降低血液中甘油三酯的取代吡唑啉化合物的制作方法

专利名称：降低血液中甘油三酯的取代吡唑啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代吡唑啉化合物、它们的制备方法、含这些化合物的药物，和它们在制备用于治疗人和动物的药物中的用途。
甘油三酯是大多数脂肪在食物和体内存在的化学形式。甘油三酯和胆固醇存在于血浆，一起形成血浆脂质。血浆中的甘油三酯源自直接消耗的脂肪或由例如糖类合成。过量的食物摄取转化为甘油三酯，并转运至脂肪细胞储存。高甘油三酯也可能是疾病的结果，例如未经治疗的糖尿病。血浆中过量的甘油三酯(高甘油三酯血症)与冠状动脉疾病有关，并可能与其它疾病发生有关。
因此，对甘油三酯，尤其血浆中的甘油三酯有作用的化合物可用于预防和/或治疗有关疾病。
因此，本发明的目的是提供用作药物活性物质的新化合物，这些药物特别适用于调节降低血浆中甘油三酯水平。
通过提供下列通式I的取代吡唑啉化合物、其立体异构体、相应的盐和相应的溶剂合物，达到所述目的。
已发现，这些化合物对血浆中甘油三酯水平有显著的作用。
因此，在其一个方面中，本发明涉及以下通式的取代吡唑啉化合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5和R6代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基。
该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物。
如果这些式I化合物适用以下条件，则非常优选这些化合物，条件是如果R1和R7是H，则R5和R6两者代表苯环3-位和4-位上的Cl，如果R2、R3和R4中的另外两个均代表H，则R2、R3和R4中任何一个都不可代表苯环4-位上的F。
这些化合物对饮食相关物质，例如甘油三酯的血液水平有出乎意料之外的作用。
优选的可被一个或多个取代基取代的直链或支链、饱和或不饱和的脂族基团，可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔基。
在本发明上下文中，应理解烷基和环烷基表示饱和和不饱和的(但不是芳族)支链、无支链和环状烃，它们可以未被取代，或被单取代或多取代。在这些基团中，C1-2-烷基代表C1-或C2-烷基、C1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，和C1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。另外，C3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基，和C5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。对于环烷基而言，该术语还包括饱和环烷基，其中1或2个碳原子被S、N或O杂原子置换。但是，单-或多-不饱和，优选单不饱和的、环中无杂原子的环烷基，只要环烷基不是芳族系统，也特别落入术语环烷基中。烷基和环烷基优选是甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基、(如果被取代，也为CHF2、CF3或CH2OH)以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]-二烷或二氧戊环。
在本文中，除另有定义外，本发明上下文中与烷基和环烷基有关的术语“取代”理解为表示至少一个氢被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代”基团理解为表示在不同或相同原子上被相同或不同取代基进行几次取代，例如在同一C原子上取代三次，如CF3情形，或在不同位置取代，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情形。在本文中，特别优选的取代基是F、Cl和OH。对于环烷基，氢也可被OC1-3-烷基或C1-3-烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基或乙氧基取代(在每种情形中，可被单取代或多取代或未被取代)。
术语(CH2)3-6理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4理解为表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5理解为表示-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基理解为表示具有至少一个芳环，但所有环中均无杂原子的环系统。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或茚满基，尤其9H-芴基或蒽基，它们可未被取代或被单取代或多取代。
杂芳基理解为表示杂环系统，这类系统具有至少一个不饱和环，和可含有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，且可被单取代或多取代。杂芳基可提及的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二烷、咔唑和喹唑啉。
在本文中，与芳基和杂芳基有关的“取代”理解为表示芳基或杂芳基被R、OR、卤素，优选F和/或Cl、CF3、CN、NO2、NRR、C1-6- 烷基(饱和的)、C1-6烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基取代。
术语“盐”理解为表示按本发明使用的活性化合物的任何形式，其中它采用离子形式，或带电荷和与反荷离子(阳离子或阴离子)结合，或为溶液。此时，也可理解为它是活性化合物与其它分子和离子的络合物，尤其是通过离子相互作用络合的络合物。
在本发明上下中，术语“生理上可接受的盐”表示如果适当用于治疗，尤其如果用于或施用于人和/或哺乳动物时，生理上可耐受的任何盐(通常表示无毒，尤其反荷离子不会导致毒性)。
可由阳离子或碱形成这些生理上可接受的盐，在本发明上下文中，理解为表示按本发明使用的至少一种化合物-通常(去质子化)酸-作为阴离子与至少一种优选无机阳离子形成的盐，该阳离子是生理上可耐受的，尤其如果用于人和/或哺乳动物。特别优选碱金属和碱土金属的盐，和含NH4的那些盐，但尤其是(一)或(二)钠、(一)或(二)钾、镁或钙盐。
也可由阴离子或酸形成这些生理上可接受的盐，在本发明上下文中，理解为表示按本发明使用的至少一种化合物-通常质子化的，例如在氮上质子化的-作为阳离子与至少一种阴离子形成的盐，该阴离子是生理上可耐受的，尤其如果用于人和/或哺乳动物。此时，在本发明上下文中，尤其理解为与生理上可耐受的酸形成的盐，就是说，与生理上可耐受的无机酸或有机酸形成的具体活性化合物的盐，尤其如果用于人和/或哺乳动物。具体酸的生理上可耐受的盐的实例是以下酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
按照本发明，术语“溶剂合物”理解为表示本发明活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价键与其它分子(多数可能是极性溶剂)连接，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
除非另外说明，本发明化合物也表示包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构、不同之处在于氢被氘或氚置换，或碳被13C-或14C-富集的碳置换或15N-富集的氮的化合物，在本发明范围内。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R2、R3或R4中的至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中的至少一个不同于氢。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R7代表氢。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R5和R6代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5和R6代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在非常优选的本发明的再一方面，通式I化合物由通式II化合物代表，其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12或R13代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，彼此独立的R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物。
在优选的本发明式II化合物实施方案中，彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明式II化合物实施方案中，彼此独立的R14和R15代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明式II化合物实施方案中，R13代表Cl，R12代表氢。
在优选的本发明式II化合物实施方案中，R14和R15各自代表Cl。
在优选的本发明式II化合物实施方案中，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在另一个优选的实施方案中，式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
本发明的另一个优选的实施方案还包括上述本发明化合物的任何前药，和含该前药的任何药物以及其任何用途；尤其包括它们的酯和醚。给定作用化合物前药的熟知制备方法实例对本领域技术人员而言是已知的，可在例如Krogsgaard-Larsen等，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月)中找到。
本发明的另一方面是化合物组合物，该组合物含至少一种通式I的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中每个取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中每个取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；和至少一种通式X的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R16代表任选至少单取代的苯基，R17代表任选至少单取代的苯基，R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，R19和R20相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和的任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过直链或支链亚烷基结合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，条件是R19和R20不同时代表氢，R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合，和/或通过直链或支链亚烷基结合；R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过直链或支链亚烷基结合。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，R2、R3或R4中的至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中的至少一个不同于氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，R5、R6或R7中的至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中的至少一个不同于氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，通式I化合物由通式II化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物，R13代表Cl，R12代表氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物，R14和R15各自代表Cl。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R16代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基的R′和R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R16代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，更优选R16代表在4-位被氯原子单取代的苯基。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R17代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基的R′和任选R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R17代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，更优选R17代表在其2-位和4-位被两个氯原子二取代的苯基。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，优选R18代表饱和、任选至少单取代、任选含一个或多个氮原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，更优选R18代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代；或-NR18R19-部分。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R19和R20相同或不同，代表氢原子、无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6-脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，而这些基团R19和R20中的另一个代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，各自代表C1-6烷基，更优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，而这些基团R19和R20中的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基、任选至少单取代的哌啶基、任选至少单取代的哌嗪基、任选至少单取代的三唑基、-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合，和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R21代表C1-6-烷基；饱和、任选至少单取代、可与单环或多环环系统稠合的环状脂族基团；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物，R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R22和R23相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，通式X化合物由以下结构代表，其中R16代表在其4-位被卤原子，优选氯原子单取代的苯环，R17代表在其2-位和4-位被两个卤原子，优选氯原子二取代的苯环，R18代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR19R20-部分，R19代表氢原子或直链或支链C1-6-烷基，R20代表直链或支链C1-6烷基，-SO2-R21-部分、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、三唑基，其中每个杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6-烷基取代，和R21代表任选被一个或多个可相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，化合物组合物包含至少一种选自以下的式X化合物
1)N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，2)N-([1，2，4]-三唑-4-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，3)N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，4)N，N-二乙基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5)[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，6)N-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯磺酰胺，任选其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，化合物组合物包含至少一种选自以下的式X化合物5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，和N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；各自任选其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
在另一方面，本发明也提供制备上述给出其中R1是氢的通式I或II取代吡唑啉化合物的方法，在该方法中，使至少一种通式III苯甲醛化合物
其中R2、R3和R4具有上述含义，与通式(IV)丙酮酸酯(盐)化合物反应 其中G代表OR基团，R是支链或无支链的C1-6烷基，或G代表O-K基团，且K是阳离子，优选无机阳离子，更优选碱金属阳离子，最优选钠，得到通式(V)化合物
任选将该化合物分离和/或任选纯化，在惰性气氛下，使该化合物与通式(VI)的任选取代苯肼或其相应的盐反应， 其中R5、R6和R7具有以上含义，得到通式(VII)化合物 其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有以上给出含义，任选将该化合物分离和/或任选纯化，和如果在本发明通式I或II取代吡唑啉化合物中，R1是直链或支链C1-4-烷基，则任选将它酯化为烷基酯。
还用以下流程I举例说明本发明方法
流程I 按例如Synthetic communications，26(11)，2229-33，(1996)中所述，优选在至少一种碱的存在下，更优选在碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属甲醇盐如甲醇钠的存在下，使通式III苯甲醛化合物与通式IV丙酮酸酯(盐)化合物进行反应。各自的阐述通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。优选所述反应在质子反应介质，例如C1-4烷醇或其混合物中进行。
反应温度和反应时间可在很宽范围变化。优选的反应温度范围为-10℃至反应介质的沸点。适宜的反应时间可以从例如几分钟至几小时变化。
还优选按例如Synlett，(1)，147-149，2001中所述，使通式III苯甲醛化合物与通式IV丙酮酸酯(盐)化合物的反应，在酸催化条件下进行，更优选在三氟甲磺酸铜(II)的存在下，将混合物在二氯甲烷中回流进行。各自的阐述通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
优选使通式(V)化合物与通式(VI)的任选取代苯肼的反应，在适宜的反应介质例如C1-4-醇，或醚例如二烷或四氢呋喃或这些前述化合物中至少两种的混合物中进行。还优选所述反应可在酸的存在下进行，其中酸可以是有机酸，例如乙酸和/或无机酸例如盐酸。另外，反应还可在碱例如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠的存在下进行，或也可使用这些碱中至少两种的混合物。
反应温度和反应时间可在很宽范围变化。适宜的反应温度范围为室温，即约25℃至反应介质的沸点。适宜的反应时间可以从例如几分钟至几小时变化。
可按本领域技术人员熟知的常规方法，通过引入适宜的离去基团，将通式(VII)化合物的羧基活化以进一步反应。优选将通式(VII)化合物转化为酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-4烷基酯、活化酯例如对-硝基苯酯。活化酸的其它熟知的方法包括用N，N-二环己基碳二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-N-氧代三(二甲氨基)(BOP))活化。
如果所述活化的通式(VII)化合物是酰氯，优选通过使通式(VII)的相应酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备它，其中所述氯化剂也用作溶剂。还优选使用另一种溶剂。适宜的溶剂包括烃，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如乙醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷。也可使用两种或多种同类溶剂的混合物，或两种或多种不同种类的溶剂混合物。优选的反应温度范围为0℃至溶剂的沸点，反应时间为几分钟至几小时。
如果所述活化的通式(VII)化合物是混合酸酐，优选，例如在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在适宜的溶剂中，可通过使通式(VII)的相应酸与氯甲酸乙酯反应，制备所述酸酐。
随后，可使活化化合物与烷基-醇反应，得到通式I或II化合物，R1是直链或支链C1-4-烷基。
在上述过程中，可能必须和/或需要保护敏感基团或试剂。可通过本领域技术人员熟知的方法，引入和除去常规保护基团。
如果得到的通式I或II取代吡唑啉化合物本身是立体异构体，尤其对映体或非对映体的混合物形式，可通过本领域技术人员熟知的标准方法，例如层析方法或用手性试剂分级结晶，将所述混合物分离。也可以通过立体选择性合成，得到纯立体异构体。
在再一方面，本发明还提供制备通式I或II取代吡唑啉化合物及其立体异构体的盐的方法，其中优选在适宜的反应介质存在下，使至少一种具有至少一个碱性基团的通式I或II化合物与至少一种无机和/或有机酸反应。适宜的反应介质包括例如任何上述溶剂。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸。硫酸、硝酸；适宜的有机酸是例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对-甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。
在还再一方面，本发明还提供制备通式I或II取代吡唑啉化合物或其立体异构体的盐的方法，其中优选在适宜的反应介质存在下，使至少一种具有至少一个酸性基团的通式I或II化合物与一种或多种适宜的碱反应。适宜的碱是例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，它们包括例如由碱金属、碱土金属衍生的合适阳离子或有机阳离子，例如[NHnR4-n]+，其中n是0、1、2、3或4，R代表支链或无支链C1-4-烷基。适宜的反应介质是例如任何上述介质。
也可通过本领域技术人员熟知的标准方法，得到通式I或II取代吡唑啉化合物，其相应的立体异构体、相应的N-氧化物或相应的盐的溶剂合物，优选水合物。
也可通过本领域技术人员熟知的方法，以它们的N-氧化物形式，得到包含含氮原子的饱和、不饱和或芳环的通式I或II取代吡唑啉化合物。
可酌情通过本领域技术人员熟知的常规方法，例如层析方法或重结晶，将本发明通式I或II取代吡唑啉化合物、其相应的立体异构体或盐，或溶剂合物或其任何中间体进行纯化和分离。
下列通式I和II取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相应的N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物是毒理学上可接受的，因此，适宜用作制备药物的药用活性物质。
发现以下通式(I)和(II)取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物，具有调节血浆中甘油三酯水平的性质。
含以下通式(I)和(II)取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相应的N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物，和以下通式(X)取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相应的N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物的化合物组合物是毒理学上可接受的，因此，适宜用作制备药物的药用活性物质。
发现以下通式X取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物，对大麻素受体、尤其大麻素1(CB1)-受体具有高亲和力，即它们对这些受体起拮抗剂作用。在尤其关于食物摄取的治疗期间，这些吡唑啉化合物尤其显示极少产生或不产生耐受性。用吡唑啉化合物治疗结束后，发现与治疗前水平相比，体重增加减小。
因此，本发明的另一方面涉及药物，该药物包含至少一种本发明通式I或II取代吡唑啉化合物，和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，本发明的另一方面涉及药物，该药物包含至少一种通式I取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个不同于氢。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在本发明药物实施方案中，式I化合物由通式(II)化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中
R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R2和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R13代表Cl，R12代表氢。
在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R14和R15各自代表Cl。
在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
在本发明药物实施方案中，式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
本发明的另一个方面是药物，该药物含至少一种本发明化合物组合物，和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明药物实施方案中，药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
在含本发明式I或II化合物的药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
在含本发明组合物的药物实施方案中，药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。
在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗精神病。
在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、毒品滥用和/或瘾癖和/或药物滥用和/或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖和/或烟碱滥用和/或瘾癖。
在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、胸腺病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨病或佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型癌症脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌症结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛或增强麻醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。
所述药物还可含一种或多种上述通式I取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其相应的N-氧化物、其生理上可接受的盐或其生理上可接受的溶剂合物的任何组合。
特别优选所述药物适用于预防和/或治疗酒精滥用、毒品滥用和/或药物滥用，优选毒品滥用和治疗肥胖症。
经常是滥用目标的药物和/或毒品包括阿片类、巴比妥类、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯并二氮杂类药物。
本发明药物可以是适宜人和/或动物，优选包括婴儿、儿童和成人的人使用的任何形式，并可由本领域技术人员已知的标准方法制备。药物的组合物可根据给药途径而变化。
可例如经肠胃外给予本发明药物和用于组合的常规注射液体载体，例如水或适宜的醇。用于注射的常规药用赋形剂，例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂可包括在此类注射用组合物内。可例如肌内、腹膜内或静脉内注射这些药物。
可通过常规混合、填充或压片方法，制备固体口服组合物(优选液体组合物)。可用大量填充剂，用重复混合操作使活性药物分布在那些组合物中。此类操作是本领域中的常规方法。可例如通过湿法或干法制粒制备片剂，任选按通常药学实践中熟知的方法，尤其用肠溶衣包衣。
用标准方法，例如在西班牙和美国药典和类似的参考教材中阐述或参考的那些方法，制备所述制剂。
还可将本发明药物配制成固体或液体形式的口服给药组合物，该组合物含一种或多种生理上配伍的载体或赋形剂。这些组合物可含常用的组分，如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的湿润剂。这些组合物可采用任何常规形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、水性或油性溶液、混悬液、乳液，或适宜使用前用水或其它适宜的液体介质溶解，用于即释或延缓释放的干粉形式。
用于给药的液体口服形式还可含某些添加剂，例如甜味剂、矫味剂、防腐剂和乳化剂。还可配制成含食用油的、用于口服给药的非水液体组合物。还可按单位剂量，便利地将此类液体组合物用例如明胶胶囊风囊。
还可局部或通过栓剂给予本发明组合物。
人和动物用日剂量，可根据具有在各自物种中基础的因素或其它因素，例如年龄、性别、重量或病情程度等而变化。人用日剂量范围可优选1-2000，优选1-1500，更优选1-1000mg活性物质，每日一次或几次给药。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物，或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗精神病。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、药物滥用和/或瘾癖和/或毒品滥用和/或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖或烟碱滥用和/或瘾癖。
本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、胸腺病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨病或佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型癌症脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗一种或多种类型选自以下的癌症结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛或增强麻醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。
本发明的另一优选方面是至少一种通式I的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I取代吡唑啉化合物，其中R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢，在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个不同于氢，在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物，其中R1代表氢、甲基或乙基，优选氢；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选方面是至少一种式(I)的取代吡唑啉化合物，其中通式(I)化合物由通式(II)化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，
其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物，其中彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物，其中彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物，其中R13代表Cl，R12代表氢；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物，其中R14和R15各自代表Cl；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一优选实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物，其中R1代表氢、甲基或乙基，优选氢；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
本发明的另一实施方案是至少一种式I或II的取代吡唑啉化合物，其中式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式；
在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，以及预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
用以下实施例帮助说明本发明。给出这些示例性实施例仅为举例，并无意限制本发明。
注在以下实施例的试验数据中and＝和film＝薄膜实施例实施例0代表式I或II化合物。
实施例05-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸a)4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸 在三颈烧瓶中，将对-氯苯甲醛(13,3g，95mmol)丙酮酸乙酯(10g，86mmol)溶于150ml无水乙醇。将溶液冰冷却至0℃，滴加入NaOH水溶液(3.8g溶于45mL水)，保持温度低于或等于10℃，由此形成黄-橙色沉淀。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时，在室温下(约25℃)，再搅拌1.5小时。随后，将反应混合物冷却至约5℃，过滤，将不溶性4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸钠盐分离。
将滤液置于冰箱过夜，由此形成更多沉淀物，将其滤出，与第一部分盐合并，用乙醚洗涤。然后用2N HCl溶液处理4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸钠盐，搅拌若干分钟，过滤，将4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸固体分离，干燥，得到12.7g需要的产物(理论收率的70％)。
IR(KBr，cm-1)3500-2500，1719,3，1686,5，1603,4，1587,8，1081,9.
1H NMR(CDCl3，δ)7,4(d，J＝8,4Hz，2H)，7,5(d，J＝16,1Hz，1H)，7,6(d，J＝8,4Hz，2H)，8,1(d，J＝16,1Hz，1H).
a2)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸在备选路线中，用CH3-C(O)-C(O)-O-Na+(丙酮酸钠)代替丙酮酸乙酯，溶于乙醇水溶液。
b)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸 在氮气氛下，将按步骤a)得到的4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸(12.6g，60mmol)、2，4-二氯苯肼盐酸盐(12.8g，60mmol)和冰乙酸(200mL)混合，加热回流4小时，冷却至室温(约25℃)，放入冰水中，由此得到粘稠块状物，用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷部分用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到浅黄色固体(12.7g，理论收率的57％)。
IR(KBr，cm-1)3200-2200，1668,4，1458，1251,4，1104,8.
1H NMR(CDCl3，δ)3,3(dd，1H)，3,7(dd，1H)，5,9(dd，1H)，7,09-7,25(m，7H).
实施例1-6代表式X化合物。
实施例1N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(a)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯 在氮气氛下，将按实施例0得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸(2.5g，6.8mmol)溶于4mL亚硫酰氯，加热回流2.5小时。将过量的亚硫酰氯从反应混合物中减压除去，得到的粗残余物(2.6g)使用时无须任何进一步纯化。
IR(KBr，cm-1)1732,3，1700，1533,3，1478,1，1212,9，826,6.
可以该化合物为原料，使该化合物与适宜的烷醇反应，制备其中R1是直链或支链C1-4-烷基的通式I和II化合物。
(b)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺 在氮气氛下，将N-氨基哌啶(0.6mL，5.6mmol)和三乙胺(4mL)溶于二氯甲烷(25mL)。将所得混合物冰冷却至0℃，滴加入步骤(c)中得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯的二氯甲烷(15mL)溶液。将得到的反应混合物在室温下(约25℃)搅拌过夜。随后，将反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪中蒸发至干。使得到的粗固体在乙醇中结晶。将结晶固体过滤滤出，将母液浓缩，得到第二份结晶产物。将两部分合并，得到总量1.7g(理论收率的57％)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺，熔点183-186℃。
IR(KBr，cm-1)3222,9，2934,9，1647,4，1474,7，1268,3，815,6.
1H NMR(CDCl3，δ)1,4(m，2H)，1,7(m，4H)，2,8(m，4H)，3,3(dd，J＝6,1 y 18,3Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,5 and 18,3Hz，1H)，5,7(dd，J＝8,1 and 12,5Hz，1H)，7,0-7,2(m，6H)，7,4(s，1H).
按类似于实施例1所述方法，并结合实施例0，制备以下实施例2-6化合物。
实施例2N-([1，2，4]三唑-4-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺熔点134-138℃。
IR(KBr，cm-1)3448，1688，1477，1243，1091，821.
1H NMR(CDCl3，δ)3,1(dd，J＝6,2 and 17,9Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,3 and17,9Hz，1H)，5,9(dd，J＝6,2 and 12,3Hz，1H)，7,2-7,5(m，7H)，8,7(s，2H)，12,0(bs，1H)，实施例3N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐熔点150-155℃。
IR(KBr，cm-1)3433，1685，1477，1296，1246，1088，1014，825.
1H NMR(CDCl3，δ)2,7(d，J＝4,2Hz，3H)，3,0-3,4(m，9H)，3,6(dd，J＝11,9 and17,9Hz，1H)，5,8(dd，J＝5,5 and 11,9Hz，1H)，7,1(d，J＝8,4Hz，2H)，7,25(2d，J＝8,4 and 8,7Hz，3H)，7,4(d，J＝2,2Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，9,8(s，1H)，11,2(bs).
实施例4N，N-二乙基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺以油状物形式，得到该化合物。
IR(film，cm-1)2974，1621，1471，1274，1092，820.
1H NMR(CDCl3，δ)1,2(m，6H)，3,3-3,9(m，6H)，5,6(dd，J＝5,8 and 11,7Hz，1H)，7-7,25(m，7H).
实施例5[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮熔点105-110℃。
IR(KBr，cm-1)2934，1622，1470，1446，1266，1010，817，1H NMR(CDCl3，δ)1,7(m，6H)，3,4(dd，J＝5,7 and 17,9Hz，1H)，3,7(m，3H)，3,9(m，2H)，5,6(dd，J＝6,1 y 11,9Hz，1H)，7-7,25(m，7H).
实施例6N-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-苯磺酰胺得到该化合物，为无定形固体形式。
IR(KBr，cm-1)1697，1481，1436，1340，1169，1074，853.
1H NMR(CDCl3，δ)2,4(s，3H)，3,2(dd，J＝6,6 and 18,3Hz，1H)，3,6(dd，J＝12,8 and18,3Hz，1H)，5,8(dd，J＝6,6 and 12,8Hz，1H)，7(d，J＝8,2Hz，2H)，7,2(s，1H)，7,3-7,4(m，6H)，8(d，J＝8,1Hz，2H)，9(s，1H).
实施例7N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺的N-氧化物在氮气惰性气氛下，将N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺(0.15g，332mmol)溶于7ml二氯甲烷。将得到的溶液冰冷却至0℃，分几批加入间-氯过苯甲酸(0.204g，0.83mmol)。搅拌15分钟后，通过薄层层析的控制表明已经无起始原料。然后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，将有机相分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发至干，粗产物经柱层析纯化，得到78mg(理论收率的50％)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺的N-氧化物，为白色固体形式，熔点115-120℃。
IR(KBr，cm-1)3202，1678，1654，1474，1309，1107.
1H-NMR(CDCl3，δ)1.6(m，2H)，1,8-2.0(m，4H)，2.55(m，2H)，3.3(dd，J＝6,3Hzand 18,2Hz，1H)，3.7(m，3H)，5.8(dd，J＝6.3Hz and 12.5Hz，1H)，7,0-7.3(m，7H)，8.5(s，1H)药理数据/试验实施例0化合物是高血液甘油三酯水平抑制剂。在用高脂肪食物饲养的肥胖小鼠中研究该作用。在下文中，阐述该研究方法和得到的结果。
I.调节血浆中甘油三酯的体内试验用得自Charles River(法国)的6周龄雄性小鼠B6Lep ob/ob进行该研究。将小鼠分成3组I(对照)、II(溶媒)、III(实施例0)。
I组给予I组动物标准食物(D-12450B，Research Diets，NJ，USA)。
II组用高脂肪食物(D-12492，Research Diets，NJ，USA)饲养II和III组动物，两种情况均饲养7周(对比1和2)。
III组用高脂肪食物(D-12492，Research Diets，NJ，USA)饲养III组动物，两种情况均饲养7周(对比1和2)。
在7周饲养期结束后，开始处理期(14天)经口给予II组小鼠溶媒(10ml/kg/天，阿拉伯胶水溶液，5％W/V)。经口给予III组30mg/kg/天本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸。不对I组进行任何处理。三组小鼠的饮食与前期的相同。
在14天处理期结束时，测定动物的血液甘油三酯水平。
用测试条“脂质板”和PA Instruments Polymer Technology SystemsIndianapolis，IN-46268，USA的光度分析仪Cardio-Check测试系统(由Novalab Iberica S.A.L，Madrid，Spain在西班牙分销)，进行全血样品分析。
得到的结果如下
(*)p＜0.05，先进行Anova，然后Bonferronl t-检验，与I组对比。
NS与I组对比，无显著性差异。
结果表明，接受高脂肪食物的II组小鼠的甘油三酯血液水平明显比对照组I高。但给予实施例0化合物(III组)，甘油三酯血液水平改善，该水平与接受标准食物的I组水平没有不同。


图1表示血浆中甘油三酯水平明显降低。与未用实施例0化合物处理的II组中发现明显升高水平相比，水平(III组)返回对照I组水平。
因此，证明本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸，对高甘油三酯血液水平有抑制作用。
参考文献1.-Lambert P.D.等“Cyllary neurotrophic factor activates leptin-likepathways and reduces body fat”(Cyllary神经营养因子激活瘦素样途径和减少身体脂肪)P.N.A.S.2001，28(8)4652-46572.-Grasa M.M.等“Oleoyl-Estrone lowens the body weight of bothob/ob and db/db mice”(油酰基-雌酮减少ob/ob和db/db小鼠的体重)Hozm.Metab.Res 2000.32246-250II.调节血浆中甘油三酯的体内试验在进行与以上所示试验相似的第二组实验中，测定食物引起肥胖小鼠的血液中TG(甘油三酯)水平。将接受高脂肪食物、经6天饲养期后的小鼠用溶媒(0.5％HPMC)经口，或用实施例0化合物(30mg/kg/天，经口)处理。
在开始处理第28天后，测定血中TG水平。
用溶媒处理组的TG(甘油三酯)水平为1.28±25mmol/l，用本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸处理组的TG仅为0.80±0.07mmol/l。结果的ANOVA析因分析有非常显著性统计学意义，与溶媒组相比，Fisher事后(post-hoc)检验为***p＜0.005。
因此，再次证明本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸，对高甘油三酯血液水平有抑制作用。
权利要求
1.通式I的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5和R6代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；条件是如果R1和R7为H，则R5和R6两者代表苯环3-位和4-位上的Cl，如果R2、R3和R4中的另外两个均代表H，则R2、R3和R4中任何一个都不可代表苯环4-位上的F。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢。
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其特征在于R7代表氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于彼此独立的R5和R6代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5和R6代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
9.权利要求1-8中一项或多项的通式II化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12或R13代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，彼此独立的R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
10.权利要求9的化合物，其特征在于彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
11.权利要求9或10中任一项的化合物，其特征在于彼此独立的R14和R15代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
12.权利要求9-11中任一项的化合物，其特征在于R13代表Cl，且R12代表氢。
13.权利要求9-12中任一项的化合物，其特征在于R14和R15各自代表Cl。
14.权利要求9-13中任一项的化合物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
15.权利要求1-14中一项或多项的化合物，所述化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选为相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
16.一种化合物组合物，所述组合物包含至少一种通式I的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；和至少一种通式X的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R16代表任选至少单取代的苯基，R17代表任选至少单取代的苯基，R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，R19和R20相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过直链或支链亚烷基结合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，条件是R19和R20不同时代表氢，R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合和/或通过直链或支链亚烷基结合；R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和的任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合和/或通过直链或支链亚烷基结合。
17.权利要求16的化合物组合物，其特征在于R2、R3或R4中的至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中的至少一个不同于氢。
18.权利要求16或17中任一项的化合物组合物，其特征在于R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中的至少一个不同于氢。
19.权利要求16-18中任一项的化合物组合物，其特征在于彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
20.权利要求16-19中任一项的化合物组合物，其特征在于彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
21.权利要求16-20中任一项的化合物组合物，其特征在于R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
22.权利要求16-21中任一项的化合物组合物，其特征在于R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
23.权利要求16-22中任一项的化合物组合物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
24.权利要求16-23中任一项的化合物组合物，其特征在于通式I化合物由通式II化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
25.权利要求24的化合物组合物，其特征在于彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
26.权利要求24或25中任一项的化合物组合物，其特征在于彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
27.权利要求24-26中任一项的化合物组合物，其特征在于R13代表Cl，且R12代表氢。
28.权利要求24-27中任一项的化合物组合物，其特征在于R14和R15各自代表Cl。
29.权利要求24-28中任一项的化合物组合物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
30.权利要求16-29中一项或多项的化合物组合物，其特征在于式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
31.权利要求16-30中任一项的化合物组合物，其特征在于R16代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基的R′和R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R16代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，更优选R16代表被4-位氯原子单取代的苯基。
32.权利要求16-31中任一项的化合物组合物，其特征在于R17代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基的R′和任选R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R17代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，更优选R17代表被两个氯原子在其2-位和4-位二取代的苯基。
33.权利要求16-32中一项或多项的化合物组合物，其特征在于R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代的任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，优选R18代表饱和、任选至少单取代的任选含一个或多个氮原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，更优选R18代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代；或-NR18R19-部分。
34.权利要求16-33中一项或多项的化合物组合物，其特征在于R19和R20相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6-脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，这些基团R19和R20中的另一个代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，各自代表C1-6烷基，更优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，这些基团R19和R20中的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基、任选至少单取代的哌啶基、任选至少单取代的哌嗪基、任选至少单取代的三唑基、-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
35.权利要求16-34中一项或多项的化合物组合物，其特征在于R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R21代表C1-6-烷基，饱和、任选至少单取代、可与单环或多环环系统稠合的环状脂族基团；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基。
36.权利要求16-35中一项或多项的化合物组合物，其特征在于R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R22和R23相同或不同，代表氢原子或C1-6烷基。
37.权利要求16-36中任一项的化合物组合物，其特征在于通式X化合物由以下结构代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，其中R16代表在其4-位被卤原子，优选氯原子单取代的苯环，R17代表在其2-位和4-位被两个卤原子，优选氯原子二取代的苯环，R18代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR19R20-部分，R19代表氢原子或直链或支链C1-6-烷基，R20代表直链或支链C1-6烷基，-SO2-R21-部分、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、三唑基，其中各杂环可被一个或多个相同或不同的C1-6-烷基取代，和R21代表任选被一个或多个可相同或不同的C1-6烷基取代的苯基。
38.权利要求16-37中一项或多项的化合物组合物，其特征在于所述化合物组合物包含至少一种选自以下的式X化合物1)N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，2)N-([1，2，4]-三唑-4-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，3)N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，4)N，N-二乙基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺，5)[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，6)N-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基苯磺酰胺，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
39.权利要求16-38中-项或多项的化合物组合物，其特征在于所述化合物组合物至少包含5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，和N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；各自任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
40.制备权利要求1-15中一项或多项的其中R1为氢的通式I或II取代吡唑啉化合物的方法，其特征在于使至少一种通式III苯甲醛化合物 其中R2、R3和R4具有权利要求1-8中一项或多项的含义，与通式(IV)丙酮酸酯(盐)化合物反应 其中G代表OR基团，且R为支链或无支链的C1-6烷基，或G代表O-K基团，且K为阳离子，得到通式(V)化合物 任选将该化合物分离和/或任选纯化，并在惰性气氛下，使该化合物与通式(VI)的任选取代苯肼或其相应的盐反应， 其中R5、R6和R7具有权利要求1-8中一项或多项的含义，得到通式(VII)化合物 其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述给出含义，任选将该化合物分离和/或任选纯化，如果在权利要求1-15中一项或多项的通式I的取代吡唑啉化合物中，R1为直链或支链C1-4-烷基，则任选酯化成烷基酯。
41.药物，所述药物包含至少一种权利要求1-15中一项或多项的通式I或II的取代吡唑啉化合物，和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
42.药物，所述药物包含至少一种通式I的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
43.权利要求42的药物，其特征在于R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢。
44.权利要求42或43中任一项的药物，其特征在于R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个不同于氢。
45.权利要求42-44中任一项的药物，其特征在于彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
46.权利要求42-45中任一项的药物，其特征在于彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
47.权利要求42-46中任一项的药物，其特征在于R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
48.权利要求42-47中任一项的药物，其特征在于R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
49.权利要求42-48中任一项的药物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
50.权利要求42-49中一项或多项的药物，其特征在于通式(I)化合物由通式(II)化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
51.权利要求50的药物，其特征在于彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
52.权利要求50或51中任一项的药物，其特征在于彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
53.权利要求50-52中任一项的药物，其特征在于R13代表Cl，且R12代表氢。
54.权利要求50-53中任一项的药物，其特征在于R14和R15各自代表Cl。
55.权利要求50-54中任一项的药物，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
56.权利要求42-55中一项或多项的药物，其特征在于式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
57.药物，所述药物包含至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物，和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
58.权利要求42-57的药物，所述药物用于调节血浆中甘油三酯水平，以及预防和/或治疗以下疾病中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
59.权利要求42-56中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
60.权利要求57的药物，所述药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
61.权利要求42-57中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。
62.权利要求42-57中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗精神病。
63.权利要求42-57中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、毒品滥用和/或瘾癖、和/或药物滥用和/或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖和/或烟碱滥用和/或瘾癖。
64.权利要求42-57中一项或多项的药物，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、胸腺病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨病或佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛，或增强麻醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。
65.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物或至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节血浆中甘油三酯水平以及预防和/或治疗以下疾病中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
66.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
67.至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。
68.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物或至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。
69.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物或至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗精神病。
70.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物或至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、药物滥用和/或瘾癖、和/或毒品滥用和/或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖或烟碱滥用和/或瘾癖。
71.至少一种权利要求1-15中一项或多项的取代吡唑啉化合物或至少一种权利要求16-39中一项或多项的化合物组合物以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、胸腺病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨病或佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌症脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌症结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛，或增强麻醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。
72.至少一种通式I的取代吡唑啉化合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6烷基，彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链C1-6烷基；所述化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，所述药物用于调节血浆中甘油三酯水平；预防和/或治疗以下疾病中枢神经系统系统，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。
73.权利要求72的用途，其特征在于R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢。
74.权利要求72或73中任一项的用途，其特征在于R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个不同于氢。
75.权利要求72-74中任一项的用途，其特征在于彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
76.权利要求72-75中任一项的用途，其特征在于彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
77.权利要求72-76中任一项的用途，其特征在于R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。
78.权利要求72-77中任一项的用途，其特征在于R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。
79.权利要求72-78中任一项的用途，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
80.权利要求72-79中一项或多项的用途，其特征在于通式(I)化合物由通式(II)化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物， 其中R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
81.权利要求80的用途，其特征在于彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
82.权利要求80或81中任一项的用途，其特征在于彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。
83.权利要求80-82中任一项的用途，其特征在于R13代表Cl，且R12代表氢。
84.权利要求80-83中任一项的用途，其特征在于R14和R15各自代表Cl。
85.权利要求80-84中任一项的用途，其特征在于R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。
86.权利要求72-85中一项或多项的用途，其特征在于式I或II化合物选自5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。
全文摘要
本发明涉及取代吡唑啉化合物、它们的制备方法、含这些化合物的药物，以及它们在制备用于治疗人和动物的药物中的用途。
文档编号A61P3/06GK101044118SQ200580011530
公开日2007年9月26日 申请日期2005年2月14日 优先权日2004年2月17日
发明者R·库韦雷斯阿尔蒂森, B·吉蒂雷斯西尔瓦, J·弗里戈拉－康斯坦萨 申请人:埃斯特韦实验室有限公司