含活性成分、悬浮载体、密度调节固体的物理稳定性提高的混悬剂的制作方法

专利名称：含活性成分、悬浮载体、密度调节固体的物理稳定性提高的混悬剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及给药系统中的悬浮载体和药物混悬制剂以及使用该悬浮载体和药物混悬液的药物剂型，尤其涉及在长期储存期间保持均一的药物混悬液。
本发明
背景技术：
确保包含混悬液的剂型内药物的稳定性，对于例如有效地给药和/或储藏稳定性而言是重要的。药物混悬液可用在例如渗透给药装置(也叫泵驱动给药装置)和注射库装置中。
为提供稳定的药物混悬液而一直使用的一个方法是提供含有悬浮载体的剂型，所述载体具有足够高的粘度，以减慢药物沉积速率，而药物的密度一般大于悬浮载体的密度。混悬液中颗粒的沉降可用Stokes方程说明 V=(2gR29μ)(ρP-ρC)]]> 其中V是沉降速率，μ是载体的粘度，g是重力加速度，ρP是颗粒密度，ρC是载体密度，R是药学活性物质的颗粒半径。5,972,370号美国专利论述了可通过使用增稠剂使混悬液的粘度提高到所希望的水平，从而改变药物混悬液的粘度，该专利内容以引用的方式并入本文。2003/0191192号美国专利申请公布中论述了混悬聚合物在口服水性药物混悬液中的应用。
但是粘度很高(例如10000至20000泊)的混悬液对例如为给药装置装载这种载体所用的加工设备施加了很大负担。在使用非水性、肠胃外可接受的混悬制剂或载体的应用中，这一般会限制载体对于聚合物溶液的选择，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液容易导致相分离，并且容易阻塞例如暴露于体液之后的可植入装置的排出口。
提高混悬液剂型稳定性的另一方法是将分散相，如药学活性物质的平均粒度减至最小。根据″Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems″(Ansel等，第350页)第7版，“药物混悬液的物理稳定性看来最适合通过改变分散相，而非通过显著改变分散介质进行调整”。但从生产角度看，随着希望的药物粒度的减小，损耗增加且处理难度增加。另外，对于某类药物，如蛋白质和肽，既能产生很小的药物粒度又能保持药物完整的工艺类型是很有限的。
药物颗粒的胶体混悬液可用于混悬剂型，但必须使用亚微米的药物粒径，这会导致上述损耗和处理困难的生产问题。此外，不是所有类型的药物都能制成亚微米水平。例如，蛋白质和肽一般不制成亚微米颗粒，因为所涉及的工艺不能确保保持其物理和治疗的完整性。
因此，需要有方法能在缓释混悬制剂中使用种类更广泛的混悬剂，同时长期保持物理稳定性和有效的给药。还需要有方法能使用相对较大的药物粒度，并使其悬浮于混悬剂型中。另外，需要耐相分离的悬浮载体，还需要能在几个月甚至几年内始终保持基本均一的剂型。
本发明概述
一方面，本发明提供了通过使所需活性物质的密度与悬浮载体的密度基本匹配，以制备药物混悬液的方法。本发明还提供了悬浮载体、剂型和药盒，以及制造和使用所述载体、混悬液和剂型的方法。
本发明的药物混悬液一般包含至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质和至少一种具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体。优选实施方案中，悬浮载体密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相等。
本发明的悬浮载体一般包含至少一种悬浮剂。该悬浮载体可进一步包含至少一种密度调节固体，与悬浮剂以适当方式混合，从而得到体积密度与所需药物颗粒的密度基本匹配的悬浮载体。所需药物颗粒可包含一种活性药物或多种药物的组合和/或非活性成分，其思路是使待悬浮的具有药学活性的药物颗粒彼此间具有基本均一的密度。悬浮载体和药物颗粒之间的密度差异可为0.1g/cc或更小，优选0.05g/cc或更小，更优选0.01g/cc或更小。另外，对于某些应用，例如用于蛋白质和/或肽给药的可植入装置，优选悬浮载体或悬浮剂基本为非水性的。
通过密度匹配，可获得长期储存期间保持均一的药物混悬液。本发明优选的混悬液在室温下不用振摇，可保持基本均一至少一个月，优选最多达六个月，更优选最多达一年或更久。
本发明药物混悬液可结合于广泛种类的含有混悬液的药物剂型中。例如，渗透/泵驱动装置一般可利用本发明的药物混悬液，注射库型装置也如此。
本发明某些实施方案中，用于将具有药学活性的物质传送至应用的生物环境中的剂型包含在剂型有效期内保持其物理和化学完整性，并且基本不被药物混悬液渗透的第一壁；可被存在于生物环境中的外部液体部分地渗透的第二壁；第一壁与第二壁所限定的隔间；位于该隔间内的药物混悬液，所述药物混悬液包含具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质和具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体，其中悬浮载体密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相等；与所述第一壁、第二壁和隔间相联系的泵；和与隔间相联系的壁内的出口。优选所述剂型包含渗透泵。
本发明的药盒包含装有悬浮载体的容器和将该悬浮载体与具有药学活性的物质混合的说明书。另外，其它药盒包含悬浮剂和密度调节固体，以及如何将它们混合，以便与待混悬的活性物质颗粒的密度相匹配的说明书。
本发明提供的方法一般包括确定至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质；确定具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体；和确定该活性物质密度(ρA)是否不同于该悬浮载体密度(ρSV)。可将至少一种具有药学活性的物质与悬浮载体混合，以制成药物混悬液。
其它实施方案中，方法进一步包括确定至少一种具有悬浮剂密度(ρSA)的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度(ρP)的密度调节固体；将至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体混合，以制成悬浮载体。方法还可包括计算活性物质密度(ρA)与悬浮载体密度(ρSV)之间的差异。如果差异显著，则可在该悬浮载体中另加入一定量的悬浮剂或密度调节固体。还可在制备悬浮载体或药物混悬液期间，除了开始所用的以外，再加入悬浮剂或密度调节固体，进行调节。
该方法可进一步包括确定密度调节固体在悬浮载体中的重量分数XP，其中悬浮载体的密度(ρSV)与活性物质的密度(ρA)基本相同。
悬浮载体制造中其它的任选步骤可包括通过离心使易于过度沉积的颗粒沉淀出来，保留上清液，作为“稳定化”的混悬介质。该步骤也可有助于除去混合过程中夹杂的气泡。制备密度调节固体的亚微米颗粒可包含在预定混悬液体存在的情况下研磨颗粒，例如在搅拌的介质研磨机中研磨，以此方式，可将颗粒生成与混合步骤相结合。
其它例如用已知密度的悬浮载体制备药物混悬液的方法包括确定具有已知密度(ρSV)的悬浮载体；和将至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质与该悬浮载体混合，以制成药物混悬液，其中，已知密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相同。
其它例如制备密度匹配的悬浮载体的方法包括确定至少一种具有悬浮剂密度(ρSA)的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度(ρP)的密度调节固体；将该悬浮剂和密度调节固体混合，制成具有载体密度(ρSV)的悬浮载体；和确定密度调节固体在悬浮载体中的重量分数(XP)，使载体密度(ρSV)为约1.0g/cc至约2.5g/cc。该方法可进一步包括确定悬浮载体密度(ρSV)是否不同于药学活性物质的活性物质密度(ρA)；和将药学活性物质与悬浮载体混合，制成药物混悬液。对于与蛋白质和肽相关的应用，可能需要确定生物相容的悬浮剂。
更进一步的方法包括给予哺乳动物药物混悬液和/或含有该药物混悬液的剂型。
附图简述


图1描绘了装有本发明悬浮载体的容器。
图2描绘了装有本发明药物混悬液的容器
图3说明了装有本发明药物混悬液的渗透泵驱动的剂型。
例证性实施方案的详细描述
本发明一方面，悬浮载体的密度(ρSV)与药学活性物质的密度(ρA)基本匹配。可按所需活性物质的密度调整悬浮载体的密度。因此，优选的药物混悬液包含具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质和具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体，其中悬浮载体密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相等。
悬浮载体包含至少一种悬浮剂。该悬浮载体优选进一步包含至少一种密度调节固体，该固体与悬浮剂混合，从而制成密度与所需药物颗粒或药物颗粒组合的密度基本匹配的悬浮载体。优选实施方案中，悬浮载体与药物颗粒混合，以制成肠胃外可接受的药物混悬液。
提及基本相等、基本匹配、基本相同或无实质性差异的密度时，理解为悬浮载体和药物颗粒的密度之间可以有些差异，但该差异可为0.1g/cc或更小，优选0.05g/cc或更小，更优选0.01g/cc或更小。密度间的实质性差异会导致一段时间后，如一个月后混悬液不均一。
悬浮剂和悬浮载体是指药学活性物质和密度调节固体基本不溶于其中。基本不溶的材料在含有该混悬液的剂型的整个有效期内，一般维持其最初的物理形式。例如，固体微粒一般会保持颗粒状。如有必要，该悬浮剂或悬浮载体中可溶解其它材料，任何添加的物质都会分别影响悬浮剂的密度(ρSA)和悬浮载体的密度(ρSV)。
“密度调节固体”是指在悬浮剂或悬浮载体中基本为惰性的固体。因此，密度调节固体对于所需药学活性物质的稳定性或有效性的影响最小。
“药学活性物质”包括但不限于需要传送给哺乳动物以获得治疗反应的药物和药物颗粒。也包括在其固体颗粒形式中伴有赋形剂或加工助剂的药物。
至于肠胃外可接受的混悬液，应理解为接受肠胃外给予该混悬液后，不会产生不良的生物学反应。
如果所需的活性物质已经确定，则一般可制成悬浮载体其密度(ρSA)与活性物质密度(ρA)基本匹配的悬浮载体。当至少一种密度调节固体颗粒与悬浮剂结合使用时，悬浮载体的体积密度(ρSV)可通过式(1)计算
ρSV=(XPρP+(1-XP)ρSA)-1,---(1)]]>
其中ρP是固体颗粒的密度；ρSA是悬浮剂的密度；XP是密度调节固体颗粒在该悬浮载体中的重量分数。因此，基于固体颗粒和悬浮剂的密度以及它们各自的量，可以预计最终的悬浮载体的体积密度。
如果使用超过一种的悬浮剂，则ρSA就是悬浮剂混合物的密度。如有必要，悬浮剂或悬浮载体中可溶解其它物质，并且任何添加的物质都会分别影响悬浮剂的密度(ρSA)和悬浮载体的密度(ρSV)。
如果使用超过一种的密度调节固体，则ρP就是该固体混合物的体积平均密度。重排式(1)，密度调节固体在悬浮载体中的重量分数XP可根据式(2)确定
Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2)]]>
使悬浮载体的密度(ρSV)与药学活性物质的密度(ρA)基本匹配，并知道了固体的密度(ρP)和悬浮剂的密度(ρSA)，在此基础上，可以预计该固体在混悬液中的重量分数。如果使用超过一种的药学活性物质，或者还有其它所需的赋形剂或非活性物质与药学活性物质一起使用，则药学活性物质的密度(ρA)是所有所需成分组合的颗粒的密度。
也可能制备包含悬浮剂和密度调节固体的多种悬浮载体，这些悬浮载体具有一系列已知的密度，例如从约1.0g/cc至约2.5g/cc，以供药物混悬液制备中的最终应用。此类情况下，根据已知的密度选择悬浮载体，也可能根据对特定类型活性物质(如小分子药物、蛋白质或肽)的适用性选择悬浮载体。
悬浮载体
本发明的载体配制策略提供了可调的混悬液密度，以便和活性成分，如药物颗粒的密度基本匹配。这样可以解除其它方法中对载体粘度和药物粒度的限制，从而制成物理性质稳定的混悬液药物制剂(可稳定几个月至一年以上)。一般，悬浮载体包含适合长期储存并适合活性物质给药的成分。
现参考图1，在容器3内，本发明的悬浮载体1包含悬浮剂7和许多密度调节固体的纳米微粒5。需要使用悬浮载体的制药者可提供例如需要传送的药物的密度和任选粒度，可按本发明制备例如图1所示的悬浮载体以供制药者使用。本发明的药盒包含悬浮载体，所述悬浮载体的密度与所需的药学活性物质的密度基本匹配。任选提供将药学活性物质与悬浮载体混合的相关说明书。本发明的另一种药盒包含悬浮剂和密度调节剂。优选实施方案中，所述药盒包括相关说明书，该说明书是为了制备悬浮剂与密度调节固体的混合物，以制成密度与活性物质密度基本相等的悬浮载体。
药物混悬液
可通过将药学活性物质与悬浮载体混合，制成药物混悬液。本发明药物混悬液可包含约5％至约25％重量的药学活性物质。虽不是限定性的，但按照密度匹配制成的药物混悬液的粘度可低于按其它方法制成的药物混悬液的粘度。粘度较低的药物混悬液一般更容易用加工设备进行处理，例如为脱气目的进行的处理或为将混悬液装载至剂型中进行的处理。
参考图2，在容器30中，药物混悬液10包含悬浮剂70、许多密度调节固体的颗粒50和药学活性物质颗粒90。本发明一些实施方案中，药物混悬液可包含40％至99.5％重量的悬浮载体、0.5％至50％重量的活性物质和0至10％重量的表面活性剂。所述悬浮载体可包含0.75％重量的密度调节固体和25％至100％重量的悬浮剂。
致密的颗粒
使用致密的、基本惰性的颗粒以调节药物混悬液的密度，其一般的优点是，可将小粒度以及沉降速率方面的负担由药学活性物质颗粒(该物质颗粒可能无法小到规定的程度)转移至致密的、基本惰性的颗粒。一般而言，致密的颗粒(也称作密度调节颗粒)比药学活性物质颗粒具有更大的密度。致密的颗粒能够适应各种生产过程(例如冷冻研磨或研磨机研磨，或沉淀处理)，而这些生产过程可能由于活性药物的化学和/或物理稳定性的限制而不能用于该药学活性物质颗粒。
通过在混悬液体中混合小的致密颗粒，可以使体积密度介于纯液体的密度(下限)和最大填充混悬液的密度(上限)之间。通过改变混合物中致密颗粒的量，可使该混悬液的体积密度与药物颗粒的密度相匹配。该混合物因而可用作载体，以制成稳定的混悬液药物制剂。
将致密的、基本惰性的颗粒与液体混合使用，产生混悬制剂或载体，在一些情况下，这可能受到对于颗粒重量分数的最大填充限度的限制。因此，可选择具有一定粘度的混悬液体，该粘度能够补偿悬浮载体和药物颗粒之间微小的差别，从而仍然产生稳定的混悬药物制剂，与未使用致密颗粒时相比，提供适当混悬液体的更宽泛的选择。
优选密度调节固体对所需药学活性物质的稳定性或有效性的影响最小。因此，一些固体可能适用于某些活性物质，但不适用于其它活性物质。例如，对ρH值敏感并且在酸性环境中可能变性的蛋白质或肽可能不适于使用酸性的密度调节物质的制备过程。
如果使用超过一种的密度调节固体，则式(1)和式(2)的ρP表示混合物中固体的体积平均密度。
因而优选所述固体包含亚微米颗粒，但不限于此。所述固体的平均粒度约100nm至约700nm。所述固体的密度(ρP)优选大于2.0g/cc，更优选大于2.5g/cc。例证性的密度调节固体包括但不限于滑石粉、金属醋酸盐、金属抗坏血酸盐、金属碳酸盐、金属氯化物、金属氧化物、金属磷酸盐、金属硅酸盐、金属硬脂酸盐、金属硫酸盐或其组合。优选所述金属包括但不限于钙、镁、钾、钠或锌。优选实施方案中，所述密度调节固体包括磷酸锌、硅酸锌、磷酸钙、磷酸钙、硅酸钙、碳酸钙、氯化锌、硅酸钠或其组合。其它实施方案中，所述密度调节固体包括醋酸钙、抗坏血酸钙、氯化钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硅酸镁、硬脂酸镁、碳酸钾、氯化钾、磷酸钾、醋酸钠、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸锌、碳酸锌、氯化锌、氧化锌、氧化锌、硬脂酸锌、硫酸锌或其组合。
所述密度调节颗粒的平均粒度优选小于约700nm，更优选约100nm至500nm，甚至更优选约200nm至约400nm。
密度调节固体应具有超过所需药物颗粒的足够的密度，以便在不占据剂型内过大体积的同时增加混悬介质的密度。优选小的致密颗粒对于药物颗粒和混悬介质基本为惰性，以确保其与广泛种类的药物颗粒相容，并且具有长期的化学稳定性。它们应该是肠胃外可接受的，并且最终将需要FDA批准用于肠胃外给药。另外，基本不溶于水的致密的颗粒可望能有助于限制水进入混悬剂型，这进而又通过减少药物颗粒的降解，提高了化学稳定性并增加了所需的给药精确度。还优选所述小的致密颗粒能够在亚微米水平上制备。
磷酸锌和硅酸锌具有很低的水溶性，密度约3.0g/cc至约4.0g/cc。因而，这些类型的致密颗粒在混悬剂型中相比于其它密度较小的颗粒而言，仅需要较少的量就能大大增加悬浮载体的密度。在粒度方面，通过使盐从水性介质中沉淀出来，可能制成磷酸锌和硅酸锌的纳米颗粒。这样的锌盐有可能是肠胃外可接受的，因为锌-蛋白螯合物已被批准经肠胃外途径使用。
磷酸钙和硅酸钙具有低水溶性，密度约2.4g/cc至约3.3g/cc。相应地，这样的致密颗粒在混悬剂型中相比于其它密度较小的颗粒而言，仅需要较少的量就能大大增加悬浮载体的密度。在粒度方面，通过使盐从水性介质中沉淀出来，可制成磷酸钙和硅酸钙的纳米颗粒。这样的钙盐有可能是肠胃外可接受的，因为它们具有适当的水溶性，能够通过溶出排出体外。
氯化锌的密度约2.9g/cc，是已批准经肠胃外途径使用的物质。氯化锌的纳米颗粒尽管由于氯化锌的水溶性而不太可能通过使盐从水性介质中沉淀出来进行制备，但可通过研磨机研磨或冷冻研磨进行制备。尽管氯化锌是水溶性的，因而可能无法有助于减少水进入剂型(如渗透装置)，但对于某些应用，它有望作为理想的密度匹配材料。
致密材料的纳米颗粒可用本领域已知的方法制备，见例如6,623,761号美国专利和2003/0003155号美国专利申请公布，上述内容均以引用的方式并入本文。
悬浮剂
悬浮剂能够使所需的药学活性物质和密度调节固体混悬。因此，活性物质和所述固体在悬浮剂中基本不溶。悬浮剂对于所需药学活性物质的稳定性和有效性的影响应该最小。悬浮剂对于所需的给药途径应该是可以接受的，例如是肠胃外可接受的，优选FDA批准的。
如果使用超过一种的悬浮剂，则ρSA表示悬浮剂混合物的密度。如有必要，该悬浮剂或悬浮载体中可溶解其它物质，任何添加的物质都会分别影响悬浮剂的密度(ρSA)和悬浮载体的密度(ρSV)。
例证性的悬浮剂包括但不限于维生素E/α生育酚、植物油、脂质或其组合。植物油的实例包括但不限于棉籽油、花生油、芝麻油和大豆油。理想的脂质包括但不限于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)、鞘磷脂(SM)。各脂质的一些实例包括中性脂质——二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、卵磷脂(egg PC)、大豆磷脂(soy PC)、部分氢化或完全氢化的磷脂酰胆碱(PHSPC或HSPC)、棕榈酰-油酰磷脂酰胆碱(POPC)、硬脂酰-油酰磷脂酰胆碱(SOPC)；和阴离子脂质——二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)。为获取额外的益处，也可包括各种PEG(聚乙二醇)脂质。PEG脂质的实例是mPEG-DPPE、mPEG-DMPE、mPEG-DSPE、-mPEG-神经酰胺-DSPE。还可使用几种普朗尼克，如F-127、司盘等。还可加入抗氧化剂脂质，如维生素E/α生育酚，与脂质一起防止氧化或过氧化物的形成。
希望悬浮剂具有低水溶性，这样可以减少水进入剂型(如渗透装置)。维生素E在室温下的粘度约为2000厘泊(体温下约700厘泊，4℃下约10000厘泊)，密度约为0.95g/cc。植物油在室温下的粘度一般低于100厘泊，密度约为0.92g/cc。悬浮剂的密度(ρSA)优选大于或等于0.9g/cc。当物质的ρSA基本等于ρA时，则密度调节固体的量接近于零。
本发明优选实施方案中，基本不溶于水且基本惰性的致密(约2.0-4.0g/cc)亚微米颗粒(约0.1-0.7微米)可与基本不溶于水的混悬液体(如油)混合，所述混悬液体的密度约为0.9-1.2g/cc，粘度约为100-10000厘泊。为了防止亚微米颗粒聚集，制剂中可任选包含表面活性剂，如司盘-40。致密颗粒、基本不溶于水的液体和任选的表面活性剂组分需是肠胃外可接受的，并最终被FDA批准。
利用密度匹配方法，而非增加粘度的方法，以使药物混悬液稳定，这样可以更广泛地选择悬浮剂，用于制成混悬制剂，例如，可使用较低粘度的悬浮剂。根据颗粒需要混悬的时间长短，粘度要求可能相差几个数量级。同样，根据药物颗粒的粒度或根据药物颗粒与悬浮载体之间密度的差异，粘度也可以差几个数量级。使用密度匹配而粘度相对较低的悬浮剂的优点是，使混悬剂型的生产更容易。例如，对含有悬浮载体的剂型进行脱气的操作因粘度低而变得容易。
药学活性物质
根据本发明，可使用任何类型的药学活性物质。药学活性物质可以任何可行的形式混悬；例如，优选将供混悬的活性物质制成微米粒度的颗粒。也可设想使用特定药物的微球剂型，其中所述微球可含有其它药学上需要的赋形剂或非活性材料，这些赋形剂或非活性材料可有助于例如使活性药物从剂型中释放出来。
至于密度，ρA可至少为ρSA，优选ρA约1.0至2.5g/cc，更优选1.0至1.7g/cc。其它实施方案中，优选ρA约1.7至约2.5g/cc。药学活性物质的平均粒度优选小于约10微米，但理解为随着ρA和ρSV之间的差异最小化，颗粒的粒度可以增加。本发明某些实施方案中可以使用相对较大的药学活性物质颗粒，优点在于，减少了生产中造成高损耗和处理困难的复杂化因素，这些因素一般与小粒度方案有关。
一些实施方案中，所述药学活性物质包含小药物分子，而其它实施方案中，优选所述活性物质为蛋白质和/或肽。所述药学活性物质也可以是适合该应用的活性物质的任何组合。
就药学活性物质而言，液体组合物优选包含约0.5％至约50％重量的药学活性物质，更优选约1％至约40％，更优选约5％至约25％。
一些实施方案中，本发明混悬液中所包含的药学活性物质一般在水中可降解，但在室温下和生理温度下，以干燥粉末存在时一般是稳定的。本发明混悬液中可包含的活性物质包括但不限于肽、蛋白质、核苷酸、氨基酸或核酸残基的聚合物、激素、病毒、抗体等，这些物质是天然的、合成的或重组的。
本发明混悬液中包含的活性物质还可以包括脂蛋白和翻译后修饰的形式，例如糖基化蛋白质，以及具有D-氨基酸；改良的、衍生的或非自然生成的D构型或L构型氨基酸；和/或拟肽单元作为其结构部分的蛋白质或蛋白物质。可作为药学活性物质包含于本发明混悬液中的材料的具体实例包括但不限于巴氯芬、GDNF、神经营养性因子、芋螺抑制肽G、齐考诺肽、可乐定、睫状神经营养因子(axokine)、反义寡核苷酸、促肾上腺皮质激素、血管紧张素I和血管紧张素II、心房利钠肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、小脑肽、强啡肽N、α和β内啡肽、内皮缩血管肽、脑啡肽、表皮生长因子、夫替瑞林、卵泡促性腺激素释放肽、甘丙肽(galanin)、高血糖素、促性腺激素释放素、促性腺激素、戈舍瑞林、生长激素释放肽、组氨瑞林、胰岛素、干扰素、亮丙瑞林、LHRH、促胃动素、那法瑞林(nafarerlin)、神经加压素、催产素、松弛素、生长抑素、P物质、肿瘤坏死因子、曲普瑞林、加压素、生长激素、神经生长因子、凝血因子、核糖酶和反义寡核苷酸。上述各种物质的类似物、衍生物、拮抗剂、激动剂和药学上可接受的盐也可用于制备本发明的活性物质混悬液。优选本发明混悬液中提供的活性物质在所选的悬浮载体中几乎不溶或者不溶。
所述活性物质可以是各种形式，例如不带电的分子、分子复合物、药理学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐和水杨酸盐。对于酸性药物，可以使用金属、胺或有机阳离子的盐，例如季铵盐。药物的衍生物，如酯、醚和酰胺可以单独使用或与其它药物混合使用。另外，水不溶性药物可以某种形式使用，当该药物从装置中释放出来的时候，通过酶、身体pH的水解或其它代谢过程，该形式可以转变为最初的形式，或者转变为具有生物学活性的形式。
至于药学上可接受的赋形剂和其它加工助剂，优选所述药物颗粒将任何这样的赋形剂和/或助剂包含于将要从混悬剂型中释放出来的固体药物粒子中。因而，所述药物颗粒或药学活性物质包括混合于其中的任何这样的赋形剂或助剂。因而，所述的药物颗粒或药学活性物质的密度是指将要从混悬剂型中释放出来的粒子物质的密度，该固体颗粒可以反映除治疗药物以外的成分，只要所述颗粒彼此间的密度基本均一。
剂型
可以用密度匹配方法制备悬浮载体和药物混悬液，用于所有类型的剂型，例如口服混悬液、眼科用混悬液、植入混悬液、注射混悬液和输注混悬液。优选剂型是可植入渗透剂型，如5,985,305；6,113,938；6,132,420；6,156,331；6,395,292号美国专利中描述的剂型，这些专利以引用的方式并入本文。
优选所述悬浮载体、悬浮剂和/或密度调节固体对于所需的给药途径而言是生理学上可接受的，例如，接受给予的混悬液后，没有不良的生物学反应。理解为所述悬浮载体、悬浮剂和/或密度调节固体也必须经FDA批准。本发明一些实施方案中，优选所述组分适合肠胃外给药途径，包括但不限于注射、输注或植入。
参照图3，对于某些剂型，如可植入的渗透剂型100，可能需要将包含悬浮剂、密度调节固体和药学活性物质的本发明药物混悬液预先装入药物贮库110中。渗透剂型的其它特征包括半透膜130、渗透泵150、活塞170和出口190。本发明详细的实施方案中，所述剂型包含在所述剂型有效期间维持其物理和化学完整性，并基本不能被药物混悬液渗透的第一壁；可被外部液体部分渗透的第二壁；由所述第一壁和第二壁限定的隔间；位于该隔间内并包含药学活性物质和悬浮载体的药物混悬液，所述悬浮载体的密度与活性物质的密度基本相等；与第一壁、第二壁和隔间相联系的泵；和与该隔间相联系的出口。优选所述剂型包含渗透泵。
试验方法
USP没有提供试验方法，以评价混悬液在一段时间后的均一性。以下实施例中提到的混悬液在一段时间后的均一性是用离心装置测试的，这里称为“离心测试”。将混悬液(约0.2ml)装入几个小塑料管内(长3至4cm，内径3mm)。将所述塑料管放在离心机内，以高达3000倍的轴向重力，在4至40℃下离心30分钟至几小时以加速沉降，目的是模拟正常重力下约60天至几年后的沉降情况。将装有混悬液的离心管分成2-3mm的多个部分。测定每个部分中的药物含量(或药物颗粒组分的当量)。结果，确立了沿离心管长度的药物浓度曲线。与最初药物颗粒浓度的偏差代表了药物颗粒的沉降程度。将样品混悬液按所要求的模拟沉降时间进行离心后，与最初药物浓度的偏差小于10％，则说明该混悬液在所需应用所要求的时间内能保持基本均一。
实施例
以下是实施本发明的具体实施方案的几个实施例。这些实施例仅为举例目的而提供，而不是为了以任何方式限定本发明的范围。
实施例1球体的混悬
将沉淀出的碳酸钙颗粒(密度为2.71g/cc，平均粒度为0.7微米)与维生素E(密度为0.95g/cc)混合，颗粒重量分数为0.333(致密颗粒占15％体积)，得到悬浮载体。根据方程(1)，该悬浮载体的密度为1.21g/cc。
将小的Delrin球体(密度为1.35g/cc，直径3/32″)置于含有所述悬浮载体的第一容器中。以1000rpm离心2分钟后，Delrin球体沉积到该容器底部。
将Lucite球体(密度为1.20g/cc，直径3/32″)置于含有所述悬浮载体的第二容器中，以2000rpm离心2分钟。Lucite球体仍然混悬在该悬浮载体中，并且就混悬在液面之下。结果，证明了加入碳酸钙能够有助于Lucite球体悬浮。
相反，将Lucite球体置于仅含纯维生素E的第三容器中，以1000rpm离心2分钟。在没有碳酸钙颗粒的情况下，Lucite球体在不到1分钟内就沉到了容器底部。
实施例2对照药物混悬液的制备
将密度约为1.0g/cc的悬浮剂与密度约为1.5g/cc的药学活性物质混合，制成对照药物混悬液，例如，不含混悬的密度调节固体颗粒的混悬液。将占药物混悬液总重量约5％至25％的药学活性物质颗粒，与悬浮剂混合15分钟。将所得的混悬液置于真空箱中，并用旋转弹簧混合器(rotating spring mixer)轻轻混合1小时，使其脱气。
实施例3
操作过程类似于实施例2，使用包含维生素E的悬浮剂(密度约为0.95g/cc)，以及密度约为1.4g/cc、平均粒度约5微米的药学活性物质颗粒。
然后按离心测试方法测试该药物混悬液。
实施例4药物混悬液的制备和测试
在使用刮勺的玻璃烧杯中，将平均粒度为100到700nm、密度约2.0至约4.0g/cc的固体亚微米颗粒与悬浮剂混合约15分钟，制成悬浮载体。密度调节固体与悬浮剂的重量比为约2∶1至1∶2，按照方程(2)，使混合物的体积混悬密度与待混悬的药学活性物质的密度基本匹配。混合过程中，可以降低温度以增加油的粘度，增加剪切，并增加亚微米颗粒的分散度。
任选加入有机表面活性剂，如司盘-40，浓度为悬浮载体总重量的0.5％至10％，以进一步提高分散度，并防止亚微米颗粒的絮凝。
将所需量的药学活性物质的喷雾干燥颗粒加入悬浮载体(含有任选的表面活性剂)中，制成药物混悬液。将所得的混合物再搅拌15分钟。优选实施方案中，药学活性物质颗粒的密度约1.0至1.6g/cc，粒度约3至7微米，含量约为混悬液总重量的5％至25％。
将所得的药物混悬液置于真空箱中，并用旋转弹簧混合器(rotating spring mixer)轻轻混合1小时，使其脱气。
实施例5
操作过程类似于实施例4，使用包含磷酸锌的固体，包含维生素E的悬浮剂，以及密度约为1.4g/cc的药学活性物质颗粒。
实施例6 操作过程类似于实施例4，使用包含硅酸锌的固体，包含维生素E的悬浮剂，以及密度约为1.4g/cc的药学活性物质颗粒。
实施例7
操作过程类似于实施例4，使用包含氯化锌的固体，包含维生素E的悬浮剂，以及密度约为1.4g/cc的药学活性物质颗粒。
实施例8
操作过程类似于实施例4，使用包含磷酸钙的固体，包含维生素E的悬浮剂，以及密度约为1.4g/cc的药学活性物质颗粒。
实施例9
操作过程类似于实施例4，使用包含硅酸钙的固体，包含维生素E的悬浮剂，以及密度约为1.4g/cc的药学活性物质颗粒。
实施例10药物混悬液的测试
按照离心测试方法，对实施例5-9的药物混悬液进行测试和分析。
实施例11药物混悬液中固体的作用
将按实施例10测得的药物颗粒的分离程度与按实施例3测得的结果比较。如果悬浮载体的效果好，那么活性物质浓度曲线比对照载体中药物颗粒的浓度曲线更加接近密度调节固体的浓度曲线。
实施例12例证性的液体组合物
按照方程(1)，氯化锌(密度约2.9g/cc)纳米颗粒与维生素E(密度约0.95g/cc；室温下的粘度约20泊)按50/50的重量比形成的混合物提供了密度为1.43g/cc的悬浮载体，因而能混悬具有相同密度的药物颗粒。纳米颗粒在悬浮载体中的体积百分比为25％。总的混悬制剂中含有10％重量的药物颗粒，固体的总体积为32％，固体的总重量为55％。如果氯化锌颗粒为400nm，那么不考虑布朗运动(布朗运动只会减慢沉降速率)，它们会以0.7毫米/年的速率沉降。这一估计是基于Stokes方程(A)，该方程因受阻沉降(hindered steeling)而通过Richardson-Zaki关系进行了修正。药物颗粒和悬浮载体之间的密度差为0.05g/cc，药物粒度为5μm，则药物颗粒会以约2毫米/年的速率沉降。悬浮载体粘度为约70泊，最终混悬剂型的粘度为约110泊，该结果是基于以下的方程(3)，该方程是混悬液粘度ηsusp的关系式，ηsusp是固体装量的函数，方程(3)如下
ηsusp=ηveh1+0.5φ(1-φ)4---(3)]]>
其中φ是固体粒子在混悬液中的体积分数，ηveh是悬浮载体的粘度。相比而言，在没有氯化锌颗粒的情况下，药物颗粒会以约80毫米/年的速率沉降。
实施例13对照液体组合物在低温下的测试
用改良的离心测试方法对实施例3的药物混悬液进行测试。在低于室温的温度4℃下离心。选择较低的温度，以便使实施例3的对照悬浮剂的粘度与室温下实施例5至9的悬浮载体的粘度基本匹配。执行离心测试方法中的分析部分。
这里引用的所有公布文件、专利和专利申请的全文以引用的方式并入本文。本说明书和所附权利要求中所用的″一″是指“一或多”，除非内容中有清楚的说明。
通过对本说明书和权利要求书的回顾，本发明的其它方面是显而易见的，通过本说明书可理解所有落入本发明精神的内容。
权利要求
1.一种药物混悬液，包含具有活性物质密度ρA的药学活性物质和具有悬浮载体密度ρSV的悬浮载体；其中所述悬浮载体密度ρSV与所述活性物质密度ρA基本相等；且其中所述悬浮载体包含具有密度ρSA的悬浮剂和具有固体密度ρP的密度调节固体。
2.权利要求1的药物混悬液，所述混悬液是肠胃外可接受的。
3.权利要求1的药物混悬液，其中所述悬浮载体基本上是非水性的。
4.权利要求3的药物混悬液，其中所述密度调节固体在所述悬浮载体中的重量分数XP根据以下式(2)确定Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
5.权利要求1的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA为约1.0g/cc至约2.5g/cc。
6.权利要求5的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA为约1.7g/cc至约2.5g/cc。
7.权利要求1的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA和所述悬浮载体密度ρSV的差异为大约0.1g/cc或更小。
8.权利要求7的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA和所述悬浮载体密度ρSV的差异为大约0.05g/cc或更小。
9.权利要求8的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA和所述悬浮载体密度ρSV的差异大约为0.01g/cc或更小。
10.权利要求1的药物混悬液，所述混悬液能在室温下保持基本均一至少一个月而无需振摇。
11.权利要求10的药物混悬液，所述混悬液能在室温下保持基本均一至少六个月而无需振摇。
12.权利要求11的药物混悬液，所述混悬液能在室温下保持基本均一至少一年而无需振摇。
13.权利要求1的药物混悬液，其中所述固体密度ρP为至少约2.0。
14.权利要求13的药物混悬液，其中所述固体密度ρP为至少约2.5。
15.权利要求4的药物混悬液，其中所述悬浮剂密度ρSA大于或等于0.9g/cc。
16.权利要求15的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA为约1.0至约2.5g/cc。
17.权利要求1的药物混悬液，其中所述密度调节固体包含亚微米颗粒。
18.权利要求17的药物混悬液，其中所述密度调节固体的平均粒度小于约700nm。
19.权利要求1的药物混悬液，其中所述悬浮剂为维生素E、植物油、脂质或其组合。
20.权利要求1的药物混悬液，其中所述密度调节固体包含滑石粉、金属醋酸盐、金属抗坏血酸盐、金属碳酸盐、金属氯化物、金属氧化物、金属磷酸盐、金属硅酸盐、金属硬脂酸盐、金属硫酸盐或其组合。
21.权利要求20的药物混悬液，其中所述金属为钙、镁、钾、钠或锌。
22.权利要求21的药物混悬液，其中所述密度调节固体包含磷酸锌、硅酸锌、磷酸钙、硅酸钙、碳酸钙、氯化锌、硅酸钠或其组合。
23.一种剂型，所述剂型包含在所述剂型有效期内维持其物理和化学完整性，并基本不能被药物混悬液渗透的第一壁；可被外部液体部分渗透的第二壁；由所述第一壁和第二壁限定的隔间；位于该隔间内并包含具有活性物质密度ρA的药学活性物质和具有悬浮载体密度ρSV的悬浮载体的药物混悬液；所述悬浮载体的密度ρSV与活性物质的密度ρA基本相等，且所述悬浮载体包含具有悬浮剂密度ρSA的悬浮剂和具有固体密度ρP的密度调节固体；与所述第一壁、第二壁和隔间相联系的泵；和与所述隔间相联系的壁内的出口。
24.权利要求23的剂型，其中所述悬浮载体包含基本非水性的悬浮剂。
25.权利要求23的药物混悬液，其中所述密度调节固体在所述悬浮载体中的重量分数XP根据以下式(2)确定Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
26.一种方法，所述方法包括确定至少一种具有活性物质密度ρA的药学活性物质；确定具有悬浮载体密度ρSV的悬浮载体；和确定该活性物质密度ρA是否不同于该悬浮载体密度ρSV。
27.权利要求26的方法，所述方法进一步包括将至少一种药学活性物质与所述悬浮载体混合，制成药物混悬液。
28.权利要求26的方法，所述方法进一步包括确定至少一种具有悬浮剂密度ρSA的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度ρP的密度调节固体；和将至少一种悬浮剂与至少一种密度调节固体混合，制成悬浮载体。
29.权利要求28的方法，所述方法进一步包括将至少一种药学活性物质与所述悬浮载体混合，制成药物混悬液。
30.权利要求26的方法，所述方法进一步包括计算活性物质密度ρA与悬浮载体密度ρSV之间的差。
31.权利要求30的方法，所述方法进一步包括将附加量的至少一种悬浮剂或密度调节固体混入所述悬浮载体。
32.权利要求28的方法，其中所述至少一种密度调节固体的亚微米颗粒与至少一种悬浮剂混合。
33.权利要求28的方法，其中所述至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体都是肠胃外可接受的。
34.权利要求28的方法，所述方法进一步包括根据以下式(2)确定所述密度调节固体在悬浮载体中的重量分数XP，其中所述悬浮载体密度ρSV和活性物质密度ρA基本相同Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
35.一种用权利要求27的方法制成的药物混悬液。
36.一种方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求35的药物混悬液。
37.权利要求35的药物混悬液，其中所述活性物质密度ρA为约1.0g/cc至约2.5g/cc。
38.权利要求35的药物混悬液，其中所述至少一种药学活性物质的平均粒度为约10微米或更小。
39.权利要求35的药物混悬液，所述混悬液包含约5％至25％重量的药学活性物质。
40.权利要求35的药物混悬液，其中所述悬浮剂基本是非水性的。
41.用权利要求29的方法制成的药物混悬液。
42.一种方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求41的药物混悬液。
43.权利要求41的药物混悬液，其中所述固体密度ρP至少约为2.0g/cc。
44.权利要求41的药物混悬液，其中所述悬浮剂密度ρSA大于或等于0.9g/cc。
45.权利要求41的药物混悬液，其中所述至少一种密度调节固体的平均粒度小于约700nm。
46.一种方法，所述方法包括确定具有已知密度ρSV的悬浮载体；混合至少一种具有活性物质密度ρA的药学活性物质，制成药物混悬液，所述活性物质密度ρA基本等于已知密度ρSV。
47.权利要求46的方法，其中所述悬浮载体包含至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体。
48.权利要求47的方法，其中所述至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体都是肠胃外可接受的。
49.权利要求47的方法，其中所述至少一种密度调节固体的亚微米颗粒与至少一种悬浮剂混合。
50.用权利要求46的方法制成的药物混悬液。
51.权利要求50的药物混悬液，其中所述药学活性物质包括蛋白质。
52.权利要求50的药物混悬液，其中所述药学活性物质包含肽。
53.一种方法，所述方法包括确定至少一种具有悬浮剂密度ρSA的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度ρP的密度调节固体；将该悬浮剂和密度调节固体混合，制成具有载体密度ρSV的悬浮载体；和确定密度调节固体在悬浮载体中的重量分数XP，使载体密度ρSV为约1.0g/cc至约2.5g/cc。
54.权利要求53的方法，其中所述重量分数根据式(2)计算Xp=ρP*(ρSA-ρSV)ρSV*(ρSA-ρP),---(2).]]>
55.权利要求53的方法，其中所述载体密度为约1.7g/cc至约2.5g/cc。
56.权利要求53的方法，所述方法进一步包括确定悬浮载体密度ρSV是否不同于药学活性物质的活性物质密度ρA；和将所述药学活性物质与所述悬浮载体混合，制成药物混悬液。
57.权利要求53的方法，所述方法进一步包括确定生物相容的悬浮剂。
58.用权利要求56的方法制成的药物混悬液。
59.权利要求56的方法，其中所述至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体都是肠胃外可接受的。
60.权利要求56的方法，其中所述至少一种密度调节固体的亚微米颗粒与至少一种悬浮剂混合。
61.一种药盒，该药盒包含用权利要求56的方法制成的悬浮载体。
62.权利要求61的药盒，该药盒进一步包含用于将悬浮载体与药学活性物质混合的说明书。
63.一种药盒，该药盒包含悬浮剂和密度调节固体。
64.权利要求63的药盒，该药盒进一步包含用于制备悬浮剂和密度调节固体的混合物，以制成密度与活性物质密度基本相等的悬浮载体的说明书。
65.制备权利要求61、62、63或64的药盒的方法。
全文摘要
用密度匹配提供悬浮载体、药物混悬液、剂型和药盒，以及制备和使用所述载体、混悬液和剂型的方法。提供了包含药学活性物质和悬浮载体的药物混悬液，所述药学活性物质具有活性物质密度ρ
文档编号A61K47/02GK101052377SQ200580036288
公开日2007年10月10日 申请日期2005年8月10日 优先权日2004年8月24日
发明者P·M·洛瓦伦蒂 申请人:阿尔扎公司