专利名称：含有于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林、他唑巴坦及氨基羧酸的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。本发明进一步涉及一种治疗人类细菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人类给与有效量的包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。
背景技术：
Zosyn为含有哌拉西林钠及他唑巴坦钠的抗生素市售产品。如标签上所列，Zosyn与乳酸林格氏溶液(Lactated Ringer′s solution)不相容。
存在对于克服Zosyn与乳酸林格氏溶液的不相容性的医药组合物的需求。
发明内容
本发明提供一种包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。
本发明进一步提供一种治疗人类细菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人类给与有效量的包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。
在本发明的一些实施例中，氨基羧酸优选为EDTA。在本发明的一些实施例中，缓冲剂为柠檬酸，优选柠檬酸钠。
在本发明的其他实施例中，乳酸钠稀释剂为乳酸林格氏溶液。
在本发明的一些实施例中，乳酸钠稀释剂为哈特曼氏溶液(Hartmann′s solution)。
无
具体实施例方式
本发明的医药组合物具有比哌拉西林-他唑巴坦的市售医药组合物更优越的优点，其中哌拉西林-他唑巴坦于乳酸钠溶液、尤其乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液中的输注溶液由微粒计数为至多6000个粒子≥10μm且至多600个粒子≥25μm及化学效价大于初始浓度的90％展示相容性。例如与乳酸林格氏溶液的相容性可通过在氨基羧酸或其盐存在下以缓冲剂(例如，柠檬酸盐)缓冲本发明的医药组合物以维持约6.0至约7.5的适合pH值范围来实现。优选pH值为约6.5。在本发明的一实施例中，氨基羧酸为呈二水合乙二醇四乙酸二钠形式的EDTA。视情况氨基羧酸可在向患者给药之前添加到医疗装置中或也可预混合于即用型医药组合物中。
具体来说，在医疗装置中，可将存在缓冲剂及氨基羧酸的本发明的哌拉西林-他唑巴坦组合物通过静脉注射线上的“Y”型连接有利地加到人类患者中。“Y”型连接为常用的，其允许在治疗输液进行时添加其他药物。
以下定义遍及本申请案使用。
“LR病情”意谓需要使用包括乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液或其他类似乳酸钠溶液的乳酸钠稀释剂的任何病情。典型非限制性LR病情包括烧伤、替代流体缺乏、外伤、血液代用品、出血、感染及其类似病情。视情况，哈特曼氏溶液可代替乳酸林格氏溶液。
“治疗”是指症状的逆转、缓和或抑制细菌感染的进程。
“稀释剂”意谓用于向患者给药的流体，诸如通过非经肠(例如，皮下、静脉内、快速注射、肌肉内或动脉内)给药。稀释剂尤其为乳酸钠稀释剂，更优选为乳酸林格氏溶液或哈特曼氏溶液。通常，乳酸钠稀释剂是通过静脉内输液来添加。通常在美国使用乳酸林格氏溶液，且在欧洲使用哈特曼氏溶液。
“给药”意谓将有效量的本发明的医药组合物递送到人类患者中的治疗过程。
“细菌感染”为由革兰氏(Gram)阳性细菌及/或革兰氏阴性细菌引起的细菌病原体的增殖。
“有效量”为本发明的医药组合物的量，其中在给药后能够减少或预防细菌增殖或减少细菌感染的症状。
“HPLC”意谓高压液相色谱。
术语“氨基羧酸”优选包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐，例如，乙二胺四乙酸钙二钠盐(优选为水合物)、EDTA二钙；乙二胺四乙酸二铵盐(优选为水合物)；乙二胺四乙酸二钾盐(优选为二水合物)；乙二胺四乙酸二钠盐(优选为二水合物且(必要时)以无水形式)；乙二胺四乙酸四钠盐(优选为水合物)；乙二胺四乙酸三钾盐(优选为二水合物)；乙二胺四乙酸三钠盐(优选为水合物)及乙二胺四乙酸二钠盐，USP(优选为二水合物)。其他“氨基羧酸”包括例如，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、反-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)或其医药学上可接受的盐(通常为钠盐)。
“氨基糖苷抗生素”选自阿米卡星(amikacin)及妥布霉素(tobramycin)。
术语化合物乳酸钠输注液、欧洲乳酸林格氏溶液及哈特曼氏溶液可互换使用。
哌拉西林钠为本发明的组合物中优选的哌拉西林形式。哌拉西林游离酸为用于制造本发明的组合物的可能的哌拉西林来源。该游离酸可在配制过程期间转变为钠盐。哌拉西林钠衍生自D(-)-α-氨基苄基青霉素。哌拉西林钠的化学名称是(2S，5R，6R)-6-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基]-53，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环(3.2.0)庚烷-2-甲酸钠，化学式为C23H26N5O7SNa且分子量为539.6。
他唑巴坦钠为本发明的组合物中优选的他唑巴坦形式。他唑巴坦游离酸为用于制造本发明的组合物的可能的他唑巴坦来源。该游离酸可在形成本发明的医药组合物的过程期间转变为钠盐。他唑巴坦钠(青霉素核的衍生物)为青霉烷砜。其化学名称为(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-(3，2，0)庚烷-2-甲酸-4，4-二氧化钠。他唑巴坦钠的化学式为C10H11N4NaO5S且分子量为322.3。
本发明的医药组合物可用柠檬酸盐或其他适合的缓冲剂缓冲以维持pH值在约6.0至约7.5的优选范围内。柠檬酸盐为优选缓冲剂，因为其能维持溶液的pH值而不造成显著的药物降解。需要添加缓冲剂以控制pH值从而增强稳定性。优选地，适合量的柠檬酸钠常用于缓冲该配方，控制pH值以使稳定最大化而不显著催化或降解药物或在输液时不引起患者的疼痛。二水合柠檬酸钠为本发明中使用的缓冲剂的优选形式。如在本文中所使用，柠檬酸盐为柠檬酸或其盐，优选柠檬酸钠。柠檬酸钠可以无水柠檬酸三钠、二水合柠檬酸三钠及五水合柠檬酸三钠获得。二水合柠檬酸钠也被称作二水合柠檬酸三钠且其为优选的。优选形式为柠檬酸三钠脱水物。也存在柠檬酸一钠及柠檬酸二钠的若干水合形式，其可完全或部分代替柠檬酸三钠。
本发明的典型医药组合物包括以下范围在约8mg/ml至约500mg/ml，更优选约12mg/ml至约300mg/ml范围内的哌拉西林；在约0.1mg/ml至约125mg/ml，更优选约1.5mg/ml至约75mg/ml范围内的他唑巴坦；在约0.25mg/ml至约25mg/ml，更优选约0.6mg/ml至约15mg/ml范围内的柠檬酸盐；在约0.002mg/ml至约10mg/ml，更优选约0.003至约1mg/ml范围内的氨基羧酸；视情况向本发明的医药组合物中添加在约5mg/ml至约100mg/m范围内的右旋糖。
视情况向本发明的医药组合物中添加在约0.1mg/ml至约75mg/ml范围内的氨基糖苷类。
实验方法本发明的典型医药组合物中哌拉西林及他唑巴坦的测定将每瓶具有3000mg哌拉西林、375mg他唑巴坦、150mg柠檬酸盐及0.75mg EDTA的本发明的典型医药组合物用15ml无菌水重配用于注射。将所得溶液转移到含有250ml乳酸林格氏溶液，USP(美国药典)的柔软容器中。用平缓倒置将所述容器混合形成药物溶液且立即取样用于化学分析。随后将容器在周围温度下存储24小时且再次取样。重复进行此测试。
根据以下分析方法进行化学分析。分析程序概述如下1)取出4ml药物溶液的等分试样且将其转移到250ml容量瓶中。
2)以稀释溶剂(25％乙腈/75％水，v/v)将所述瓶加注到250ml。
3)利用平缓倒置该瓶进行混合。
4)随后取等分试样用于HPLC分析。
5)所述方法进一步使用含有25％乙腈/75％水，v/v的流动相的等度流动。
6)所推荐的管柱为Phenomenex，Luna 3微米Pheny-Hexyl 130×4.6mm。
7)将UV吸收检测器设定为210nM。
8)对计算进行调节以补偿乳酸林格氏容器中的过多体积(发现存在268ml)。
HPLC分析数据的概况提供为表I。
表I
a)研究推断比预期哌拉西林及他唑巴坦结果更高的原因在于吸液误差。
使用关于样品1及2的分析程序在不存在缓冲剂或氨基羧酸的情况下对哌拉西林/他唑巴坦配方进行的HPLC分析数据概况提供于表II中。
表II
在化合物乳酸钠存在下评估含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的相容性以测定在室温存储高达24小时下的相容性。同样在于冷冻(2℃-8℃)条件下存储1周后测试混合物样品的相容性。对于这些混合物来说，测试浓度是基于乳酸林格氏溶液的市售体积(250ml)。
进行其他测试，其证实使用在混合之前已于瓶中在冷冻(2℃-8℃)条件下存储不少于48小时的含有氨基羧酸及缓冲剂的重配哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品制备的混合物溶液证明在此稀释剂中有相同的相容性。
使用上述测试程序，在混合到稀释剂中后立即(T＝0小时)测试每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品浓度的样品。将剩余样品存储在周围实验室条件(约20℃)下且24小时(T＝24小时)后再次测试。在冷冻(2℃-8℃)条件下1周后测试一组样品。在所有时间点，进行的测试包括视觉外观及描述，使用USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物质(光透法粒子计数(Light Obscuration Particle Counts))中描述的程序，及哌拉西林及他唑巴坦的HPLC化学效价。
通过视觉观察确定所有测试样品为透明的且不含微粒。所有微粒计数小于至多6000个粒子≥10μm且至多600个粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公认标准。如HPLC所测定，化学效价大于初始浓度的90％。
这些研究中的数据证明当在室温下存储时，含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与化合物乳酸钠相容高达24小时，且当在冷冻条件(2℃-8℃)下存储时，含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与化合物乳酸钠相容高达1周，且混合物稀释物可由在冷冻条件(2℃-8℃)下于小瓶中存储高达48小时的重配产品来制备。
进行若干标准测试以评估含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与乳酸钠稀释剂的化学相容性及物理相容性。进行第一测试以确定含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与乳酸钠稀释剂的混合物在室温下存储高达24小时是否相容。同样在冷冻(2℃-8℃)条件下保持1周后测试混合物。用此稀释剂以混合物的形式制备高(16mg/ml，哌拉西林；2mg/ml，他唑巴坦)浓度及低(8mg/ml，哌拉西林；1mg/ml，他唑巴坦)浓度的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品。其基于250ml袋。
在另一标准测试中，评估乳酸钠稀释剂与含有氨基羧酸及缓冲剂作为混合物的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的相容性，所述混合物是使用在混合之前已在冷冻(2℃-8℃)条件下存储不少于48小时的重配药物产品制备而成。使用上述高浓度及低浓度来测试这些混合物。
将以下批号的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品用于相容性测试程序中a.每瓶4.5g，批号A9MY/1，由Wyeth制造。
b.每瓶2.25g，批号A9N3/1，由Wyeth制造。
所用乳酸钠稀释剂为化合物乳酸钠输注液，500ml容器，批号05E10D，由MacoPharma制造，有效期限05/2007。
化合物乳酸钠的瓶装物重配及混合物制备以每克哌拉西林5ml稀释剂将每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品重配。
将乳酸钠用于重配瓶装物及随后制备混合物溶液中。
制备混合物以代表两种瓶规格含量，最低及最高含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的瓶规格含量(分别为2.25g及4.5g)。将评估的所得混合物浓度列于表III中。
对于乳酸钠稀释剂来说，使用250ml体积制备最低及最高混合物浓度。
混合物测试程序在此研究中，在混合到稀释剂乳酸林格氏溶液中之后立即(T＝0小时)测试每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品浓度的样品。将剩余样品存储在周围实验室条件(约20℃)下且在24小时(T＝24小时)时测试。同样在冷冻(2℃-8℃)条件下存储1周后测试一组混合物样品。
分析测试方法以下测试方法用于分析样品哌拉西林及他唑巴坦的HPLC检验对外观的视觉观察及描述USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物质(用于显微镜可见微粒计数的透光法(Light Obscuration Method for sub-visible particulate counts))公认标准在T＝0小时、T＝24小时及T＝1周时在冷冻(2℃-8℃)条件(若适用)下，所有样品视觉上都为透明的且符合关于显微镜可见微粒的通用USP/Ph.Eur.规格。对于HPLC检验来说，在T＝24小时(或在冷冻(2℃-8℃)条件下T＝1周)后所有样品都不小于哌拉西林与他唑巴坦两者的初始(T＝0小时)浓度的90％。
微粒计数不随时间而改变。效价基本上不改变。在24小时内未见任一产品特性改变。
外观及描述在研究中，由视觉观察确定测试样品为透明的且不含微粒。在24小时的混合物测试时期内，在有含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的稀释剂中未观测到不同。
显微镜可见微粒物质所有显微镜可见微粒计数都是可接受的，这指示未显著形成微粒。在T＝0小时与T＝24小时下的所有微粒计数都合适地在小于6000个粒子≥10μm且小于600个粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公认标准下。在24小时混合物测试时期内在各种有含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的稀释剂中未观测到不同。结果呈现于表IV中。
效价在测试中，哌拉西林及他唑巴坦的所有HPLC化学效价数据都满足不小于初始浓度的90％的公认标准且在24小时混合物测试时期内保持不变。
当在混合物制备后在周围条件(约20℃)下存储高达24小时后，于稀释剂中制备的混合物具有可接受的物理稳定性(即外观及描述及显微镜可见微粒)及效价稳定性。
乳酸钠静脉内输液于此相同稀释剂中但用在冷冻条件(2℃-8℃)下存储高达48小时的重配产品制备的混合物具有可接受的物理稳定性(即外观及描述及显微镜可见微粒)及效价稳定性。另外，当在混合物制备后在周围条件(约20℃)下存储高达24小时时，这些混合物展示相容性。
表III用于测定含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与乳酸林格氏静脉内稀释剂的相容性的混合物浓度
表IV
1至多60002至多6003不小于初始的90％
其他研究进行其他研究以评估含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与静脉内流体乳酸林格氏注射液-USP的混合物的化学相容性及物理相容性。
评估含有氨基羧酸及缓冲剂瓶装产品的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与乳酸林格氏注射液-USP的相容性以确定这些混合物溶液在室温下存储高达24小时是否相容。对于乳酸林格氏注射液来说，测试浓度是基于此溶液的可用体积(250ml)，其与通用商业产品中描述的体积(50ml-150ml)最紧密相配。
进行另一研究，其证实使用在混合之前已于小瓶中在冷冻(2℃-8℃)条件下存储不少于48小时的重配药物产品制备的混合物溶液证明与稀释剂有相同的相容性。
在混合到稀释剂中之后，立即(T＝0小时)测试每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的样品。将剩余样品存储在周围实验室条件(约20℃)下且24小时(T＝24小时)后再次测试。在初步研究中，也在周围实验室条件(约20℃)下存储4小时(T＝4小时)后测试样品。在所有时间点，进行的测试包括视觉外观及描述，USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物质(光透法粒子计数)，及哌拉西林及他唑巴坦的HPLC化学效价。
在这些研究中，通过视觉观察确定所有测试样品为透明的且不含微粒。所有微粒计数适当地在至多6000个粒子≥10μm且至多600个粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公认标准下。同样，所有HPLC化学效价数据都满足不小于初始浓度的90％的公认标准。
这些研究的数据证明当在室温下存储时，含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品与所测试的乳酸林格氏溶液的混合物相容高达24小时，混合物稀释物可由于小瓶中在冷冻条件(2℃-8℃)下存储高达48小时的重配产品来制备，且用若干防腐的稀释剂对含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品冻干剂型进行重配对随后用盐水制备的混合物的相容性及稳定性没有影响。
乳酸林格氏研究以乳酸林格氏稀释剂中的混合物形式来制备高浓度及低浓度的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品。
测定于乳酸林格氏注射液-USP中的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品在室温下高达24小时的相容性。以于稀释剂及乳酸林格氏注射液中的混合物形式来制备高浓度及低浓度的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品，其基于250ml袋。
混合前重配产品的保持时间研究在此研究中，评估稀释剂与含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的相容性且也以最高混合物浓度及最低混合物浓度来制备。然而，在此研究中，使用在混合之前已在冷冻(2℃-8℃)条件下存储不少于48小时的重配药物产品制备混合物。
材料及方法材料将以下批号的含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品用于相容性研究中a.每瓶4.5g，批号A93374，于2004年9月8日由Wyeth制造。
b.每瓶2.25g，批号A87605，于2004年7月6日由Wyeth制造。
c.每瓶40.5g，批号A98715，于2004年9月17日由Wyeth制造。
将以下批号的静脉内稀释剂用于一个或一个以上的所述相容性研究中。
乳酸林格氏注射液，USP，250ml容器，批号J4J577，由B.Braun制造，有效期限01/06。
方法瓶装物重配及混合物制备以每克哌拉西林5ml稀释剂将每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品重配。
以稀释剂制备用于研究的混合物以代表最低及最高含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品瓶规格含量(分别为2.25g及4.5g)。将在每一研究中评估的所得混合物浓度列于表V-X中。
对于乳酸林格氏注射液来说，使用250ml体积制备最低及最高混合物浓度，因为这是可用的最小体积容器。
对于乳酸林格氏注射液-USP来说，基于溶解于250ml此稀释剂中的最低及最高哌拉西林-他唑巴坦瓶规格含量(分别)制备低浓度及高浓度。
混合物测试程序在乳酸林格氏初步研究中，在混合到稀释剂中之后立即(T＝0小时)测试每一含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品浓度的样品。将剩余样品存储在周围实验室条件(约20℃)下且在4小时(T＝4小时)及24小时(T＝24小时)时测试。
分析测试方法以下测试方法用于分析这些相容性研究中的样品哌拉西林及他唑巴坦的HPLC检验外观的视觉观察及描述USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章微粒物质(用于显微镜可见微粒计数的透光法)公认标准在T＝0小时、T＝4小时(若适用)及T＝24小时，所有样品视觉上应为透明的且符合关于显微镜可见微粒的通用USP/Ph.Eur.规格。对于HPLC检验来说，在T＝24小时后所有样品都不应不小于哌拉西林及他唑巴坦的初始(T＝0小时)浓度的90％。
结果在每一研究中对于每一稀释剂获得的USP<788>/Ph.Eur.第2.9.19章及HPLC检验数据提供于表V至X中。在所有研究中都满足公认标准。在图表中的每一溶液中微粒计数都不随时间而改变。效价基本上不改变。
讨论在24小时的时期内未见任一产品特性改变。这些研究的结果指示可接受的稳定性。
外观及描述在所有四个研究中，由视觉观察确定测试样品为透明的且不含微粒。在24小时混合物测试时期内，在有含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的稀释剂中未观测到不同。
显微镜可见微粒物质在所有四个研究中，所有显微镜可见微粒计数都是可接受的，这指示未显著形成微粒。在T＝0小时、T＝4小时(若适用)及T＝24小时下的所有微粒计数都合适地在至多6000个粒子≥10μm且至多600个粒子≥25μm的USP/Ph.Eur.公认标准下。在24小时混合物测试时期内在各种有含有氨基羧酸及缓冲剂的哌拉西林-他唑巴坦瓶装产品的稀释剂中未观测到不同。
效价在研究中，哌拉西林及他唑巴坦的所有HPLC化学效价数据都满足不小于初始浓度的90％的公认标准且在24小时混合物测试时期内保持不变。
当在混合物制备后在周围条件(约20℃)下存储高达24小时时，于稀释剂乳酸林格氏注射液，USP中制备的混合物具有可接受的物理稳定性(即外观及描述及显微镜可见微粒)及效价稳定性。
于这些相同稀释剂中制备但用在冷冻条件(2℃-8℃)下存储高达48小时的重配产品制备的混合物具有可接受的物理稳定性(即外观及描述及显微镜可见微粒)及效价稳定性。另外，当在混合物制备后在周围条件(约20℃)下存储高达24小时时，这些混合物展示相容性。
用以下防腐稀释剂的每一者重配且随后以0.9％氯化钠注射液USP进一步稀释的哌拉西林-他唑巴坦具有可接受的物理稳定性(即外观及描述及显微镜可见微粒)及效价稳定性。另外，当在混合物制备后在周围条件(约20℃)下存储高达24小时时，这些混合物展示相容性。
数据也证明产品与乳酸林格氏注射液，USP相容。
表V用于测定哌拉西林他唑巴坦与各种重配及静脉内稀释剂的相容性的混合物浓度
表VI乳酸林格氏初步研究的结果
1至多6000
2至多6003不小于初始的90％表VII非防腐稀释剂研究的结果
1至多60002至多6003不小于初始的90％表VIII混合前重配产品的保持时间研究的结果
1至多60002至多600
3不小于初始的90％表IX自冷冻浓缩物的欧洲乳酸林格氏研究的结果
1至多60002至多6003不小于初始的90％表X欧洲乳酸林格氏1周冷冻研究的结果
1至多60002至多6003不小于初始的90％
权利要求
1.一种医药组合物，其包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及缓冲剂。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述乳酸钠稀释剂为乳酸林格氏溶液(lactated Ringer′s solution)。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述乳酸钠稀释剂为哈特曼氏溶液(Hartmann′s solution)。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸或其盐。
5.根据权利要求4所述的医药组合物，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。
6.根据权利要求4或5所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐在约0.25mg/ml至约25mg/ml的范围内。
7.根据权利要求4或5所述的医药组合物，其中所述柠檬酸盐在约0.6mg/ml至约15mg/ml的范围内。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的医药组合物，其中pH为约6.5。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述氨基羧酸为EDTA或其盐。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，其中所述EDTA的盐是选自钙二钠盐、二钙盐、二铵盐、二钾盐、二钠盐、四钠盐、三钾盐及三钠盐。
11.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述氨基羧酸是选自二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、羟基乙二胺三乙酸(HEDTA)、氮三乙酸(NTA)、O，O′-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)及反-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸(CyDTA)或其医药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述氨基羧酸在约0.002mg/ml至约10mg/ml的范围内存在。
13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述氨基羧酸在约0.003至约1mg/ml的范围内存在。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述哌拉西林在约8mg/ml至约500mg/ml的范围内存在。
15.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述哌拉西林在约12mg/ml至约300mg/ml的范围内存在。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述他唑巴坦在约0.1mg/ml至约125mg/ml的范围内存在。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述他唑巴坦在约1.5mg/ml至约75mg/ml的范围内存在。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的医药组合物，其进一步包含氨基糖苷。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述氨基糖苷为阿米卡星(amikacin)。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述氨基糖苷为妥布霉素(tobramycin)。
21.根据权利要求18至20中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述氨基糖苷在约0.1mg/ml至约75mg/ml的范围内存在。
22.一种治疗人类细菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人类给与有效量的根据权利要求1至21中任一权利要求所述的医药组合物。
全文摘要
本发明提供一种包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林(piperacillin)、他唑巴坦(tazobactam)、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。本发明进一步涉及一种治疗人类细菌感染及LR病情的方法，其包含向所述人类给与有效量的包含于乳酸钠稀释剂中的哌拉西林、他唑巴坦、氨基羧酸及缓冲剂的医药组合物。
文档编号A61K31/431GK101035532SQ200580033889
公开日2007年9月12日 申请日期2005年10月12日 优先权日2004年10月14日
发明者乔纳森·马克·科恩, 赛义德·M·沙阿, 迈赫迪·福齐 申请人:惠氏公司