专利名称：含有胰岛素抵抗改善剂的糖尿病治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有胰岛素增敏剂的药物组合物及其给药方法，该组合物能够在维持高功效的同时使胰岛素增敏剂的剂量和副作用均减少。
背景技术：
胰岛素增敏剂因为有极好的抗高血糖活性，所以常用作糖尿病的治疗药物。市场上现有的胰岛素增敏剂包括吡格列酮和罗格列酮，吡格列酮一日一次、罗格列酮一日一次到两次给予糖尿病患者。
然而，已经知道，胰岛素增敏剂有时会引起不良反应，例如心力衰竭、水肿和胸膜积水，因此认为有必要在使用时谨慎为之。抑制或治疗这类不良反应现有的方法包括与其它药物联用(参见例如专利文件1)。
特别是由于糖尿病有慢性代谢疾病的性质，使得治疗糖尿病药物的给药期要延续较长一段时间。因此，现时需要安全性高，能减轻患者负担(例如经济负担和用药次数负担等)的此类药物。
日本专利特开2002-255854号公报(国际公开第WO02/051441号小册子)。
发明内容
本发明的发明人为了开发安全性高的疾病(特别是糖尿病)的治疗方法，进行了广泛深入的研究，以发挥极佳效果，并可抑制副作用(例如水肿等)。结果，本发明人发现了通过实施下述给药周期，在维持胰岛素增敏剂功效的同时，其副作用可被显著抑制(1)给予有效剂量的胰岛素增敏剂，(2)然后将胰岛素增敏剂的剂量大幅减少到低剂量或者停药，从而完成了本发明。
本发明提供(1)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的给药周期重复一次以上，其中胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少或者停药；(2)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少；(3)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少到最初剂量的1/10-1/100；(4)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的给药从每日给药改为每周给药1-3日；(5)上述第(1)-(4)项中任一项所述的药物组合物，其中所述的含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗糖尿病的药物组合物；(6)上述第(1)-(4)项中任一项所述的药物组合物，其中所述的含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗葡萄糖耐量减低(IGT)的药物组合物；(7)上述第(1)-(4)项中任一项所述的药物组合物，其中所述含有有效剂量的胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗胰岛素抵抗相关疾病的药物组合物；(8)一种含有低剂量以下的胰岛素增敏剂作为有效成分并用于给予治疗对象的药物组合物，该治疗对象是通过服用含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物，使其血糖水平得到控制；(9)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是PPARγ激动剂；
(10)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂；(11)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 罗格列酮
MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(12)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559
吡格列酮 罗格列酮 MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(13)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮或罗格列酮
吡格列酮 罗格列酮，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(14)上述第(1)-(8)项中任一项所述的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(15)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的糖尿病治疗用治疗剂，其特征在于在糖尿病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少；(16)一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的糖尿病治疗用治疗剂，其中糖尿病的治疗方法包括以下步骤(a)给予治疗对象所述胰岛素增敏剂，其用量对于所述治疗对象是有效的，然后(b)给予所述治疗对象低剂量的胰岛素增敏剂，因此在治疗对象中，在防止副作用的同时，达到糖尿病的治疗效果；(17)上述第(16)项中所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述副作用是由胰岛素增敏剂引起的；(18)上述第(16)项中所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述副作用是由胰岛素增敏剂引起的血液稀释；(19)上述第(15)-(18)项中任一项所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是PPARγ激动剂；(20)上述第(15)-(18)项中任一项所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂；(21)上述第(15)-(18)项中任一项所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 罗格列酮 MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，
3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(22)上述第(15)-(18)项中任一项所述的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(23)胰岛素增敏剂在制备药物中的用途，其特征在于在治疗糖尿病时，胰岛素增敏剂作为有效成分在给药期内按减少剂量用药；(24)胰岛素增敏剂在制备含有低剂量以下的胰岛素增敏剂作为有效成分并用于给予治疗对象的药物中的用途，该治疗对象是通过服用含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物，使其血糖水平得到控制；(25)上述第(23)或(24)项中所述的用途，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(26)一种包括药物的药盒，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在症状充分改善后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(27)一种包括糖尿病治疗药物的糖尿病治疗用药盒，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(28)上述第(26)或(27)项中所述的糖尿病治疗用药盒，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(29)胰岛素增敏剂在制备包括疾病治疗药物的药盒中的用途，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在症状充分改善后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(30)胰岛素增敏剂在制备包括糖尿病治疗药物的药盒中的用途，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(31)上述第(29)或(30)项中所述的用途，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(32)一种治疗疾病的药物的制备方法，其特征在于使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物和含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(33)一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物和含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物；(34)上述第(32)或(33)项所述的药物的制备方法，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐；(35)一种疾病的治疗方法，其特征在于所述方法包括将以下给药周期重复一次以上(a)给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，(b)然后给予治疗对象低剂量的胰岛素增敏剂或者停药；(36)一种疾病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂；(37)糖尿病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂；
(38)糖尿病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂，以减轻胰岛素增敏剂所引起的副作用；(39)上述第(35)-(38)项中任一项所述的治疗方法，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
本发明中，“有效剂量”一般是指被认为是对治疗目标疾病有效的药物的剂量，或是比此剂量高的剂量。作为实例，对于糖尿病来说，有效剂量是由医师判断的在某一给药期(优选3个月)后，有效控制个体血糖的药物的剂量，因此有效剂量可随个体的年龄、性别和症状而变化。有效剂量中，最小剂量(低于该剂量的剂量视为无效)是指个体的“最小有效剂量”。
本发明中，“低剂量”是指低于最小有效剂量的剂量。
本发明中，“胰岛素增敏剂”并未具体限制，只要是改善胰岛素抵抗和增强胰岛素敏感性的药物，但其实例包括由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818和TAK-559 吡格列酮 罗格列酮
MCC-555 NN-2344 BMS-298585 AZ-242 LY-519818 TAK-559，3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其药理上可接受的盐。优选的是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂例如吡格列酮、罗格列酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其药理上可接受的盐。
吡格列酮是美国专利第4,687,777号中记载的化合物。罗格列酮是美国专利第5,002,953号中记载的化合物。MCC-555是美国专利第5,594,016号中记载的化合物。NN-2344是国际公开第WO 97/41097号小册子中记载的化合物。BMS-298585是国际专利第WO 01/21602号小册子中记载的化合物。AZ-242是国际公开第WO 99/62872号小册子中记载的化合物。LY-519818是国际公开第WO 02/100813号小册子中记载的化合物。TAK-559是日本专利特开2000-34266号公报中记载的化合物。3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)是美国专利第6,166,219号中记载的化合物。可按照日本专利特开平09-295970号、欧洲专利第0745600号、美国专利第5,886,014号和国际公开第WO 00/71540号小册子中记载的方法，制备5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其盐。
本发明中，“PPARγ激动剂”并未具体限制，只要是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ的激活剂，已知其作用效果对糖尿病和/或癌具有治疗效果。其优选的实例包括具有噻唑烷二酮骨架的化合物，例如上述胰岛素增敏剂。
本发明中，“胰岛素抵抗相关疾病”并未具体限制，只要是由胰岛素抵抗恶化而引起的疾病，不过其实例包括糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量减低、肥胖症、高脂血症、糖尿病并发症、妊娠糖尿病和多囊性卵巢病。优选的是糖尿病、高血糖症和葡萄糖耐量减低。
本发明所用的胰岛素增敏剂的给药途径通常为口服途径。其单位剂型并未具体限制，只要是通过常规制备技术进行制备，不过其实例包括散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂。
可以使用制药领域已知的常用助剂，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂和包衣剂，通过常规方法配制各种各样的制剂。
例如为了制成片剂，可广泛使用本领域中早已为人熟知的载体，其实例可包括乳糖、蔗糖、氯化钠、右旋糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、右旋糖水溶液、淀粉水溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状昆布糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖等崩解剂；蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油等崩解抑制剂；季铵碱和十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油和淀粉等湿润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸等吸收剂；和纯滑石粉、硬脂酸盐、粉状硼酸和聚乙二醇等润滑剂。另外，此类片剂可任选为糖衣片、明胶衣片、肠溶片和薄膜衣片等常规包衣片，或者为双层片剂或多层片剂。
为了制成丸剂，可广泛使用本领域现有的载体，其实例可包括右旋糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石粉等赋形剂；粉状阿拉伯胶、粉状西黄蓍胶、明胶和乙醇等粘合剂；昆布糖琼脂等崩解剂。另外，丸剂可任选包含着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂或其它药物。
上述任一药物制剂中，有效成分化合物的用量并未具体限制，适于在广泛的范围内进行选择，但其用量通常占组合物总重量的1-70％，优选占组合物总重量的1-30％是合适的。
本发明中，胰岛素增敏剂的日剂量可以一次给予或者分几次给予，该日剂量相当于所用胰岛素增敏剂的有效剂量或低剂量；或者胰岛素增敏剂至少隔天按有效剂量给予。
本发明中，通过实施以下给药周期(1)给予有效剂量的胰岛素增敏剂，(2)然后大幅降低其剂量至低剂量或者停药，可在保持其极佳药效(特别是降血糖作用)的同时，抑制胰岛素增敏剂的副作用(例如水肿、心脏肥大、体液潴留和胸膜积水)。因此，本发明的胰岛素增敏剂及其给药方法可用于治疗胰岛素抵抗相关疾病(特别是糖尿病)。
附图简述
图1是表示联合给予有效剂量和低剂量的A化合物作为胰岛素增敏剂时，血糖水平的时间过程的曲线图(实施例1)；图2是表示联合给予有效剂量和低剂量的A化合物作为胰岛素增敏剂时，红细胞计数的时间过程的曲线图(实施例1)；图3是表示联合给予有效剂量和低剂量的A化合物作为胰岛素增敏剂时，各组间心脏重量比较的柱状图(实施例1)；图4是表示间歇给予A化合物作为胰岛素增敏剂时，血糖水平的时间过程的曲线图(实施例2)；图5是表示间歇给予A化合物作为胰岛素增敏剂时，红细胞计数的时间过程的曲线图(实施例2)；和图6是表示间歇给予A化合物作为胰岛素增敏剂时，各组间心脏重量比较的柱状图(实施例2)。
本发明的最佳实施方式下面参照实施例对本发明进行更详细的描述；然而，本发明并不仅局限于此。
实施例实施例中所用的A化合物是日本专利特开平09-295970号、欧洲专利第0745600号、美国专利第5,886,014号和国际公开第WO00/71540号小册子记载的方法中所描述的化合物，可按照这些出版物中的方法予以制备。
实施例1减轻联合使用有效剂量和低剂量的5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(A化合物)所引起的副作用的效果。
本实验使用Zucker糖尿病肥胖大鼠(9周龄，得自Charles RiverLaboratories Japan，Inc.)。将大鼠分成4组，每组5只，使各组间的体重、血糖水平和红细胞计数一致，各组分别用作低剂量治疗组(Ia)、低剂量治疗组(Ib)、连续治疗组或对照组。在实验期间，大鼠自由摄取食物(FR2，得自Funabashi Nojo)和饮水。
对照组只给予0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液，其它所有组则按下述剂量一日一次口服给予A化合物的CMC悬液。对于低剂量治疗组(Ia)，按3mg/kg给药2周，然后减少剂量按0.03mg/kg再给药3周。对于低剂量治疗组(Ib)，按3mg/kg给药2周，然后减少剂量按0.3mg/kg再给药3周。对于连续治疗组，按3mg/kg给药5周。
从开始给药起，每7天用肝素和EDTA处理的毛细管采血，用自动分析仪(血糖水平Glucoroder GX-T，得自A&T Corporation，血细胞参数KX-21N，得自Sysmex Corporation)，测出血糖水平和血细胞参数。
图1表示各组血糖水平的时间过程。如该图所示，连续治疗组中，血糖水平降低到正常值，然后此状态延续。在低剂量治疗组(Ia)和低剂量治疗组(Ib)中，给予有效剂量的A化合物也迅速降低血糖水平。另外，在低剂量治疗组(Ia)和低剂量治疗组(Ib)中，即使减少A化合物至低剂量(从第14天起)，血糖水平平均值也降低到300mg/dL以下。换言之，这就表明即使当A化合物降到比其正常剂量低得多的剂量时，血糖水平也得到非常好的控制。
图2表示各组红细胞计数的时间过程。该图中，在连续治疗组中，观察到可能由于血浆容量增加引起的血液稀释(红细胞计数减少)。相比之下，在低剂量治疗组(Ia)和低剂量治疗组(Ib)中，A化合物减少后，它以剂量依赖性方式迅速恢复，在低剂量治疗组(Ia)，几乎恢复到对照水平。这些结果表明，A化合物剂量的减少显著地改善了血液稀释。
图3表示各组的心脏重量。该图中，在连续治疗组中，观察到与血浆容量长期增加相关的心脏重量明显增加。另一方面，在低剂量治疗组(Ia)和低剂量治疗组(Ib)中，心脏重量的增加取决于A化合物的剂量，但与连续治疗组相比数值明显降低。这些结果表明，A化合物剂量的减少显著抑制心脏重量的增加。
实施例2减轻间歇给予5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(A化合物)所引起的副作用的效果。
本实验使用Zucker糖尿病肥胖大鼠(9周龄，得自Charles RiverLaboratories Japan，Inc.)。将大鼠分成3组，使各组间的体重、血糖水平和红细胞计数一致，各组分别用作对照组、间歇治疗组或连续治疗组(n＝4-5)。在实验期间，大鼠自由摄取食物(FR2，得自FunabashiNojo)和饮水。
对照组仅给予0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液，间歇治疗组和连续治疗组则按下述给药方案强制性口服给予A化合物的CMC悬液。对于间歇治疗组，按每日一次，每次1mg/kg的剂量重复给予A化合物，一周后，减少给药至一周两次，再给药两周(给药时间第0-7天、第10天、第14天和第17天)。同时，在不给予A化合物的天数内，则给予CMC溶液。对于连续治疗组，三周内按每日一次重复给予1mg/kg。
用经肝素处理的毛细管，在第0天、第2天、第5天、第7天、第9天、第12天、第14天、第16天、第19天和第21天采血，开始给药的日期表示为第0天，用自动分析仪(血糖水平GlucoroderGX-T，得自A&T Corporation，血细胞参数KX-21N，得自SysmexCorporation)，测出血糖水平和血细胞参数。
图4表示各组血糖水平的时间过程。如该图所示，在连续治疗组中，血糖水平降低至正常范围，然后该状态延续。在间歇治疗组中，一周重复给予A化合物同样迅速降低血糖水平。然后，减少给予A化合物至每周两次，使血糖水平保持在与连续治疗组中几乎相同的水平。换言之，这就表明即使当停药/重复给予A化合物时，血糖水平也得到有利的控制。
图5表示各组红细胞计数的时间过程。该图中，在连续治疗组中，观察到可能由于血浆容量增加引起的血液稀释(红细胞计数减少)。相比之下，在间歇治疗组中，当减少给予A化合物至每周两次时，观察到红细胞计数增加。这些结果表明，重复停药/给予A化合物时血液稀释得到改善。
图6表示各组的心脏重量。该图中，在连续治疗组中，观察到与血浆容量长期增加有关的心脏重量显著增加。另一方面，在间歇治疗组中，心脏重量的数值与连续治疗组的数值相比则降低。这些结果表明，重复停药/给予A化合物时抑制心脏重量的增加。
综合上述结果，证明在减少剂量前给予有效剂量的胰岛素增敏剂以改善胰岛素抵抗，尤其能够在维持血糖水平得到良好控制的同时，减轻胰岛素增敏剂的副作用(例如红细胞计数减少和心脏重量增加)。另外，在重复停药及给药前，给予有效剂量的胰岛素增敏剂也能获得类似的效果。
仅此类副作用受抑制作用可能的原因包括，通过给予有效剂量的胰岛素增敏剂，一旦胰岛素抵抗大大地改善，该改善的状态便持续稳定，即使在药物减少或者停药后，仍维持良好的血糖控制。或者，由于血浆容量增加等副作用，与胰岛素增敏剂本身的剂量成比例的诱导，减少给药剂量或者停药可能引起红细胞计数迅速的、剂量依赖性恢复并减少心脏重量增加。
根据上述结果，通过实施下述给药周期(1)给予胰岛素增敏剂的有效剂量，(2)然后其剂量显著降至低剂量或者停药(在停药的情况下，优选一周给药1-3天，更优选一周2天)，在有利地控制血糖水平的同时，能够减轻胰岛素增敏剂的副作用，因而提供了极好的胰岛素增敏剂给药方法。此外，既然能够长期安全地使用胰岛素增敏剂，就排除了额外摄取其它用于预防或治疗不良反应的药物的需要，加之剂量减少，对于极大地减轻患者的负担将是非常有效的。
权利要求
1.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的给药周期重复一次以上，其中胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少或者停药。
2.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少。
3.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少到最初剂量的1/10-1/100。
4.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于在疾病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的给药从每日给药改为每周给药1-3日。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。
6.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗葡萄糖耐量减低(IGT)的药物组合物。
7.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述含有有效剂量的胰岛素增敏剂作为有效成分的药物组合物是用于预防或治疗胰岛素抵抗相关疾病的药物组合物。
8.一种含有低剂量以下的胰岛素增敏剂作为有效成分并用于给予治疗对象的药物组合物，该治疗对象是通过服用含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物，使其血糖水平得到控制。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是PPARγ激动剂。
10.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。
11.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559吡格列酮 罗格列酮 3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
12.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 罗格列酮 5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
13.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮或罗格列酮吡格列酮 罗格列酮，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
14.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
15.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的糖尿病治疗用治疗剂，其特征在于在糖尿病的治疗方法中，所述胰岛素增敏剂的剂量在给药期内减少。
16.一种含有胰岛素增敏剂作为有效成分的糖尿病治疗用治疗剂，其中糖尿病的治疗方法包括以下步骤(a)给予治疗对象所述胰岛素增敏剂，其用量对于所述治疗对象是有效的，然后(b)给予所述治疗对象低剂量的胰岛素增敏剂，因此在治疗对象中，在防止副作用的同时，达到糖尿病的治疗效果。
17.权利要求16的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述副作用是由胰岛素增敏剂引起的。
18.权利要求16的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述副作用是胰岛素增敏剂引起的血液稀释。
19.权利要求15-18中任一项的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是PPARγ激动剂。
20.权利要求15-18中任一项的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。
21.权利要求15-18中任一项的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是由下式所表示的吡格列酮、罗格列酮、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818或TAK-559 吡格列酮 罗格列酮 3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(FK-614)、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
22.权利要求15-18中任一项的糖尿病治疗用治疗剂，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
23.胰岛素增敏剂在制备药物中的用途，其特征在于在治疗糖尿病时，胰岛素增敏剂作为有效成分在给药期内按减少剂量用药。
24.胰岛素增敏剂在制备含有低剂量以下的胰岛素增敏剂作为有效成分并用于给予治疗对象的药物中的用途，该治疗对象是通过服用含有胰岛素增敏剂作为有效成分的药物，使其血糖水平得到控制。
25.权利要求23或24的用途，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
26.一种包括药物的药盒，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在症状充分改善后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
27.一种包括糖尿病治疗药物的糖尿病治疗用药盒，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
28.权利要求26或27的糖尿病治疗用药盒，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
29.胰岛素增敏剂在制备包括疾病治疗药物的药盒中的用途，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在症状充分改善后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
30.胰岛素增敏剂在制备包括糖尿病治疗药物的药盒中的用途，所述药盒包括(a)含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，和(b)含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物，用法是先使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物，在血糖水平充分降低后，再使用含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
31.权利要求29或30的用途，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
32.一种治疗疾病的药物的制备方法，其特征在于使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物和含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
33.一种治疗糖尿病的药物的制备方法，其特征在于使用含有有效剂量的胰岛素增敏剂的药物和含有低剂量的胰岛素增敏剂的药物。
34.权利要求32或33的药物的制备方法，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
35.一种疾病的治疗方法，其特征在于所述方法包括将以下给药周期重复一次以上(a)给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，(b)然后给予治疗对象低剂量的胰岛素增敏剂或者停药。
36.一种疾病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂。
37.一种糖尿病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂。
38.一种糖尿病的治疗方法，其特征在于所述方法包括给予治疗对象有效剂量的胰岛素增敏剂，然后给予低剂量的胰岛素增敏剂以减轻胰岛素增敏剂引起的副作用。
39.权利要求35-38中任一项的治疗方法，其中所述胰岛素增敏剂是5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其药理上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供在维持良好药效的同时，抑制任何副作用(例如水肿等)，从而确保高安全性的疾病的治疗方法。本发明还提供含有胰岛素改善剂作为有效成分的药物组合物，其特征在于将胰岛素改善剂的给药周期重复至少一次，其中胰岛素改善剂的剂量在给药期内减少或者停药。
文档编号A61K31/192GK1972715SQ20058001658
公开日2007年5月30日 申请日期2005年3月25日 优先权日2004年3月29日
发明者神田升一, 荒木一司, 大隅润 申请人:三共株式会社