O。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中W是C。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中Y是O。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中p是1。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中X是Br。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，和m是2。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是2，n是2。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是2，n是2，W是O。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是2，n是2，W是O，和Y是O。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是2，n是2，W是O，Y是O，p是1。在另一个实施方案中，IMH抑制剂具有式1结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是2，n是2，W是O，Y是O，p是1，X是Br。在一个实施方案中，异构水解酶抑制剂是溴乙酸11-顺式-视黄基酯(cRBA) 在某些实施方案中，1MH抑制剂可以是式8a化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、-CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR′、-C(NH)CHR′或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 R是CH3或H；和n是0、1或2；其中表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式8a化合物是不可逆IMH抑制剂，因为它们可与IMH共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，IMH抑制剂可以是式8a化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，IMH抑制剂可以是式8b化合物， 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是C＝O、C＝S、C＝NR′或CH2；R1是R′、-OR′或-CN；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 R″是CH3或H；和n是0、1或2；其中表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式8b化合物是可逆IMH抑制剂，因为它们可与IMH非共价结合，而不使其永久性失效。在某些实施方案中，IMH抑制剂可以是式8c化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、-CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR、-C(NH)CHR′或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R是 或 R是CH3或H；和n是0、1或2。可认为式8c化合物是不可逆IMH抑制剂，因为它们可与IMH共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，IMH抑制剂可以是式8c化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，IMH抑制剂可以是式8d化合物， 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是C＝O、C＝S、C＝NR′或CH2；R1是R′、-OR′或-CN；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 R是CH3或H；和n是0、1或2。可认为式8d化合物是可逆IMH抑制剂，因为它们可与IMH非共价结合，而不使其永久性失效。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是具有通式结构2代表的结构的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R、R1、R2和R3是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；W和Y是O、NR、R或S；X是H、烷基、卤代烷基或芳基；m和n是1-6的整数；和p是0-6的整数。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中m是3。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中n是1。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中W是O。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中W是C。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中Y是O。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中p是0。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中X是OCF3。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是3。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是3，n是1。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是3，n是1，W是O。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式2的结构及其伴随的定义，其中R2和R3是H或Me，m是3，n是1，W是O，和Y是O。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式结构2及其定义，其中R2和R3是H或Me，m是3，n是1，W是O，Y是O，p是0。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式结构2及其定义，其中R2和R3是H或Me，m是3，n是1，W是O，Y是O，p是0，X是OCF3。示例性LRAT抑制剂是α-溴乙酸全反式-视黄基酯。另一个示例性LRAT抑制剂是三氟乙酸13-去甲基-13，14-二氢-全反式-视黄基酯(RFA) 在一些实施方案中，干扰RPE65结合的化合物可以是具有通式结构3代表的结构的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R和R1是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-CO2R；R3是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-CH2OR4；R4是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基；和m是1-6的整数。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式3的结构及其伴随的定义，其中R2是H、Me或-CO2H。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式3的结构及其伴随的定义，其中m是4。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式3的结构及其伴随的定义，其中R3是H。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式3的结构及其伴随的定义，其中R2是H、Me或-CO2H，m是4。在另一个实施方案中，LRAT抑制剂具有式3的结构及其伴随的定义，其中R2是H、Me或-CO2H，m是4，R3是H。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6a化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR′、-C(NH)CHR′或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 和n是1、2或3；其中表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式6a化合物是不可逆LRAT抑制剂，因为它们可与LRAT共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6a化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6b化合物， 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是C＝O、C＝S、C＝NR′或CH2；R1是R′、-OR′或-CN；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R是 或 和n是1、2或3；其中表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式6c化合物是可逆LRAT抑制剂，因为它们可与LRAT非共价结合，而不使其永久失效。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6c化合物 其中以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、-CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR′、-C(NH)CHP′或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 和n是1、2或3。可认为式6c化合物是不可逆LRAT抑制剂，因为它们可与LRAT共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6c化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，LRAT抑制剂可以是式6d化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是C＝O、C＝S、C＝NR′或CH2；R1是R′、-OR′或-CN；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 和n是1、2或3。可认为式6d化合物是可逆LRAT抑制剂，因为它们可与LRAT非共价结合，而不使其永久失效。干扰RPE65结合的化合物的一个示例性实施方案是13-顺式-视黄酸(isotretinoin，ACCUTANE) 13-顺式-视黄酸在体内转化为全反式-视黄酸，它是RPE65功能的高效抑制剂。在某些实施方案中，RPE65拮抗剂是具有通式结构4代表的结构的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的
R、R1、R2是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、卤代、羟基或羧基；R3是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或醚；L是H、OH、NH2、N(R)2、烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、羧基，或两个L连接在一起代表O、S或NR；X是C(R)2、O、S或NR；和m是1-6的整数。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是NH。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中两个L连接在一起代表O。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中两个L连接在一起代表NOH。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中L是H、OH或NH2。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中每个L是H。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中m是4。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中m是3。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中R2是H或甲基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中R3是烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中R3是醚。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，两个L连接在一起代表O。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，每个L是H。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是NH，两个L连接在一起代表O。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2，两个L连接在一起代表O。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2，两个L连接在一起代表NOH。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，两个L连接在一起代表O，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，两个L连接在一起代表O，R2是H或甲基，m是4，R3是C5烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，两个L连接在一起代表O，R2是H或甲基，m是4，R3是甲基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，每个L是H，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是NH，两个L连接在一起代表O，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2，两个L连接在一起代表O，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，每个L是H，R2是H或甲基，m是4，R3是醚。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是O，每个L是H，R2是H或甲基，m是4，R3是-CH2OCH2CH2OCH2CH2OC7H15。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2，两个L连接在一起代表NOH，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在另一个实施方案中，RPE65拮抗剂具有式4的结构及其伴随的定义，其中X是CH2，L是H，OH或NH2，R2是H或甲基，m是4，R3是C15烷基。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7a化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、-CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR′、-C(NH)CHR’或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R是 或 和n是1、2或3；其中表示表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式7a化合物是不可逆RPE65抑制剂，因为它们可与RPE65共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7a化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7b化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是O、S、NR′、CH2＝O、C＝S、C＝NR′、CHOR′、CHNR′R″、CHSR′或CH2；R1是R′、-OR′、-CN或(CH2CH2O)mR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R″是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 m是1、2或3；和n是1、2或3；其中表示单键、顺式双键或反式双键。可认为式7b化合物是可逆RPE65抑制剂，因为它们可与RPE65非共价结合，而不使其永久失效。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7c化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是O、S、NR′、CH2或NHNR′；Z是O或NOH；R1是-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2N2、-CH2C(O)OR、-OR′、-C(O)CHR′、-C(NH)CHR′或-CH＝CHR′；R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 或 和n是1、2或3。可认为式7c化合物是不可逆RPE65拮抗剂，因为它们可与RPE65共价结合，使其永久失效。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7c化合物，其中Z是O。在某些实施方案中，RPE65抑制剂可以是式7d化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的Y是C＝O、C＝S、C＝NR′、CHOH、CHOR′、NH2、NHR′、NR′R″、SH、SR′或CH2；R1是R′、-OR′、-CN或-(CH2CH2O)mR′；
R′是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R″是H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R是 m是1、2或3；和n是1、2或3。B.用于缩短循环的组合物在11-顺式-视黄醛离开RPE前，可通过在RPE中热力学(thermodynamically)催化，使11-顺式-视黄醛下向(downhill)异构化为全反式-视黄醛实现缩短视觉循环的线路。图3表述一个预期的干预。可以构思适合该用途的很多种物质。一般而言，合适的药物包括苯胺衍生物，即含胺侧链的苯环。缩短循环的分子通过先与视黄醛形成Schiff碱发生作用。当与11-顺式-视黄醛形成Schiff碱后，发生异构化。此即为短路。短路化合物也可捕获视黄醛，以致不能利用它们形成A2E、其前体或类似物。可用捕获全反式-视黄醛并阻止其形成A2E和类似化合物的药物和全反式-视黄醛形成相对稳定的Schiff碱，短路药物与磷脂酰乙醇胺竞争性结合全反式-视黄醛。然后，可使捕获的化合物在溶菌酶中分解为无毒代谢物。短路药物可在一种或两种途径中扰乱视觉循环，即通过缩短11-顺式-视黄醛线路和/或通过捕获全反式-视黄醛。(A2E具有脂褐质的最佳特征。也许在全反式-视黄醛与胺-或甚至蛋白之间有其它的加合物一通过活性视黄醛与胺之间形成Schiff碱启动它们的形成)。虽然预期芳胺/全反式-视黄醛Schiff碱不会继续形成A2E样分子(因为它会先降解)，但可通过使用缩短循环的仲胺药物更可靠地阻止这种情形发生。这是因为A2E形成机理需要伯胺(两个游离的Hs)，因为形成两个新N-烷基键(每个全反式-视黄醛分子具有一个)，而这种情形不会发生在仲或叔胺原料中。如果短路药物是仲胺，那么它只与一个全反式-视黄醛分子结合，没有留出与第二个全反式-视黄醛结合的部位，从而阻止图2所示过程中的与A2E同族物的类似的化合物形成。短路药物也提供长期作用，以致它们的给药次数可以很少。在某些情况下，可能需要每月给药一次。在另外的情况下，可能需要每周给药一次。短路药物通过捕获全反式-视黄醛有效耗竭局部存储在眼内的维生素A。一但药物减少维生素的存储，视觉循环就受到损害，脂褐质形成受到妨碍，这就是治疗的目的。但维生素A贮库在眼中补充非常缓慢，以致单次给予短路药物可维持长效。此外，短路药物可从眼中缓慢清除，以致可利用它们类型长时间的结合。在某些实施方案中，短路化合物具有式VII代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或羰基；L是疏水部分，或任何两个相邻的L连接在一起形成稠合的芳环或杂芳环(例如萘、蒽、吲哚、喹啉等)。在某些实施方案中，L在每次出现时，独立是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、醚或多环基。在某些实施方案中，L具有式VIIa 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R′和X是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、烷氧基、羟基、硫醇、硫代烷基或氨基；和m是1-6的整数。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIIb代表 其中n是1-8的整数。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIIc代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R是H、烷基或酰基；和R′是烷基或醚。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIc的结构及其伴随的定义，其中R在两次出现时均为H。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIc的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIc的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIId代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基或醚。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIId的结构及其伴随的定义，其中R在两次出现时均为H。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIId的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIId的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIIe代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是氢或-C(＝O)OR’；R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIe的结构及其伴随的定义，其中R是H。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIe的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIe的结构及其伴随的定义，其中R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIIf代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIf的结构及其伴随的定义，其中R是H。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIf的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式VIIf的结构及其伴随的定义，其中R是甲基。在一个实施方案中，缩短循环药物是二氨基苯氧基戊烷 在一个实施方案中，缩短循环药物是氨基苯乙醚(phenetidine) 在一个实施方案中，缩短循环药物是三卡因(tricaine) 在一个实施方案中，缩短循环药物是4-丁基苯胺 在一个实施方案中，缩短循环药物是N-甲基-4-丁基苯胺 在一个实施方案中，缩短循环药物是3-氨基苯甲酸乙酯 在一个实施方案中，缩短循环药物是N-甲基-3-氨基苯甲酸乙酯 在一个实施方案中，缩短循环药物是2-氨基苯甲酸乙酯 在一个实施方案中，缩短循环药物是N-甲基-2-氨基苯甲酸乙酯 在某些实施方案中，短路药物可由以下通式VIII代表 其中R′是氢、烷基或醚；或任何两个相邻的L连接在一起形成稠合的芳环或杂芳环(例如萘、蒽等)。在某些实施方案中，缩短循环药物具有式IX代表的结构ANR2IX其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或羰基；和A是任选取代的芳基或杂芳基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式X代表AC(＝O)NHNH2X其中以下基团在每次出现时的含义是独立的R′是氢、烷基或醚；和A是任选取代的芳基或杂芳基。在某些实施方案中，缩短循环药物可具有通式结构5代表的结构 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或羰基；L是疏水部分，或任何两个相邻的L连接在一起形成稠合的芳环；和n是0-5的整数。在某些实施方案中，L在每次出现时，独立是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、醚或多环基。在某些实施方案中，L具有式5a 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R′和X是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、烷氧基、羟基、硫醇、烷硫基或氨基；m是1-6的整数；和p是0-5的整数。选择的短路药物的具体实例包括二氨基苯氧基戊烷 氨基苯乙醚
和三卡因 在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5b代表 其中n是1-8的整数。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5c代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R’是烷基或醚。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c的结构及其伴随的定义，其中R在两次出现时均为H。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5c1代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基或醚。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c1的结构及其伴随的定义，其中R在两次出现时均为H。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c1的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5c1的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5d代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d1的结构及其伴随的定义，其中R是H。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d的结构及其伴随的定义，其中R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5d1代表 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d1的结构及其伴随的定义，其中R是H。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d1的结构及其伴随的定义，其中至少一个R是烷基。在另一个实施方案中，短路药物具有式5d1的结构及其伴随的定义，其中R是甲基。在某些实施方案中，短路药物可由以下通式5e代表 其中R′是烷基或醚。还包括上式给出的化合物的药学上可接受的加成盐和复合物。在其中化合物可含有一个或多个手性中心的情形中，除有规定外，本文中构思的化合物可以是单一立体异构体或立体异构体的外消旋混合物。还包括其前药、类似物和衍生物。在某些实施方案中，可联合两种或更多种缩短循环的化合物。在某些实施方案中，可将酶抑制剂和/或RPE65结合抑制剂与缩短循环化合物联合。可按常规方法，用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂配制本发明方法中使用的药用组合物。因而，可将活性化合物和它们的生理学上可接受的盐和溶剂合物配制成通过例如注射、吸入或吹入(通过口或鼻)或口服、含服、肠胃外或直肠给药的制剂，在靶细胞，如疾病细胞存在的部位，即眼或视网膜局部给予所述化合物。可将化合物配制为包括全身和局部或定位给药的多种给药负荷。技术和制剂通常可在Remmington′s Pharmaceutical Sciences，Meade Publishing Co.，Easton，PA中查到。对于全身给药，优选包括肌内、静脉内、腹膜内和皮下在内的注射。对于注射，可将化合物配制成液体溶液，优选在生理学上可适配的缓冲液，例如Hank′ssolution或林格氏液中配制。此外，可将化合物配制成固体形式，临用前再溶解或悬浮。也包括冻干形式。对于口服给药，药用组合物可采用例如通过常规方法，用药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或硅胶)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式。可通过本领域熟知的方法将片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆或悬浮液形式，或可将它们制成使用前用水或其它适宜的溶媒溶解的干燥产物。可通过常规方法，用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水溶媒(例如ationd油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制备此类液体制剂。如果合适，制剂还可含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。可适当配制提供控释活性化合物的口服制剂。对于吸入给药，可将化合物以气溶胶喷雾剂的形式，使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体从压力包装或喷雾器中方便地传递。在压力气溶胶的情形中，可通过提供传递计量的量的阀确定剂量单位。可配制含所述化合物和适宜的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物的胶囊和例如用于吸入器或吹入器的明胶药筒。可将化合物配制成通过注射，例如大剂量注射或连续输注的肠胃外给药的注射制剂。可用附加的防腐剂将注射制剂配制在例如安瓿或多剂量容器中制备单位剂型。组合物可采用油或水溶媒的悬浮液、溶液或乳液的此类形式，并可含配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是使用前用适宜的溶媒，例如无菌无热原水溶解的粉末形式。也可将化合物配制成直肠组合物，例如含常用栓剂基质，例如可可脂或甘油酯的栓剂或滞留型灌肠剂。除前述制剂外，也可将化合物配制成贮库(depot)制剂。可通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射给予此类长效制剂。因此，例如可用适宜的高分子或疏水物质(例如可接受油的乳液)或离子交换树脂，或微溶衍生物，例如微溶盐配制化合物。药用组合物(包括化妆品制剂)可含约0.00001-100％，例如0.001-10％或0.1％-5％重量的一种或多种本文中所述化合物。在一个实施方案中，将本文中所述化合物掺入含通常适合局部给药的局部载体和含本领域已知的任何这种物质的局部制剂。可选择局部载体以提供需要形式的组合物，例如软膏剂、洗剂、霜剂、微乳剂、凝胶剂、油、溶液等，且可含天然产生或合成来源的物质。优选所选择的载体不对局部制剂的活性药物或其它成分产生不利影响。用于本文中的适宜的局部载体的实例包括水、醇和其它无毒有机溶剂、甘油、矿物油、硅酮、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、植物油、对羟基苯甲酸酯、蜡等。制剂可以是无色无味软膏剂、洗剂、霜剂、微乳剂和凝胶剂。可将化合物掺入软膏，它通常是以凡士林或其它石油衍生物为基质的半固体制剂。本领域技术人员会意识到待用的具体软膏基质，是能提供最佳药物传递和优选能提供其它需要的特性和例如软化性等的基质。当与其它载体或溶媒共存时，软膏基质应为惰性、稳定、非刺激性和非致敏的。如在前文部分引用的Remington′s中阐述的那样，软膏基质可分为四类油性基质；可乳化基质；乳化基质和水溶性基质。油性软膏基质包括例如植物油、从动物中得到的脂肪和从石油中得到的半固体烃。又称为吸收的软膏基质的可乳化软膏基质油极少含或不含水，包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳化软膏基质是油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。由各种分子量的聚乙二醇(PEGs)制备示例性水溶性软膏基质；详情可再参考同上Remington′s中所述。可将化合物掺入洗剂，洗剂通常是应用于皮肤表面无磨擦力的制剂，是其中包括活性药物的固体粒子存在于水或醇基质中的典型液体或半固体制剂。洗剂通常是固体的混悬液，可含有水包油型液体油性乳液。洗剂是优选的治疗大身体面积的制剂，因为该部位易于使用更多流体组合物。通常必须磨碎洗剂中的不溶性物质。洗剂通常含为形成更好分散体的悬浮剂和固定及保持活性药物与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。与本发明方法联合使用的示例性洗剂制剂含丙二醇和亲水性凡士林的混合物，例如可从Beiersdorf，Inc(Norwalk，Conn.)获得的商标为AquaphorRTM的那种。可将化合物掺入霜剂，霜剂通常是水包油或油包水的粘性液体或半固体乳液。霜剂基质可用水洗涤，且含油相、乳化剂和水相。油相通常由凡士林和脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇组成；尽管不是必需的，但水相体积通常大于油相，并通常含保湿剂。霜剂中的乳化剂如同上Remington′s中阐述的那样，通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性离子表面活性剂。可将化合物掺入微乳剂，微乳剂通常是两种互不相溶液体的热力学稳定的、各向同性澄清分散体，例如通过表面活性剂分子界面膜稳定的油和水(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(New YorkMarcel Dekker，1992)，第9卷)。对于微乳剂的制备，表面活性剂(乳化剂)、辅助表面活性剂(辅助乳化剂)、油相和水相是必需的。适宜的表面活性剂包括可用于制备乳液的任何表面活性剂，例如通常用于制备霜剂的乳化剂。辅助表面活性剂(或“辅助乳化剂”)通常选自聚甘油衍生物、甘油衍生物和脂肪醇。尽管不是必需的，优选的乳化剂/辅助乳化剂组合通常选自单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇和棕榈基硬脂酸乙二醇酯(ethylene glycolpalmitostearate)；以及辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯和油酰基聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)。水相不仅包含水而且通常包含缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，优选低分子量聚乙二醇(例如PEG 300和PEG 400)和/或甘油等，而油相通常包含例如脂肪酸酯、改性植物油、硅油、甘油一、二和三酯的混合物、PEG的一和二酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等。可将化合物掺入凝胶制剂，该制剂通常是由小无机粒子(两相系统)或基本上均匀分布在整个载体液体中的大有机分子(单相凝胶)组成的悬浮液组成的半固体系统。可通过例如使活性药物、载体液体和适宜的胶凝剂，例如黄芪胶(2-5％)、藻酸钠(2-10％)、明胶(2-15％)、甲基纤维素(3-5％)、羧甲基纤维素钠(2-5％)、卡波姆(0.3-5％)或聚乙烯醇(10-20％)混合在一起，混合直至产生特征半固体产物来制备单相凝胶。其它适宜的胶凝剂包括甲基羟基纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯、羟乙基纤维素和明胶。尽管凝胶剂一般使用水性载体液体，但醇和油也可用作载体液体。可将本领域技术人员已知的各种添加剂包含在制剂，例如局部制剂中。添加剂的实例包括但不限于增溶剂、皮肤渗透促进剂、遮光剂、防腐剂(例如抗氧剂)、胶凝剂、缓冲剂、表面活性剂(尤其非离子型和两性表面活性剂)、乳化剂、软化剂、增稠剂、稳定剂、保湿剂、着色剂、香精等。尤其优选包括增溶剂和/或皮肤渗透促进剂和乳化剂、软化剂和防腐剂。最佳局部制剂包含约2％重量-60(重量)％，优选2％重量-50％重量的增溶剂和/或皮肤渗透促进剂；2％重量-50％重量，优选2％重量-20％(重量)的乳化剂；2％重量-20％重量软化剂；和0.01-0.2％重量防腐剂，组成制剂剩余部分的活性药物和载体(例如水)。皮肤渗透促进剂用于促使治疗水平的活性药物通过适度大小面积的完整皮肤。本领域中熟知适宜的促进剂，包括例如低级链烷醇，例如甲醇乙醇和2-丙醇；烷基甲基亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜(C10MSO)和四癸基甲基亚砜；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮和N-(-羟基乙基)吡咯烷酮；脲；N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；C2-C6链烷二醇；其它溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和四氢糠醇；和1-取代的氮环庚-2-酮，尤其是1-正十二烷基环氮杂环庚-2-酮(月桂氮酮(laurocapram)；可从Whitby Research Incorporated，Richmond，Va.得到，商标为AzoneRTM)。
增溶剂的实例包括但不限于以下亲水性醚，例如二甘醇一乙醚(乙氧基二甘醇，以TranscutolRTM出售)和二甘醇一乙醚油酸酯(以SoftcutolRTM出售)；聚乙烯篦麻油衍生物，例如聚氧35篦麻油、聚氧40氢化篦麻油等；聚乙二醇，尤其是低分子量聚乙二醇，例如PEG300和PEG 400和聚乙二醇衍生物，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(以LabrasolRTM出售)；烷基甲基亚砜，例如DMSO；吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮；和DMA。多种增溶剂还可用作吸收促进剂。可将单一增溶剂掺入制剂，或可将增溶剂的混合物掺入其中。适宜的乳化剂和辅助乳化剂包括但不限于在有关微乳制剂中阐述的那些乳化剂和辅助乳化剂。软化剂包括例如丙二醇、甘油、肉豆蔻酸异丙酯、聚丙二醇-2(PPG-2)十四烷基醚丙酸酯等。也可将其它活性药物包含在制剂中，例如其它抗炎药物、镇痛药、抗菌药、抗真菌药、抗生素、维生素、抗氧剂和在遮光剂制剂中常用的防晒药物，它们包括但不限于邻氨基苯甲酸酯类、二苯酮(尤其二苯酮-3)、樟脑衍生物、肉桂酸酯类(例如甲氧基肉桂酸辛酯)、二苯甲酰甲烷(例如丁基甲氧基二苯甲酰甲烷)、对-氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物，和水杨酸酯(例如水杨酸辛酯)。在某些局部制剂中，活性药物的含量占制剂的约0.25％重量-75％重量，优选占制剂的约0.25％重的约1.0％重量-10％重量。可将局部皮肤治疗组合物包装在适合其粘度和消费者预期使用的适当的容器中。例如，可将洗剂或霜剂包装在瓶或滚珠涂药器或抛射剂驱动的气雾剂装置或安装适宜手指操作的泵的容器中。当组合物是霜剂时，可将它简单储存在不变形的瓶或挤压容器，例如管或带盖的罐中。也可将组合物包含在胶囊，例如在美国专利号5,063,507中阐述的那些胶囊中。因此，还提供盛有本文中定义的化妆品上可接受的组合物的密闭容器。在备选的实施方案中，提供用于口服或肠胃外给药的药用制剂，在这种情形中，制剂可含有上述含活性化合物的微乳，但可含有备选的尤其适合口服或肠胃外给药的药学上可接受的载体、溶媒、添加剂等。或者，可基本上按上述而不加修饰，经口服或肠胃外给予含活性化合物的微乳。可按给予患者植入物的方法给予例如用本文中所述化合物体外加工的细胞药物，可伴随给予例如免疫抑制药物，例如环孢菌素A。对于药用制剂的一般原则，读者可参考Cell TherapyStem CellTransplantation，Gene Therapy and Cellular Immunotherapy，G.Morstyn&W.Sheridan编辑，Cambridge University Press，1996；以及Hematopoietic Stem Cell Therapy，E.D.Ball，J.Lister&P.Law，Churchill Livingstone，2000。本文中还提供药剂盒，例如用于治疗和/或诊断目的的药剂盒。药剂盒可包含一种或多种本文中所述化合物和任选包含用于使化合物与组织或细胞接触的装置。装置包括针、注射器、移植片固定模(stents)、重悬浮液体和用于将化合物引入患者的其它装置。在任何前述实施方案中，可明确排除1，5-二(对-氨基苯1氧基)戊烷。在任何前述实施方案中，可明确排除11-顺式-视黄醇。在任何前述实施方案中，可明确排除11-顺式-视黄醛棕榈酸酯。在任何前述实施方案中，可明确排除13-顺式-视黄酸(accutane)。在任何前述实施方案中，可明确排除2-溴棕榈酸。在任何前述实施方案中，可明确排除3-氨基苯甲酸乙酯甲磺酸酯。在任何前述实施方案中，可明确排除对乙酰氨基酚。在任何前述实施方案中，可明确排除金刚烷胺。在任何前述实施方案中，可明确排除全反式-视黄醛。在任何前述实施方案中，可明确排除全反式-视黄酸。在任何前述实施方案中，可明确排除全反式-视黄醇(维生素A)。在任何前述实施方案中，可明确排除棕榈酸全反式-视黄基酯。在任何前述实施方案中，可明确排除ahaline。在任何前述实施方案中，可明确排除环己胺。在任何前述实施方案中，可明确排除dapson。在任何前述实施方案中，可明确排除二氨基苯氧基戊烷。在任何前述实施方案中，可明确排除间-氨基苯甲酸乙酯。在任何前述实施方案中，可明确排除间-氨基苯甲酸。在任何前述实施方案中，可明确排除间-氨基苯乙醚。在任何前述实施方案中，可明确排除N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(芬维A胺(fenretinide))。在任何前述实施方案中，可明确排除N，N-二甲基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除N，N-二甲基-对-氨基苯乙醚。在任何前述实施方案中，可明确排除N-甲基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除N-甲基-对-氨基苯乙醚。在任何前述实施方案中，可明确排除邻-氨基苯乙醚。在任何前述实施方案中，可明确排除对-(正己氧基)苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-(正己氧基)苯甲酰胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-(正己氧基)苯甲酸酰肼。在任何前述实施方案中，可明确排除对-茴香胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-乙基analine。在任何前述实施方案中，可明确排除对-乙氧基苯甲胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-乙氧基苯酚。在任何前述实施方案中，可明确排除氨基苯乙醚。在任何前述实施方案中，可明确排除哌啶。在任何前述实施方案中，可明确排除对-正丁氧基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-正丁基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-正十二烷基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除对-硝基苯胺。在任何前述实施方案中，可明确排除苯甲酰磺胺。在任何前述实施方案中，可明确排除磺胺唑(sulfamoxaole)。在任何前述实施方案中，可明确排除磺胺。在任何前述实施方案中，可明确排除三卡因。此外，通过引用参考文献结合到本文中的任何化合物也可明确排除在任何前述实施方案之外。4.方法本文中公开的方法用于治疗或预防眼疾。示例性方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的组合物，例如本文所述的药用组合物。有此需要的患者可以是知晓自己患有或可能发生眼疾的患者。如上所述，可给予患者公开的组合物以便治疗或预防黄斑变性。可同样治疗特征在于视网膜毒性化合物在RPE中蓄积的其它疾病、紊乱或病症。在一个实施方案中，给予患者在杆状感光细胞盘外发生视觉循环阶梯中使视觉循环短路的药物。例如如图3所示，药物可与RPE中的11-顺式-视黄醛反应，将它分流至全反式-视黄醛，而它停留在RPE中。更具体地说，治疗剂可与11-顺式-视黄醛反应，形成异构化为全反式构型的中间体。然后全反式中间体可释放该治疗剂，形成全反式-视黄醛。然后可通过RPE中正常视觉循环剩余阶梯再加工全反式-视黄醛。因此，视觉循环将退化为无效循环，其中全反式-视黄醛极少有或没有机会在盘中蓄积。在一个实施方案中，可诊断患有黄斑变性的患者，然后可给予公开的药物。在另一个实施方案中，可鉴定有发生黄斑变性风险的患者(风险因素包括吸烟史、年龄、女性和家族史)。在又另一个实施方案中，可诊断患有黄斑变性的家族形式的施塔加特病的患者。在某些实施方案中，可预防性给予药物。在某些实施方案中，可诊断在视网膜损害明显之前患有疾病的患者。例如，可以发现携带abcr，elovl4突变基因和/或另一个基因的患者，因此可诊断在任何眼科体征出现前患有施塔加特病的患者，或可在患者意识到任何视力影响前，发现有作为黄斑变性指征的早期黄斑改变的患者。在某些实施方案中，人患者可能知晓他或她需要治疗或预防黄斑变性。在某些实施方案中，可监测患者黄斑变性的程度。可用多种方法，例如通过检查眼睛、扩张眼睛检查、眼底镜(fundoscopic检查、视力分辨能力测试、血管造影术、萤光素血管造影术和/或活检监测患者。可在不同时期进行监测。例如，可在给予患者药物后监测。可在首次给药1天、1周、2周、1月、2月、6月、1年、2年和/或5年后监测。在某些实施方案中，可按监测情况改变药物剂量。在某些实施方案中，公开的方法可与治疗或预防黄斑变性的其它方法，例如光动力疗法联合。在某些实施方案中，可长期给予治疗或预防黄斑变性的药物。可每日一次、每日多次、每周两次、每周三次、每周一次、每两周一次、每月一次、每两月一次、半年一次、每年一次和/或每年两次给予药物。可通过上述多种途径给予治疗剂。在某些实施方案中，可经口给予片剂、胶囊剂，液体、糊剂和/或粉末形式的药物。在某些实施方案中，可通过眼内注射局部给予药物。在某些实施方案中，可全身给予支架型(caged)、掩蔽型(masked)药物，或给予眼睛其它失活形式和活性形式的药物(例如通过光动力疗法)。在某些实施方案中，可给予贮库形式药物，以便提供长时间，例如数小时、数日、数周和/或数月缓释的药物。按治疗有效量使用治疗剂，治疗有效量变化很大，在很对程度上取决于所使用的具体药物。掺入组合物的药物量还取决于所需的释放模式、生物效应所需要的药物浓度和用于治疗的生物活性物质释放的时间长度。在某些实施方案中，可将生物活性物质与不同负荷水平的化合物基质混合，在一个实施方案中，在室温下不需要有机溶剂。在其它实施方案中，可将组合物配制成微球。在某些实施方案中，可将药物配制成缓释剂型。应注意到，扰乱视觉循环以阻止A2E蓄积可能损害患者的暗(微弱光)视觉和可能导致夜盲症。在适宜时，本文中提及的适宜预防A2E蓄积的某些治疗剂的确已少量用于人或限制(withheld)全部使用，因为它们易导致夜盲症。但是，由于认识到这个特殊的夜盲症病因可能变为治疗和/或预防性治疗黄斑变性，有可能需要这种治疗的患者乐意接受某种程度的夜盲症以换取不伤害正常视力。这是因为上述视觉循环在杆细胞感光器中运行，它仅在低照明度水平上运行而不在白昼运行。因此，尽管可能在夜间对暗光视力有某些影响，视觉循环功能降低很少影响黄斑变性。至少某些患者和可能大多数患者可能为减少他们最终失去他们的锥体白昼视力概率而乐意牺牲夜视力降低。棕榈酰化在某些实施方案中，可用LRAT抑制剂调节RPE65的棕榈酰化。RPE65以至少两种形式出现，膜相关(mRPE65)的和可溶性(sRPE65)的。如同以下更详尽论述的那样，mRPE65是RPE65的棕榈酰化形式，而sRPE65是脱棕榈酰化形式。视觉循环中的类视色素通量可受通过LRAT的可逆性棕榈酰化RPE65调节。mRPE65特异性地与长链全反式-视黄基酯结合，并为在视觉循环中进一步加工调动它们。全反式-视黄基酯是IMH的底物，该底物将它们转化为11-顺式-视黄醇。需要全反式-视黄基酯对mRPE65的陪伴作用以调动这些酯。在本文中调节不是绝对的，因为在循环期间，没有暗指的mRPE65的分子变化。在本文中报道几个观察，但是涉及该问题和在RPE65期极有可能对视觉循环施加调节。有关在RPE65水平上调用调节的明显事实可归纳如下(1)mRPE65和sRPE65表现不同的和互补的类视色素结合行为。mRPE65与全反式-视黄基酯特异性结合，使它们可在IMH加工中使用，而sRPE65与维生素A特异性结合，使它可为LRAT所用。(2)分离的RPE65的主要形式是sRPE65而不是mRPE65。(3)mRPE65和sRPE65的棕榈酰化的状态不同。(4)sRPE65和mRPE65之间的可逆性相互转化是协调性的，并受LRAT的催化，以致小的mRPE65水平变化会对异构化有扩大的作用。(5)在LRAT的存在下，mRPE65作为11-顺式-视黄醇的棕榈酰基供体起作用，表明对mRPE65的双重作用，是结合类视色素的蛋白和通过降低mRPE65水平限制异构化的酰基供体，和(6)全反式-视黄基酯具有相反作用，因为它们驱使sRPE65成为mRPE65。可制备简单的工作模型将本文中进行的实验观察综合，变为控制视觉循环中的重要调节成分。图13A-B显示所述调节成分如何可能引导视觉中的类视色素流动。在黑暗中，当不需要形成视觉发色团11-顺式-视黄醛时，预计sRPE65是RPE65的主要形式。通过mRPE65使11-顺式-视黄醇棕榈酰化，产生sRPE65，可能还要通过在黑暗中激活的棕榈酰基酯酶水解mRPE65。在此涉及G-蛋白偶联事件是相当可能的。光控(Light flips)开关(图13A)，因为在感光器中的视紫质光异构化导致维生素A流至RPE。RPE启动侣伴蛋白维生素A到生成IMH的底物全反式-视黄基酯的LRAT的过程。如本文至所示，全反式-视黄基酯有第二个作用，驱使sRPE65转化为mRPE65。该过程是协调性的，以致小的mRPE65浓度变化会对全反式-视黄基酯加工速度和异构化有大的影响。mRPE65引导全反式-视黄基酯流向IMH，在那里将它加工，形成11-顺式-视黄醇。一但形成11-顺式-视黄醇，通过与cRALBP结合，随后通过11-顺式-视黄醇脱氢酶氧化，它可被划分为视紫质发色团11-顺式-视黄醛。当在光中的视蛋白可用作视紫质退色的结果时，该发色团流动至感光器。视蛋白与11-顺式-视黄醛放热结合形成视紫质驱动该过程。开关在黑暗中重新关闭，因为用mRPE65作为酰基供体将11-顺式-视黄醇酰化，形成发色团的储存形式的棕榈酸11-顺式-视黄基酯和sRPE65。该过程使系统关闭，因为后者是维生素A的侣伴蛋白，不是全反式-视黄基酯，不能促使IMH处理。又因为过程的协同性，小的mRPE65浓度变化会对11-顺式-视黄醇合成速度有大的影响。在视觉循环运行期间，通过mRPE65使11-顺式-视黄醇棕榈酰化也可解释假设的mRPE65转化，尽管按以上提示，其它因素也可促使mRPE65水解。因此，提议的开关运行很简单全反式-视黄基酯水平升高促使发色团生物合成，因为重新生成的mRPE65引导类视色素流向IMH。11-顺式-视黄醇形成增加使系统关闭，因为它驱使mRPE65转化为sRPE65。已知增加的11-顺式-视黄醇是体内发色团生物合成的高效抑制剂，在本文中图12A所示，该抑制至少部分因为开关效应。最后，该基于开关的调节成分的存在也符合11-顺式-类视色素在黑暗中再生是非常缓慢的事件的观察，本文中所述研究具有比它们对视觉过程(processing)的影响更广泛意义。当然，除本文中探索的一个机理之外，棕榈酰基开关机理可按多种信号转导前后关系运行。在生化水平上，mRPE65与sRPE65之间的配体结合选择性差异的分子基础仅与它们的棕榈酰化程度差异有关。蛋白棕榈酰化代表熟知的翻译后修饰，它的主要作用是增加蛋白的疏水性，引导它们到膜上，在某些情形中，还促使蛋白-蛋白相互作用。无疑，在RPE65棕榈酰化介导的使sRPE65转化为mRPE65的情形中，膜导向是结果。但是，本文中报道的研究表明棕榈酰化有两个其它作用。第一，如上所述，棕榈酰化改变修饰蛋白的配体结合特异性。mRPE65的棕榈酰基是否直接与全反式-视黄基酯作用，因而促使这些分子通过疏水性相互作用的结合；或棕榈酰化是否导致蛋白构像的改变目前不得而知。第二，本发明人还证实棕榈酰化蛋白(mRPE65)可发挥棕榈酰基供体的功能。已阐述可逆性棕榈酰化，该可逆性可能具有调节重要性(Houslay 1996；Mumby 1997；Bijlmakers and Marsh 2003；Qanbar and Bouvier 2003)。这在其中小G蛋白是棕榈酰化的信号转导过程中尤其有意义(Milligan 1995；Morello 1996；Mumby 1997；Resh 1999；Chen andManning 2001；El-Husseini and Bredt 2002；Bijlmakers and Marsh 2003；Qanbar and Bouvier 2003)。在这些实例中，据认为，通过酯酶除去棕榈酰基部分，但小G-蛋白的酰基载体的角色可能未参于其中(Mumby1997；Resh 1999；Linder and Deschenes 2003)。LRAT催化mRPE65和sRPE65相互转化，因此该酶为双功能的，因为它在视觉循环中还负责大量合成全反式-视黄基酯。在本文报道的研究中，mRPE65起棕榈酰基供体的作用，而非卵磷脂的作用。该结果出乎意料之外，因为迄今为止，据认为LRAT是用卵磷脂(即DPPC)作酰基供体和用视黄醇作酰基受体的相当窄的特异性酶(Canada等，1990；Barry等，1989；Saari2000)。至于酰基供体功能，磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸均不能代替卵磷脂( 等，1990)。LRAT是扩大的蛋白类的基本成分，其中许多具有未知功能(Jahng等，2003b)。未知功能的蛋白包括II类肿瘤抑制剂和EGL-26，一种在C.elegans中介导形态发生的假想酶(Hanna-Rose2002；Anantharaman and Arvind 2003)。应将这些蛋白视为可能的棕榈酰基转移酶的侯选酶。沿着这些线索，有趣地注意到，尚未有鉴定专用的棕榈酰基转移酶，据认为化学而非酶促棕榈酰化的可能性存在(Mumby1997；Resh 1999；Linder and Deschenes 2003；Bijlmakersand Marsh 2003)。因此，可认为本文中鉴定的用作LRAT的调节剂或抑制剂的化合物是棕榈酰基转移酶调节剂或抑制剂的原型，并可用于调节扩大的LRAT类中的其它棕榈酰基转移酶。5.筛选方法可通过多种筛选方法鉴定适宜的药物。例如，可给予患有黄斑变性或有患黄斑变性风险的患者，例如为黄斑变性的动物模型的动物侯选药物且可测量例如A2E的视网膜毒性化合物。因此，将与对照(不存在药物)相比可导致视网膜毒性化合物蓄积减少的药物鉴定为适宜的药物。或者，可对感光器盘进行分析，确定是否存在全反式-视黄醛、N-亚视黄基-PE和/或A2E。已快速产生黄斑变性的动物模型具有相当大意义，因为自然产生的黄斑变性通常通过多年才能发展。多种动物模型是可采纳的黄斑变性模型。例如，已有将abcr-/-剔除小鼠作为elovl4-/-剔除小鼠用作黄斑变性和/或脂褐质蓄积模型的论述。此外，也有对缺乏单核细胞化学引诱物蛋白-1(Ccl-2；又称为MCP-1)或其同源受体、C-C趋化因子受体-2(Ccr-2)的剔除小鼠用作黄斑变性的加速模型的论述。此外，视觉系统的体外模型可促进筛选抑制或缩短视觉循环线路的药物研究。可通过将选择的中间体和其它必需的辅因子置于含适当的酶的溶液中建立体外模型。或者，可使用体外RPE培养系统。例如，可通过向含LRAT和LRAT的底物的溶液中加入侯选药物测试LRAT抑制和测量预期产物的蓄积。可设想用于本文中所述的其它潜在抑制靶标的类似系统。除另有所指外，实施本发明方法要使用在本领域技术范围内的细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学、重组DNA和免疫学常规技术。此类技术在文献中有详细阐述。参见例如，Molecular Cloning A Laboratory Manual，第2版，Sambrook，Fritsch和Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press1989)；DNACloning，第I和II卷(D.N.Glover编辑，1985)；OligonucleotideSynthesis(M.J.Gait编辑，1984)；Mullis等美国专利号；4,683,195；Nucleic Acid Hybridization(B.D.Hames&S.J.Higgins编辑1984)；Transcription And Translation(B.D.Hames&S.J.Higgins编辑1984)；Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney，Alan R.Liss，Inc.，1987)；Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press，1986)；B.Perbal，APractical Guide To Molecular Cloning(1984)；the treatise，Methods InEnzymology(Academic Press，Inc.，N.Y.)；Gene Transfer Vectors ForMammalian Cells(J.H Miller and M.P.Calos编辑，1987，Cold SpringHarbor Laboratory)；Methods In Enzymology，第154和155卷(Wu等编辑)，Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer和Walker编辑，Academic Press，London，1987)；Handbook OfExperimental Immunology，第I-IV卷(D.M.Weir和C.C.Blackwell，编辑，1986)；Manipulating the Mouse Embryo，(Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1986)。
实施例通过以下实施例进一步说明本说明书，这些实施例应是非限制性的。所有引用的参考文献内容(包括本申请中引用的文献的参考文献、批准的专利、公开的专利申请)通过引用结合到本文中。实施例1体外材料冷冻的无视网膜牛视杯(eyecups)购自W.L.LawsonCo.，Lincoln，NE。碳酸氢铵、BSA、乙二胺四乙酸(EDTA)、胍HCl、咪唑、DEAE-琼脂糖、苯基-琼脂糖CL-4B、全反式-视黄醇、棕榈酸全反式-视黄基酯，α-氰基-4-羟基肉桂酸和Trizma碱购自Sigma-Aldrich。二硫苏糖醇购自ICN Biomedicals Inc。通过以下在别处所述的方法(Shi等，1993)合成11-顺式-视黄醇和棕榈酸11-顺式-视黄基酯。AnagradeTMCHAPS和十二烷基麦芽糖苷(maltoside)购自Anatrace。HPLC级溶剂购自Sigma-Aldrich Chemicals。抗RPE65(NFITKVNPETLETIK)抗体得自Genmed Inc，而抗LRAT抗体由DeanBok教授(University of California at Los Angeles)提供。rHRPE65杆状病毒由Jian-Xin Ma教授(University of South Carolina)提供。Hank′sTNM-FH Insect培养基得自JRH Biosciences。sf21细胞是StevenHartison教授的实验室(Harvard Medical School)实验储备物。不含EDTA的广谱蛋白酶抑制剂合剂(cocktail)得自Roche Biosciences。镍-NTA树脂和镊-NTA旋转柱购自Qiagen Inc。用于十二烷基硫酸钠-据聚丙烯酰胺凝胶电泳的预制凝胶(4-20％)、预染色的基准和Magic分子量标记购自Invitrogen。DEAE琼脂糖购自AmershamBiosciences。按缓冲液在slide-a-lyserTM盒Pierce(10 KDa MWCO)过夜的要求，通过透析改变缓冲液。用Millipore Corp的Amicon UltraTM离心过滤仪(30KDa-中止)浓缩RPE65溶液。除另有所指外，所有试剂均为分析级。方法纯化mRPE65、3RPE65和rHRPE65按前述(Ma等，2001)实施纯化。通过银染色或考马斯染色和蛋白质印迹检验这些蛋白的纯度(1∶4000初生抗体(primary antibody)-1h，在室温下；和1∶4000次生抗体(secondary antibody)-0.5h，在室温下)。纯化rCRALBP按前述(25)实施纯化。通过银染色或考马斯染色和蛋白质印迹检验这些蛋白的纯度(1∶4000初生抗体-1h，在室温下；和1∶4000次生抗体-0.5h，在室温下)。荧光结合测定将RPE65的PBS，1％CHAPS，pH7.4溶液用于荧光滴定研究。通过改良的Lowry法(Lowry等，1951)测量蛋白浓度。所有滴定均在25℃下操作。在280nm处，激发样品的PBS缓冲液，在300-500nm范围中进行荧光扫描。在25℃下，在JobinYvon Instruments，Fluoromax 2上用通道长度0.5cm的450μL石英杯，用直角检测法测量荧光。在25℃下平衡10min后，测量蛋白质溶液荧光。然后用类视色素溶于二甲亚砜的溶液滴定样品。在每次滴定中，向250μL蛋白质溶液中加入通常0.2μL等量的类视色素，混合均匀，然后使其平衡10min，然后记录荧光强度。加入二甲亚砜(每次加入0.1％)对荧光强度没有任何影响。通过用以下方程(Gollapalli等，2003)，由荧光强度计算结合常数(KD)。
P0α=R0αn(1-α)-KDn]]>其中P0＝总蛋白浓度，α=Fmax-FFmax-F0,]]>n＝独立结合部位的数目，R0＝每次加入时总类视色素的浓度，KD＝解离常数，Fmax＝饱和状态时的荧光强度，和F0＝初始荧光强度。视黄酸(全反式和13-顺式)和棕榈酸全反式-视黄基酯竞争性结合RPE65进行缓冲液交换实验，研究视黄酸(全反式和13-顺式)置换结合RPE65的棕榈酸全反式-视黄基酯的能力。向RPE65(0.5μM)(PBS，1％CHAPS，pH7.4)中加入6μM视黄酸(全反式和13-顺式)，在4℃下培养30min。在4℃下，将不含视黄酸的RPE65的对照样品培养30min。在培养结束时，将样品和棕榈酸3H-全反式-视黄基酯(0.65μM，20.31Ci/mmol)培养30min。在培养期结束时，用Centricon 30KMWCO滤器将缓冲液(PBS-1％CHAPS)交换104倍。在液体闪烁计数器上记录截留的样品和缓冲液流分，测量截留的棕榈酸3H-全反式-视黄基酯的量。全反式-视黄酸(atRA)、13-顺式-视黄酸(13cRA)和N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(4-HPR)对IMH的影响向1mL RPE膜(100mM Tris pH8.0，76.7μg蛋白)的缓冲悬浮液中加入60μM或6μM atRA，13cRA或4-HPR，在室温下温育15min。在室温下，也将无任何抑制剂的对照反应混合物温育15min。在15min温育结束后，将全反式-视黄醇[11-12-3H2](0.2μM)加入反应混合物(100mM Tris pH8.0，76.7μg RPE蛋白，0.2％BSA 100μMDPPC，1mM DTT和0.2μM全反式-视黄醇[11-12-3H2])中，在室温下温育30min。在30min温育结束后，将反应物的等份试样猝灭，检验等量加入全反式-视黄醇[11，12-3H2]和这些抑制剂对LRAT的作用。之后，将该对照反应混合物和atRA(60&6μM)、13cRA(60&6μM)或4-HPR(60&6μM)温育15min。立刻将所有反应混合物和30μM apo-rCRALBP(100mM Tris pH8.0，7.7μg RPE蛋白，0.2％BSA100μM DPPC，1mM DTT 30μM apo-rCRALBP和0.2μM全反式-视黄醇[11-12-3H2])在37℃下温育30分钟。在该温育期结束后，加入750μl冰冻甲醇，之后加入100μl 1M氯化钠溶液猝灭200μL反应混合物，加入500μl己烷(含丁羟甲苯1mg/mL)提取类视色素。按前述(27)方法分析类视色素。形成的11-顺式-视黄醇的量用作IMH活性的量度。所有实验均做三份，用这些测量的平均值进行分析。使rHmRPE65的3H2棕榈酰化将与RPE65有关的6xHis-重组人膜在sf21昆虫细胞中的重组杆状病毒中表达。用重组杆状病毒转染sf21细胞，随后在25℃下温育8h，随后加入(0.09μM)3H2棕榈酸(0.5mCi/mL)。将培养物在25℃下温育48h。使作为对照的无放射性棕榈酸的相似培养物(0.09μM)生长。表达结束时，在500xg下收获细胞。将细胞在含500mMNaCl-pH8.0，5mM咪唑和6M胍HCl的100mM磷酸盐缓冲液中溶解。按照生产商说明，溶胞缓冲液含适量的蛋白酶抑制剂混合物。然后将溶解的细胞在100,000xg下离心沉淀细胞碎片，按生产商说明，在镍-NTA柱上纯化。将纯化蛋白溶液分为两部分(1)用0.5M TrispH8.0处理16h，(2)用0.5M羟胺pH8.0处理16h。然后通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳、蛋白质印迹分析和放射自显影分析蛋白样品。MALDI-TOF分析纯化的牛mRPE65和sRPE65用Applied Biosystems的Voyager-DE STR进行MALDI-TOF质量分析。按上述方法纯化mRPE65和sRPE65。使含纯mRPE65和sRPE65的凝胶谱带在乙腈中脱水10min。用二硫苏糖醇(10mM)的碳酸氢铵(100mM)溶液掩盖凝胶条，在56℃下还原蛋白1h。冷却至室温后，除去还原缓冲液。用碳酸氢铵/乙腈进行凝胶洗涤/脱水循环，重复3次，然后在37℃，用胰蛋白酶(12.5ng/μL，5μL/mm2凝胶，过夜)消化。离心凝胶切片，收集上清液。通过在25℃下，更换一次20mM碳酸氢铵和三次50％乙腈进一步提取肽(每20分钟更换溶剂)。用α-氰基-4-羟基肉桂酸(0.5μL，10mg/mL)作为每个样品(0.5μl)的基质。按20000V加速电压和提取延迟时间200纳秒的反射体模式运行样品。激光强度为1900-2300，收集每个光谱的100-200激光射点。采集的质量范围是750-4500Da，质量低限(low mass gate)是600Da。sRPE65对tLRAT介导的酯化的影响通过监测tLRAT催化的由加入的全反式-视黄醇[11，12-3H2]sRPE65和/或DPPC/十二烷基麦芽糖苷形成的视黄基酯测定LRAT活性。在本文中报道的所有研究中，使用截短的LRAT(tLRAT)(Jahng等，2003b)。这种形式的LRAT具有截短的LRAT的两个N和C-末端跨膜域，并标记允许细菌表达LRAT和完全纯化的His(Bok等，2003)。从未纯化过LRAT，不能在细菌中表达。对LRAT和tLRAT的动力学研究表明，它们的行为相同(Bok等，2003)。在目前的实验中，反应混合物(0.1mL体积)含100mM Tris(pH8.4)，5μM tLRAt，200μM DPPC/0.1％十二烷基麦芽糖苷和/或0.04μM sRPE65，1mM二硫苏糖醇和0.2μM全反式-视黄醇[11，12-3H2]，在室温下温育10min。10min后，用500μL甲醇、100μl水和500μL己烷猝灭反应。通过正相HPLC测定形成的棕榈酸全反式-视黄基酯[11，12-3H2]的量，该量用作活性的度量。每个实验做双份，使用的数据点是这两个点的平均。依赖mRPE65浓度的维生素A的酯化通过监测tLRAT催化由加入的[11，12-3H2]-全反式-视黄醇和mRPE65形成棕榈酸全反式-视黄基酯，测定mRPE65浓度对棕榈酸全反式-视黄基酯形成速度的作用。应注意，可通过其质谱和色谱性质鉴定由mRPE65和维生素A形成的棕榈酸全反式-视黄基酯。反应混合物(0.1mL体积)含100mM Tris(pH8.4)，5μM tLRAT 0.3％CHAPS，1mM二硫苏糖醇和5μM全反式-视黄醇[11，12-3H2]和mRPE65(0、0.008、0.02、0.028、0.04、0.052、0.06和0.08μM)，在室温下温育10min。10min后，用500μL甲醇、100μL水和500μL己烷猝灭反应。通过正相HPLC测定形成的棕榈酸全反式-视黄基酯[11，12-3H2]的量，该量用作活性的度量。按前述，计算动力学参数KM(Kapp)和N(Segal 1993)。每个实验做三份，使用的数据点是这三个点的平均值。标准差用误差柱(error bars)表示。RPE65介导的维生素A的可逆棕榈酰化对在RPE65存在下，通过tLRAT介导的维生素A棕榈酰化的可逆性进行研究。将由100mM Tris pH8.4，0.06μM mRPE 65，1mM二硫苏糖醇，1mM EDTA 5μM tLRAT和5μM全反式-视黄醇组成的反应混合物温育1h。随后加入5μM全反式-视黄醇[11，12-3H2](4.05Ci/mmol)。在0、2、7、10、20和35min后从反应物中移出等份试样，加入500μL甲醇、100μL H2O猝灭反应，用500μL己烷提取。使全反式-视黄基酯与全反式-视黄醇分离，按前述方法计算每份流分的特异性活性(Gollapalli and Rando 2003)。每个时间点做三次，使用平均值。标准差用误差柱表示。在体外，mRPE65转化为sRPE65将纯化mRPE65(0.02μM)和tLRAT(5μM)和全反式-视黄醇(0.2μM)在室温下温育2h。反应结束时，用UV光(365nm)照射反应混合物15min，破坏内源性类视色素。在含100mM磷酸盐缓冲液(pH8.0)、500mM NaCl、5mM咪唑和1％CHAPS的透析缓冲液中透析该溶液。然后浓缩透析的反应混合物，使其通过镍-NTA旋转柱，除去6xHis标记的tLRAT。浓缩流分，按上述方法用于荧光结合测定。通过蛋白质印迹证实tLRAT除去(1∶4000初生抗体-1h在室温下分析，和1∶4000次生抗体-0.5h在室温下分析)。mRPE65/tLRAT介导的视黄醇酯化优先异构化通过监测tLRAT催化由加入的全反式-视黄醇[11，12-3H2]、11-顺式-视黄醇[15-3H]和mRPE65形成的视黄基酯，测定mRPE65对加工11-顺式-和全反式-视黄醇的影响。反应混合物(0.1mL体积)含100mM Tris(pH8.4)、5μM tLRAT0.3％CHAPS、1mM二流苏糖醇和0.2μM全反式-视黄醇[11，12-3H2]或11-顺式-视黄醇[15-3H]和mRPE65(0.02μM)或200μM/0.4％DPPC/BSA，在室温下温育10min。10min后，用500μL甲醇、l00μL水和500μL己烷猝灭反应。通过正相HPLC测定形成的棕榈酸视黄基酯的量，该量用作活性的度量。每个实验做三份，使用的数据点是这三个点的平均值。标准差用误差柱表示。11-顺式-视黄醇介导的mRPE65脱棕榈酰化对产生11-顺式-视黄醇的影响向1mL RPE膜的(100mM Tris pH8.0，80μg蛋白)缓冲悬浮液中加入10μM11-顺式-视黄醇，在室温下温育45min。同时在室温下温育不含11-顺式-视黄醇的对照反应混合物45min。在45min温育结束时，使反应混合物暴露于UV光(354nm)，保持10min，破坏11-顺式-类视色素。然后将全反式-视黄醇[11-12-3H2](0.1μM)加入反应混合物(100mM Tris pH8.0，80μg RPE蛋白5％BSA和0.1μM全反式-视黄醇[11-12-3H2]，在37℃下温育。在0、5、10、15、20、30、45、60、90、120和150min后，依次加入500μL甲醇、100μLH2O猝灭100μL反应等份试样，加入500μl己烷(含1mg/mL丁羟甲苯)提取类视色素。按前述方法分析类视色素(Winston and Rando 1998)。形成的11-顺式-视黄醇的量用作IMH活性的度量。所有实验做三份，用这些测量的平均值分析。A.阻断RPE65与视黄基酯结合全反式-视黄酸(atRA)、13-顺式-视黄酸(13cRA)和N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(4-HPR)对IMH的影响向1mL RPE膜的(100mM Tris pH8.0，76.7μg蛋白)缓冲悬浮液中加入60μM或6μM atRA、13cRA或4-HPR，在室温下温育15min。同时在室温下，温育不含任何抑制剂的对照反应混合物15min。在15min温育结束时，将全反式-视黄醇[11-12-3H2](0.2μM)加入反应混合物(100mM Tris pH8.0，76.7μg RPE蛋白，0.2％BSAl00μMDPPC，1mM DTT和0.2μM全反式-视黄醇[11-12-3H2])中，在室温下温育30min。在30分钟温育结束时，猝灭反应等份试样，检验等量加入全反式-视黄醇[11，12-3H2]和这些抑制剂对LRAT的影响。之后，将对照混合物和atRA(60&6μM)、13cRA(60&6μM)或4-HPR(60&6μM)温育15min。立即将所有反应混合物和30μM apo-rCRALBP(100mM Tris pH8.0，7.7μg RPE蛋白，0.2％BSA100μM DPPC，1mM DTT30μM apo-rCRALBP和0.2μM全反式-视黄醇[11-12-3H2])在37℃下温育30分钟。在该温育期结束时，加入750μl冰冻甲醇猝灭200μL反应混合物，随后加入100μL 1M氯化钠溶液，加入500μL己烷(含1mg/mL丁羟甲苯)提取类视色素。按前述(27)分析类视色素。形成的11-顺式-视黄醇量用作IMH活性的度量。所有实验做三份，用这些测量的平均值分析。图4A、B、C显示全反式-视黄酸与纯化RPE65特异性结合的数据。如图4A所示，全反式-视黄酸与RPE65结合导致蛋白荧光呈指数衰减。该衰减遵循饱和性结合等温线(图4B)，产生平均结合KD约109nM(SD＝10nM，N＝4)(图4C)。对13-顺式-视黄酸的相似数据在图5A、B、C中列出，得到平均结合KD约195nM(SD＝20nM，N＝4)(图5C)。这些实验证明与RPE65特异性结合的两种视黄酸均具有高亲和力。通过对比，在相同结合条件下，棕榈酸全反式-视黄基酯与RPE65结合，KD＝47nM(未出示数据)。为进一步评价结合特异性，对另一种类视黄素，N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(芬维A胺) 与RPE65的结合相互作用进行研究。预计N-(4-羟基苯基)视黄酰胺与RPE65结合比视黄酸弱一些，因为视黄酰胺系列中的类似物仅微弱引起夜盲。事实上，N-(4-羟基苯基)视黄酰胺与RPE65结合相当弱。图6A、B、C中所示数据，得到平均结合KD约3547nM(SD＝280nM，N＝4)(图6C)。因此，观测到的N-(4-羟基苯基)视黄酰胺弱结合正如预期的假设那样，RPE65是夜盲靶标。B.视黄酸置换RPE65中的棕榈酸全反式-视黄基酯。视黄酸(全反式和13-顺式)和棕榈酸全反式-视黄基酯竞争结合RPE65进行缓冲液交换实验，以研究视黄酸(全反式和13-顺式)置换与RPE65结合的棕榈酸全反式-视黄基酯的能力。向RPE65(0.5μM)(PBS，1％CHAPS，pH7.4)中加入6μM视黄酸(全反式和13-顺式)，在4℃下温育30min。将不含视黄酸的RPE65对照样品在4℃下温育30min。该温育结束后，将样品和3H-全反式-视黄基棕榈酸酯(0.65μM，20.31Ci/mmol)温育30min。在该温育期结束后，用Centricon 30KMWCO滤器交换缓冲液(PBS-1％CHAPS)104倍。在液体闪烁计数器上记录截留的样品和缓冲液流分，测量截留的3H-全反式-视黄基棕榈酸酯的量。以上报道的视黄酸直接结合研究无法确定这些分子是否和全反式-视黄基酯竞争结合RPE65的生理相关配体。可通过3H-全反式-视黄基棕榈酸酯预结合RPE65容易证实该问题，证实全反式-视黄酸竞争结合(图7)。通过先将RPE65和全反式-视黄酸或13-顺式-视黄酸和(-)视黄酸(对照)温育，然后将蛋白与3H-全反式-视黄基棕榈酸酯温育30min进行该实验。通过缓冲液交换除去过量类视色素，用液体闪烁计数器记录通过的流分和截流的溶液。数据表明视黄酸和全反式-视黄基酯明显竞争结合RPE65上的同一结合部位。C.视黄酸抑制RPE65功能RPE65是全反式-视黄基酯的侣伴蛋白，同样对这些疏水分子异构化的转移至关重要。在目前的研究中，用牛视网膜色素上皮细胞膜系统加工加入的全反式-视黄醇(维生素A)，以形成11-顺式-视黄醇。因为RPE65对于生物合成11-顺式-视黄醇(4，8，11)至关重要，它的抑制剂可阻断该合成。在图7所示实验中，全反式-视黄基酯结合RPE65失速(off-rate)足以使该复合体在Centricon旋转柱离心中残留。对全反式-视黄酸同样适用(未出示数据)。这提示，估计温育RPE65抑制剂的次序对揭示有效抑制很重要。这些膜和维生素A的预温育通过LRAT介导的快速酯化快速产生全反式-视黄基酯。合成的全反式-视黄基酯与RPE65牢固结合，然后通过IMH加工为11-顺式-视黄醇。该系统不易受温育的60μM(未列出数据)全反式或13-顺式-视黄酸抑制。这是预计的结果，因为已知视黄酸不直接抑制IMH。但如图8所示，用视黄酸预温育产生明显不同的结果。在该实例中，在视黄酸的存在下，出现11-顺式-视黄醇形成的基本抑制，因为它们进入RPE65。有趣地是，观察用N-(4-羟基苯基)视黄酰胺抑制，证明基本上是较弱的(图8)。这是预料的结果，因为它对RPE65的亲和力相当弱。D.通过sRPE65立体有择结合维生素A如上所述，与RPE65(mRPE65)有关的膜与棕榈酸全反式-视黄基酯立体有择结合。在该实施例中，通过已阐述的荧光方法测量类视色素结合sRPE65(Gollapalli，D.R.，Maiti，P.，Rando，R.R.(2003)RPE65 operates in the vertebrate visual cycle by stereospecificallybinding all-reans-retinyl esters(RPE65在脊椎动物视觉循环中通过立体有择结合全反式-视黄基酯起作用).Biochemistry42，11824-30.)。激发波长是280nm，观测到发射穿过0.5cm溶液层。滴定溶液由0.37μMsRPE65的100mM磷酸盐缓冲盐水溶液(150mM)pH7.4和1％CHAPS组成。在图9A，B中，显示全反式-视黄醇(tROL)和棕榈酸全反式-视黄基酯结合纯化sRPE65的数据。图9A1显示随tROL浓度增加的sRPE65的发射光谱。图9A2显示sRPE65对tROL的滴定的线性平方拟合(squarefit)曲线。如图9A所示，全反式-视黄醇结合sRPE65导致蛋白荧光呈指数衰减，该衰减遵循饱和结合等温线，得到平均结合KD(图9D)约65nM(图9A2)。在图9B中，所示棕榈酸全反式-视黄基酯(tRP)结合sRPE65的数据具有蛋白荧光中相似指数衰减。图9B1表示sRPE65的发射光谱随tRP浓度增加。图9B2显示sRPE65对tRP的滴定的线性平方拟合曲线。该衰减遵循饱和结合等温线，得到平均结合KD(图9D)约1.2μM(图9B2)。在含150mM氯化钠的100mM磷酸盐缓冲溶液中，tROL和rRP与mRPE65和含1％CHAPS的sRPE65的结合常数归纳在图9D中。E.在形成全反式-视黄基酯时，sRPE65用作维生素A侣伴蛋白。通过说明维生素被LRAT加工的能力表明结合sRPE65的维生素A是活性代谢物，LRAT代表惟一已知用于在RPE中维生素A加工代谢途径的酶。如图9C所示，结合sRPE65的维生素A是截短的LRAT(tLRAT)的优良底物，截短的LRAT是易于表达的LRAT形式，它不能在机械上(mechanistically)与LRAT区分。这些研究证明sRPE65确实可引导维生素A至LRAT，因而，维生素A结合sRPE65可能具有功能性重要性。不存在sRPE65时，极少合成棕榈酸全反式-视黄基酯(图9C)。如图9C报道，在(1)sRPE65(0.04μM)、十二烷基麦芽糖苷(0.1％)和DPPC(200μM)存在下，产生tRP，但在(2)十二烷基麦芽糖苷(0.1％)和DPPC(200μM)或(3)sRPE65(0.04μM)单独存在下，不产生tRP。所有反应混合物含100mM Tris pH8.4，1mM二流苏糖醇，1mM EDTA，5μM tLRAT和0.2μM tROL。F.sRPE65棕榈酰化对mRPE65和sRPE65之间的生化关系对它们的疏水性翻译后修饰状态的影响进行研究。如果过程可逆，S-棕榈酰化似乎是最有可能性的。通过用rHRPE65杆状病毒转染昆虫细胞(sf21)在3H2-棕榈酸中生长，用标准方式直接测试该状况和测定表达的mRPE65是否标记(Ma，J.，Zhang，J.，Othersen，K.L.，Moiseyev，G.，Ablonczy，Z.，Redmond，T.M.，Chen，Y.，Crouch，R.K.(2001)Expression，purification，and MALDI ahalysis of RPE65(表达、纯化和MALDI分析RPE65).Invest Ophthalmol Vis Sci.42，1429-35)。图10A显示分别在3H2棕榈酸和未标记的棕榈酸的存在下，在sf21细胞中表达的rHmRPE65体内棕榈酰化。L1-4表示考马斯染色凝胶，L5-6表示L1-4的放射自显影图，L8表示rHmRPE65的蛋白质印迹。在小框图A中，(L1)表示14C分子量标记；(L2)表示具有在未标记的棕榈酸(0.09μM)的存在下，生长的sf21细胞中表达的纯化rHmRPE65的对照；(L3)表示其中在3H2棕榈酸(0.09μM-0.5mCi/mL)的存在下，在用0.5M Tris pH8.0处理16h的sf21细胞中表达的纯化rHmRPE65；(L4)表示在3H2棕榈酸(0.09μM-0.5mCi/mL)存在下，然后用0.5M羟胺pH8.0处理16h的sf21细胞中表达的纯化rHmRPE65；(L5、L6和L7)表示L2、L3和L4的放射自显影图。L7表示用抗RPE65初生抗体(1∶4000-1h，室温)检测的纯化rHmRPE65的蛋白质印迹。如图10A所示，通过加入3H-棕榈酸，在昆虫细胞中表达的纯化mRPE65确实已标记。正如所料，用分解硫代酸酯的羟胺处理的标记mRPE65释放标记。为确定体内修饰mRPE65的部位，对纯化牛mRPE65和sRPE65进行质谱实验。这些样品用胰蛋白酶消化，并经历质谱分析(图10B和C)。结果表明mRPE65在位置C231、C329和C330被三重棕榈酰化。通过对比，数据也表明sRPE65似乎未棕榈酰化。图10B和C表示mRPE65和sRPE65两种不同肽的质谱分析。用MALDI-TOF分析胰蛋白酶消化的RPE65肽。峰注释如下图10B，1378.9Da(氨基酸序列223-234，SEIVVQFPCSDR)、1429.4Da(1-14，N-乙酰基-SSQVEHPAGGYKK)、1477-4Da(34-44，IPLWLTGSLLR)、1483.0 Da(114-124，NIFSRFFSYFR)、1616.6Da(223-234，SEIVVQFPC*SDR)、1700.1Da(83-96，FIRTDAYVRAMTEK)、1701.7(367-381，RYVLPLNID)、1718.7(83-96，FIRTDAYVRAM#TEK)。图10C，2770.3(333-354，GFEFVYNYSYLANLRENWEEVK)、3321.6(306-332，TSPFNLFHHINTYEDHEFLIVDLCCWK)、3797.8(306-332，TSPFNLFHHINTYEDHEFLIVDLC*C*WK)。C*表示棕榈酰化半胱氨酸，M#表示氧化蛋氨酸。G.mRPE65和sRPE65通过LRAT的相互转化因为mRPE65和sRPE65表现出互补性类视色素结合特异性，所以必须了解这两种分子是如何相互转化的。最有趣的是，LRAT能够利用mRPE65作为棕榈酰基供体(图11A)，并将该部分转运至维生素A，产生棕榈酸全反式-视黄基酯(图11B、C、D)。图11B表示依赖全反式-视黄醇酯化的单独mRPE65(-■-)和单独DPPC(-●-)。在这些实验中，将纯mRPE65、维生素A和LRAT一起温育，通过HPLC分离得到的棕榈酸全反式-视黄基酯。分离的棕榈酸全反式-视黄基酯质谱分析表明它是真的，因此棕榈酰基部分从mRPE65转运到维生素A。这些数据还表明mRPE65是效率比二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)高得多的棕榈酰基供体，在LRAT反应中，DPPC是标准酰基供体。在相同条件下，未测出明显的DPPC更新(图11B)。图11B所示动力学曲线表明S形曲线动力学，计算的mRPE65的KM(Kapp)为0.03μM(相比较，DPPC的值为1.4μM)。Hill曲线(图11C)给出N的值为2.54，提示不止一个mRPE65分子参与棕榈酰基的转运。观测到的S形曲线动力学提示该过程的调节作用，使其对mRPE65浓度的轻微变化起反应。容易确定反应可逆性。在这些实验中(图11D)，将过量全反式-视黄醇与mRPE65和tLRAT一起温育直至不再产生棕榈酸全反式-视黄基酯。随后用3H-反式视黄醇处理。随后棕榈酸全反式-视黄基酯的特异性活性升高，和在恒定棕榈酸全反式-视黄基酯水平中，全反式-视黄醇特异性活性下降表明底物的平衡(图11D)。图11D表示tRP(-■-)和tROL(-●-)的特异性活性改变(左y-轴)是时间的函数。形成的总视黄基酯(-▲-)(右y-轴)表示酯合成反应的饱和。每种反应物含100mM Tris pH8.4，0.06μM mRPE65，5μM tLRAT，1mM二流苏糖醇，1mM EDTA和10μtROL。当mRPE65用tLRAT和维生素A处理时，形成的脱棕榈酰化RPE65表明类视色素结合行为与sRPE65相似。将mRPE65和过量维生素A和tLRAT一起温育。除去类视色素和tLRAT后，然后研究sRPE65与维生素A和棕榈酸全反式-视黄基酯结合的能力。如图2D所示，用LRAT和维生素A处理mRPE65，mRPE65转化为功能结合形式的RPE65，与分离的sRPE65形式无法分辩。H.通过mRPE65和LRAT使11-顺式-视黄醇棕榈酰化IMH作用的直接产物，11-顺式-视黄醇也被酯化(图12A)。如图12B所示，在tLRAT/mRPE65介导的类视色素酯化(棕榈酰化)期间，与维生素A相比，11-顺式-视黄醇实际上是更佳的底物。(1)11-顺式-视黄醇(2μM)和mRPE65(0.02μM)。(2)全反式-视黄醇(2μM)和mRPE65(0.02μM)。(3)11-顺式-视黄醇(2μM)和DPPC/BSA(250μM/0.4％)。(4)全反式-视黄醇(2μM)和DPPC/BSA(250μM/0.4％)。所有反应混合物均含100mM Tris pH8.4，1mM二流苏糖醇，1mM EDTA和5μM tLRAT。通过mRPE65使11-顺式-视黄醇棕榈酰化，提供自然机理，在视觉循环运转期间，通过该机理mRPE65更新和实施控制，因为11-顺式-视黄醇驱使mRPE65至sRPE65，有效关闭通向发色团生物合成的途径。此在图12C中直接得到证明，其中用10μM11-顺式-视黄醇处理RPE膜，驱使mRPE65向sRPE65转变。该图表示在11-顺式-视黄醇介导的脱棕榈酰化(-●-)存在下和不存在11-顺式-视黄醇介导的脱棕榈酰化(-■-)时，依赖时间的[11-12-3H2]11-顺式-视黄醇产生。插图(inset)表示整个时间范围。紫外光照射样品会破坏11-顺式-类视色素。然后，分别将对照和处理的样品与维生素A一起温育，测量IMH的产物11-顺式-视黄醇的速度。用11-顺式-视黄醇预处理的样品，在产物合成发生前表现独特的延迟期(lag period)。I.示例性RPE65拮抗剂测定几个化合物对小鼠RPE65的亲和力常数(KαS)。发现上述4a、4b和4c化合物的Kd分别是47nM、235nM和1300nM。因此，结合力是酯链长度的函数，即链长度越长，对RPE65的亲和力越强，和拮抗剂越强。上列4d、4e和4f化合物也是有效的RPE65拮抗剂，Kd分别是21nM、40nM和64nM。引用的参考文献Anantharaman，V.，Aravind，L.(2003).Evolutionary history，structural features and biochemical diversity of the NIpC/P60 superfamilyof enzymes (NIpC/P60超家族酶的进化史、结构特征和生化多样性).Gen.Biol.4，R11.Arshavsky，V.Y.，Lamb，T.D.，and Pugh EN Jr.(2002)Gproteins and phototransduction(G蛋白和光转导).Annu.Rev.Physiol.64，153-187.Barry，R.J.，Canada，F.J.，and Rando，R.R.(1989)Solubilization and partial purification of retinyl ester synthetase andretinoid isomerase from bovine ocular pigment epithelium(溶解和部分纯化牛眼色素上皮细胞的视黄基酯合成酶和类视色素异构化).J.Biol.Chem.264，9231-9238.Bavik，C.O.，Levy，F.，Hellman，U.，Wemstedt，C.，andEriksson，U.(1993).The retinal pigment epithelial membrane receptor forplasma retinol-binding protein.Isolation and cDNA cloning of the 63-kDa 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DMSO。给药后，在预定时间内使小鼠暴露于充足光照，造成完全漂白(bleaching)视觉循环。然后，在明光或暗光中进行视网膜电流图(Electroretinograms)(ERG)，测量b-波幅。b-波幅呈现与视紫质再生成比例，因而与视觉循环功能相关(即b-波幅越高，视觉循环功能越强)。A.4-丁基-苯胺和3-氨基苯甲酸乙酯制备4-丁基-苯胺和3-氨基苯甲酸乙酯的DMSO溶液。给7月龄野生型(wt；C57BL/6J X 129/SV；Rpe65 Leu450Leu)小鼠i.p.注射25μl(50mg/kg)各化合物。分别用ACCUTANE(13-顺式-视黄酸，25μl，50mg/kg)和DMSO(标记为wt；25μl)注射的动物作阳性和阴性对照。每组注射两只小鼠。进行ERG测量。图14A表示化合物注射1小时后的效果。野生型阴性对照表明恢复至50％基线b-波幅(与完全恢复相比)，而阳性对照和测试化合物表明视觉循环损害加重。图14B表示化合物注射后1周(7天)后的效果。测试化合物具有持续作用，而阳性对照返回完全恢复。图14C表示注射后2周(14)天的效果。测试化合物仍对视觉循环有作用。B乙基-(3-N-甲基)氨基苯甲酸酯、N-甲基-4-丁基苯胺图15A-B、16A-B和17A-B分别表示这些化合物在暗光(A)和明光(B)中的三个实验。C.乙基-(2-N-甲基)氨基苯甲酸酯，N-甲基-4-丁基苯胺图18A-B表示用这些化合物在在暗光(A)和明光(B)中的进行的实验。实施例3酶抑制剂和RPE65拮抗剂在体内对视觉循环的作用对其它化合物重复实施例2中所述的实验。A.视黄基棕榈酰基酮和视黄基癸基酮图19表示用这些化合物进行的实验。B.全反式-视黄基棕榈酰基酮、全反式-视黄基棕榈酰基醚图20A-B和21A-B分别表示用这些化合物在暗光(A)和明光(B)中的两个实验。C.辛基法呢酰胺(famestimide)、棕榈酰基法呢酰胺图22A表示给予这些化合物后不久，在暗光中的实验结果。图22B表示给药一周后的结果。E.法呢基辛基酮、法呢基癸基酮图23A-C表示用这些化合物在暗光中进行的实验。给药3天后得到图23B中所示的数据。给药8天后得到图23C中的数据。F.法呢基棕榈酰基酮，法呢基癸基酮图24表示注射这些化合物1小时后，在暗光中进行的实验的结果。实施例4在芳胺存在下形成A2E。将100mg(355μmol)全反式-视黄醛溶于3mL中，随后加入9.5μL冰乙酸9.5μL乙醇胺(155μmol)。从该溶液中取出300μL试样组分。分别在0、2、3.75、14、16.25、18.0833 19.917 23.75和48h时，将苯甲酸3-氨基乙酯(15.5μmol)加入样品。对照样品不包含芳胺。将溶液在室温下振动48h。然后，在-80℃下保存溶液，将15μL稀释至250μL(甲醇)。然后，在反相(C18-5μm-4.6mm×150mm)柱上，线性梯度85％-96％甲醇/水中，在430nm处用UV检测器分析溶液(15μL)，测定A2E形成的量。将A2E形成％与不存在无芳胺48h时的A2E形成的量对比。表1A2E形成 图25中列出表1数据，表明在标准体外反应中芳胺不能形成A2E；另外，它们阻止A2E形成。实施例5体内A2E形成研究法呢基癸基酮和N-棕榈酰基法呢酰胺对在abcr剔除小鼠中A2E蓄积的影响。按50mg/kg剂量，每周一次或两次给小鼠注射药物的25μl DMSO溶液或给对照组仅注射DMSO。2-2.5月后，处死小鼠，收获A2E和异-A2E，对于每种药物或对照，定量4只眼睛的A2E和异-A2E。结果见表2。表2在处理或未处理abcr小鼠中的A2E蓄积 这些数据表明法呢基癸基酮减少80％以上A2E，约74％异-A2E蓄积，共计约80％。N-棕榈酰基法呢酰胺减少50％以上A2E，约33％异-A2E蓄积，共计约47％。应将这些实施例视为非限制性的。所有引用的参考文献(包括本申请中引用的文献的参考文献，批准的专利、公布的专利申请)的内容明确通过引用结合到本文中。仅用常规实验，本领域技术人员即可理解或能够明了本文中所述的具体实施方案的多种等同替代方案。
权利要求
1.药物在制备治疗或预防眼科病症的药剂中的用途，其中所述药物抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
2.权利要求1的用途，其中所述眼科病症包括黄斑变性。
3.权利要求1或权利要求2的用途，其中所述眼科病症包括施塔加特病。
4.任一项前述权利要求的用途，其中所述眼科病症包括脂褐质蓄积。
5.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物提高11-顺式-视黄醛异构化为全反式-视黄醛的速度。
6.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中抑制、拮抗或缩短视觉循环线路。
7.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中抑制或拮抗视觉循环。
8.权利要求7的用途，其中所述药物抑制至少一种卵磷脂视黄醇酰基转移酶、异构水解酶和11-顺式-视黄醇脱氢酶或抑制与RPE65的结合。
9.任一项前述权利要求的用途，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中缩短视觉循环线路。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药剂被长期给予。
11.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药剂被给予一次。
12.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药剂每周给予一次。
13.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药剂每周给予两次。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中不同于第一种药物的第二种药物被用于制备所述药剂。
15.权利要求14的用途，其中第二种药物抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
16.权利要求14的用途，其中第一种药物和第二种药物均抑制或拮抗发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯。
17.权利要求14-16中任一项的用途，其中所述第一种药物和第二种药物抑制或拮抗不同分子。
18.权利要求14-17中任一项的用途，其中所述第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中的不同阶梯。
19.权利要求18的用途，其中所述第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中的序贯阶梯。
20.权利要求14-17中任一项的用途，其中所述第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中的相同阶梯。
21.权利要求14-20中任一项的用途，其中所述第一种药物抑制RPE65。
22.权利要求21的用途，其中所述第二种药物抑制卵磷脂视黄醇酰基转移酶、异构水解酶和/或11-顺式-视黄醇脱氢酶。
23.权利要求14-21中任一项的用途，其中所述第一种药物抑制或拮抗发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯，而第二种药物缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
24.一种治疗或预防患者的眼科病症的方法，所述方法包括给予所述患者抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路的药物。
25.一种治疗或预防黄斑变性的方法，所述方法包括给予需要治疗或预防黄斑变性的患者药物，其中所述药物抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
26.权利要求24-55中任一项的方法，所述方法还包括诊断所述患者的黄斑变性。
27.权利要求24-26中任一项的方法，所述方法还包括监测所述患者的黄斑变性。
28.权利要求24-27中任一项的方法，其中所述眼科病症包括黄斑变性。
29.权利要求24-28中任一项的方法，其中所述眼科病症包括施塔加特病。
30.权利要求24-29中任一项的方法，其中所述眼科病症包括脂褐质蓄积。
31.权利要求24-30中任一项的方法，其中所述药物提高11-顺式-视黄醛异构化为全反式-视黄醛的速度。
32.权利要求24-31中任一项的方法，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中抑制、拮抗或缩短视觉循环线路。
33.权利要求24-32中任一项的方法，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中抑制或拮抗视觉循环。
34.权利要求33的用途，其中所述药物抑制至少一种卵磷脂视黄醇酰基转移酶、异构水解酶和11-顺式-视黄醇脱氢酶或抑制与RPE65的结合。
35.权利要求24-34中任一项的方法，其中所述药物在视网膜色素上皮细胞中缩短视觉循环线路。
36.权利要求24-35中任一项的方法，其中所述药剂被长期给予。
37.权利要求24-35中任一项的方法，其中所述药剂被给予一次。
38.权利要求24-35中任一项的方法，其中所述药剂每周给予一次。
39.权利要求24-35中任一项的方法，其中所述药剂每周给予两次。
40.权利要求24-39中任一项的方法，其中不同于第一种药物的第二种药物用于制备所述药剂。
41.权利要求40的方法，其中第二种药物抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
42.权利要求40的方法，其中第一种药物和第二种药物抑制或拮抗发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯。
43.权利要求41或42的方法，其中第一种药物和第二种药物抑制或拮抗不同的分子。
44.权利要求40-43中任一项的方法，其中第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中的不同阶梯。
45.权利要求44的方法，其中第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中的序贯阶梯。
46.权利要求40-43中任一项的方法，其中第一种药物和第二种药物抑制或拮抗视觉循环中相同阶梯。
47.权利要求40-46中任一项的方法，其中第一种药物抑制RPE65。
48.权利要求47的方法，其中第二种药物抑制卵磷脂视黄醇酰基转移酶、异构水解酶和/或11-顺式-视黄醇脱氢酶。
49.权利要求40-47中任一项的方法，其中第一种药物抑制或拮抗发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环的阶梯，而第二种药物缩短发生在杆状感光细胞的盘外视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
50.权利要求1-23中任一项的用途或权利要求24-49中任一项的方法，其中所述药物包括在权利要求51-257中任一项定义的化合物。
51.一种式I化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)p-或-S-；Z是烷基、卤代烷基、-(CH2CH2O)pRb或-C(＝O)Rb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基或卤代烷基；和 表示单键、顺式双键或反式双键。
52.式Ia、Ib、Ic或Id化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；R4不存在或是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Y是-C(Rb)2-或-C(＝O)-；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-或-S-；Z是烷基、卤代烷基或-C(＝O)Rb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基或卤代烷基；和 表示单键、顺式双键或反式双键。
53.权利要求52的化合物，其中R1是甲基。
54.权利要求52或权利要求53的化合物，其中n是0。
55.权利要求52或权利要求53的化合物，其中n是1。
56.权利要求52-55中任一项的化合物，其中Y是-CH2-。
57.权利要求52-56中任一项的化合物，其中X是-O-。
58.权利要求52-56中任一项的化合物，其中X是-N(H)-。
59.权利要求52-58中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb。
60.权利要求52-58中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb；和Rb是卤代烷基。
61.权利要求52-58中任一项的化合物，其中Z是烷基。
62.权利要求52-58中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
63.权利要求52-62中任一项的化合物，其中R3是氢。
64.权利要求52-63中任一项的化合物，其中R4是氢、甲基或不存在。
65.式Ie、If、Ig或Ih的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；X是-O-、-N(Ra)-、-C(Rb)2-或-S-；Z是烷基、卤代烷基或-C(＝O)Rb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基或卤代烷基。
66.权利要求65的化合物，其中n是0。
67.权利要求65的化合物，其中n是1。
68.权利要求65-67中任一项的化合物，其中X是-O-。
69.权利要求65-67中任一项的化合物，其中X是-N(H)-。
70.权利要求65-69中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb。
71.权利要求65-69中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb；和Rb是卤代烷基。
72.权利要求65-69中任一项的化合物，其中Z是烷基。
73.权利要求65-69中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
74.权利要求65-73中任一项的化合物，其中R3是氢。
75.权利要求65-67中任一项或权利要求74的化合物，其中X是-O-；和Z是烷基。
76.权利要求65-67中任一项或权利要求74的化合物，其中X是-O-；和Z是卤代烷基。
77.权利要求65-67中任一项或权利要求74的化合物，其中X是-N(H)-；和Z是烷基。
78.权利要求65-67中任一项或权利要求74的化合物，其中X是-N(H)-；和Z是卤代烷基。
79.一种化合物，所述化合物具有由 代表的结构。
80.式II化合物 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)p-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-(CH2CH2O)pRb，-C(＝O)Rb，-C(＝O)CH2F，-C(＝O)CHF2，-C(＝O)CF3，-C(＝O)CHN2，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb，-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或 p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和 表示单键、顺式双键或反式双键。
81.式IIa、IIb、IIc或Iid的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；R4不存在或是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Y是-C(＝O)-或-C(Rb)2-；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)2-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CHN2、-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORb、-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb、 或 Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和 代表单键、顺式双键或反式双键。
82.权利要求81的化合物，其中n是0。
83.权利要求81的化合物，其中n是1。
84.权利要求81-83中任一项的化合物，其中R1是氢或甲基。
85.权利要求81-84中任一项的化合物，其中R3是氢。
86.权利要求81-85中任一项的化合物，其中R4是氢或甲基。
87.权利要求81-86中任一项的化合物，其中Y是-CH2-。
88.权利要求81-87中任一项的化合物，其中X是-O-。
89.权利要求81-87中任一项的化合物，其中X是-NH-。
90.权利要求81-87中任一项的化合物，其中X是-C(Rb)2-。
91.权利要求81-87中任一项的化合物，其中X是-C(＝O)-。
92.权利要求81-91中任一项的化合物，其中Z是烷基。
93.权利要求81-91中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
94.式IIe、IIf、IIg或IIh化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；R3是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；X是氢、-O-、-S-、-N(Ra)-、-N(Ra)-N(Ra)-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(＝NOH)-、-C(＝S)-或-C(Rb)2-；Z不存在或是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-C(＝O)CH2F、-C(＝O)CHF2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)CHN2、-C(＝O)CH2OC(＝O)Rb，-C(＝O)ORb，-C(＝O)C(＝C(Rb)2)Rb， 或 Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。
95.权利要求94的化合物，其中n是0。
96.权利要求94的化合物，其中n是1。
97.权利要求94-96中任一项的化合物，其中R1是氢或甲基。
98.权利要求94-97中任一项的化合物，其中R3是氢。
99.权利要求94-98中任一项的化合物，其中R4是氢或甲基。
100.权利要求94-99中任一项的化合物，其中X是-O-。
101.权利要求94-99中任一项的化合物，其中X是-NH-。
102.权利要求94-99中任一项的化合物，其中X是-CH2-。
103.权利要求94-99中任一项的化合物，其中X是-C(＝O)-。
104.权利要求94-103中任一项的化合物，其中Z是烷基。
105.权利要求94-103中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
106.权利要求94-103中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb。
107.权利要求94-98中任一项的化合物，其中X是-O-；和Z是-C(＝O)Rb。
108.权利要求94-98中任一项的化合物，其中X是-CH2-；和Z是-C(＝O)Rb。
109.权利要求94-98中任一项的化合物，其中X是-NH-；和Z是-C(＝O)Rb。
110.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构 111.式III化合物 其中n是0-10；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Y是-CRb(ORb)-、-CRb(N(Ra)2)-、-C(Rb)p-、-C(＝O)-或-C(Rb)pC(＝O)-；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)p-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-(CH2CH2O)pRb、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NORb)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；p是0-20；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和 表示单键或反式双键。
112.式IIIa、IIIb、IIIc或IIId化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；Y是-C(＝O)-、-CRb(ORb)-、-CRb(N(Ra)2)-或-C(Rb)2-；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)2-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NOH)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；p是0-10；和 表示单键或反式双键。
113.权利要求112的化合物，其中n是0。
114.权利要求112的化合物，其中n是1。
115.权利要求112-114中任一项的化合物，其中R1是氢或甲基。
116.权利要求112-115中任一项的化合物，其中R3是氢。
117.权利要求112-116中任一项的化合物，其中R4是氢或甲基。
118.权利要求112-117中任一项的化合物，其中X是-O-。
119.权利要求112-117中任一项的化合物，其中X是-NH-。
120.权利要求112-117中任一项的化合物，其中X是-C(Rb)2-。
121.权利要求112-117中任一项的化合物，其中X是-C(＝O)-。
122.权利要求112-121中任一项的化合物，其中Z是烷基。
123.权利要求112-121中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
124.式IIIe、IIIf、IIIg或IIIh化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是0-4；R1是氢或烷基；X是-O-、-S-、-N(Ra)-、-C(＝O)-或-C(Rb)2-；Z是氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、-ORb、-N(Rb)2、-C(＝O)Rb、-C(＝NRa)Rb、-C(＝NOH)Rb、-C(ORb)(Rb)2、-C(N(Ra)2)(Rb)2或-(CH2CH2O)pRb；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和P是0-10。
125.权利要求124的化合物，其中n是0。
126.权利要求124的化合物，其中n是1。
127.权利要求124-126中任一项的化合物，其中R1是氢或甲基。
128.权利要求124-127中任一项的化合物，其中Y是-C(＝O)-。
129.权利要求124-127中任一项的化合物，其中Y是-CH2-。
130.权利要求124-129中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb。
131.权利要求124-129中任一项的化合物，其中Z是-CH(OH)Rb-。
132.权利要求124-129中任一项的化合物，其中Z是-CH(NH)Rb。
133.权利要求124-129中任一项的化合物，其中Z是烷基。
134.权利要求124-129中任一项的化合物，其中Z是卤代烷基。
135.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构
136.式IV化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1、2、3或4；Y是-C(Rb)2-或-C(＝O)-；X是-O-、-NRa-、-C(Rb)2-或-C(＝O)-；Z是-C(＝O)Rb、-ORb、-N(Rb)2、烷基或卤代烷基；Ra是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。
137.权利要求136的化合物，其中Y是-CH2-。
138.权利要求136或权利要求137的化合物，其中X是-O-。
139.权利要求136-138中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb；和Rb是烷基。
140.权利要求136-138中任一项的化合物，其中Z是烷基。
141.权利要求136的化合物，其中Y是-CH2-；X是-O-；Z是-C(＝O)Rb；和Rb是烷基。
142.权利要求136的化合物，其中Y是-CH2-；X是-O-；和Z是烷基。
143.权利要求136的化合物，其中Y是-CH2-；X是-C(＝O)-；和Z是烷基。
144.权利要求136的化合物，其中Y是-CH2-；X是-C(＝O)-；Z是-N(Rb)2；和Rb是烷基。
145.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
146.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
147.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
148.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
149.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
150.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
151.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
152.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
153.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
154.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
155.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
156.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
157.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
158.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
159.式V化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1、2或3；Y是-C(Rb)2-、-C(＝O)-或-CH(OH)-；X是-O-、-NRa-或-C(Rb)2-；Z是-C(＝O)Rb、氢、-(CH2CH2O)pRb、烷基或卤代烷基；Ra是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基；和p是1-10。
160.权利要求159的化合物，其中Y是-CH2-。
161.权利要求159的化合物，其中Y是-C(＝O)-。
162.权利要求159的化合物，其中Y是-CH(OH)-。
163.权利要求159-162中任一项的化合物，其中X是-O-。
164.权利要求159-162中任一项的化合物，其中X是-NRa-。
165.权利要求159-162中任一项的化合物，其中X是-C(Rb)-。
166.权利要求159-165中任一项的化合物，其中Z是烷基。
167.权利要求159-165中任一项的化合物，其中Z是-C(＝O)Rb；和Rb是烷基。
168.权利要求159-165中任一项的化合物，其中Z是-(CH2CH2O)pRb；和Rb是烷基。
169.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
170.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
171.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
172.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
173.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
174.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
175.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
176.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
177.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
178.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
179.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
180.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
181.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
182.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
183.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
184.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
185.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
186.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
187.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
188.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
189.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
190.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
191.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
192.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
193.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
194.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
195.式VI化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；X是烷基、链烯基、-C(Rb)2-、-C(＝O)-、-C(＝NRa)-、-C(OH)Rb或-C(N(Ra)2)Rb-；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢或烷基。
196.权利要求195的化合物，其中R1是氢。
197.权利要求195或权利要求196的化合物，其中X是-C(Rb)2-。
198.权利要求195或权利要求196的化合物，其中X是-C(＝O)-。
199.式VIa或VIb化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3是氢或烷基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；Rb是氢或烷基；和 表示单键、顺式双键或反式双键。
200.权利要求199的化合物，其中R1是氢。
201.权利要求199或权利要求200的化合物，其中R2是烷基。
202.权利要求199-201中任一项的化合物，其中R3是氢或甲基。
203.式VIc、VId或VIe化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，n是1-5；m是0-30；R1是氢、烷基、芳基或芳烷基；R2是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3是氢或烷基；R4是氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烷基、杂芳烯基、杂芳炔基、氰基、硝基、巯基、羟基、磺酰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、烷硫基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、磺酸根、硫酸根、亚磺酰氨基、氨磺酰基、磺酰基和亚砜基；Ra是氢、烷基、芳基或芳烷基；和Rb是氢或烷基。
204.权利要求203的化合物，其中R1是氢。
205.权利要求203的化合物，其中R4是氢。
206.权利要求203的化合物，其中R1是氢；且R4是氢。
207.权利要求203-206中任一项的化合物，其中n是1、2或3。
208.权利要求203-207中任一项的化合物，其中R3是甲基。
209.权利要求203或207-208中任一项的化合物，其中R1是氢。
210.权利要求203-206中任一项的化合物，其中n是1、2或3；R3是甲基。
211.权利要求203的化合物，其中n是1、2或3；R3是甲基；R1是氢。
212.权利要求203-211中任一项的化合物，其中m是1-10。
213.权利要求203-211中任一项的化合物，其中m是11-20。
214.权利要求203的化合物，其中m是11-20；R1是氢。
215.式VII化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或羰基；L是疏水部分，或任何两个相邻的L连接在一起形成稠合的芳环或杂芳环。
216.权利要求215的化合物，其中L是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、醚或多环基。
217.权利要求215的化合物，其中L具有式VIIa 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R′和X是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羰基、烷氧基、羟基、硫氢基、烷硫基或氨基；和m是1-6。
218.式VIIb的化合物 其中n是1-8。
219.式VIIc的化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的，R是H、烷基或酰基；和R′是烷基或醚。
220.权利要求219的化合物，其中R在两次出现时均是H。
221.权利要求219的化合物，其中至少一个R是烷基。
222.权利要求219的化合物，其中至少一个R是甲基。
223.式VIId化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基或醚。
224.权利要求223的化合物，其中R在两次出现时均H。
225.权利要求223的化合物，其中至少一个R是烷基。
226.权利要求223的化合物，其中至少一个R是甲基。
227.式VIIe化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的X是氢或-C(＝O)OR’；R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。
228.权利要求227的化合物，其中R是H。
229.权利要求227的化合物，其中至少一个R是烷基。
230.权利要求227的化合物，其中R是甲基。
231.式VIIf化合物 其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基或酰基；和R′是烷基。
232.权利要求231的化合物，其中R是H。
233.权利要求231的化合物，其中至少一个R是烷基。
234.权利要求231的化合物，其中R是甲基。
235.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
236.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
237.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
238.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
239.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
240.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
241.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
242.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
243.一种化合物，所述化合物具有由下式代表的结构。
244.式VIII化合物 其中R′是氢、烷基或醚；或任何两个相邻的L连接在一起形成稠合的芳环或杂芳环。
255.式IX化合物ANR2IX其中，以下基团在每次出现时的含义是独立的R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或羰基；和A是任选取代的芳基或杂芳基。
256.式X化合物AC(＝O)NHNH2X其中以下基团在每次出现时的含义是独立的R′是氢、烷基或醚；和A是任选取代的芳基或杂芳基。
257.一种制剂，所述制剂包含权利要求51-257中任一项定义的化合物和不同于第一种化合物的如权利要求51-257中任一项定义的第二种化合物。
258.一种鉴定治疗或预防眼科病症的方法，所述方法包括给予患有或有发生眼科病症风险的患者侯选药物；和测量患者视网膜色素上皮细胞(RPE)中视网膜毒性化合物的蓄积；其中在候选药物存在下，与不存在候选药物比较，在RPE中的视网膜毒性化合物蓄积表明侯选药物是治疗或预防眼科病症的药物。
259.一种鉴定治疗或预防眼科病症的方法，所述方法包括使代表体外视觉循环模型的一个或多个细胞与候选药物接触；和在至少一个细胞中测量视觉循环中间体产物的蓄积；其中在侯选药物存在下，与不存在侯选药物比较，中间体产物的蓄积表明侯选药物是治疗或预防眼科病症的药物。
260.权利要求259或权利要求259的方法，其中所述眼科病症包括黄斑变性。
261.权利要求259-260中任一项的方法，其中所述眼科病症包括施塔加特病。
262.权利要求259-161中任一项的方法，其中所述眼科病症包括脂褐质蓄积。
263.权利要求259或261-262中任一项的方法，其中所述视网膜毒性化合物是N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺。
264.权利要求260-262中任一项的方法，其中所述中间体是全反式-视黄醛。
全文摘要
一种药物可用于制备治疗或预防眼科疾病的药物，其中所述药物抑制、拮抗或缩短发生在杆状感光细胞的盘外的视觉循环阶梯上的视觉循环线路。
文档编号A61P43/00GK1997359SQ200580011513
公开日2007年7月11日 申请日期2005年2月17日 优先权日2004年2月17日
发明者R·R·兰多 申请人:哈佛大学校长及研究员协会