1－环丙基甲基－4－[2－(3,3,5,5－四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶的制作方法

专利名称：：1－环丙基甲基－4－[2－(3,3,5,5－四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂有用的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶。上述化合物特别是作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病的治疗或预防剂是有用的。
背景技术：
：炎症反应中，在炎症部位可见以嗜中性粒细胞或淋巴细胞等为代表的白细胞的浸润像。白细胞的浸润是指嗜中性粒细胞或淋巴细胞等白细胞被细胞因子、趋化因子(chemokine)、脂质及补体等激活，与被IL-1或TNFα等细胞因子活化的血管内皮细胞进行被称为滚动(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，与血管内皮细胞粘连(adhesion)后，游走于血管外及周边组织中。如下所述，已经报道了各种炎症性疾病及自身免疫疾病和白细胞的粘连或浸润的关联性。从上述事实可期待具有细胞粘连抑制或细胞浸润抑制作用的化合物成为上述疾病的治疗或预防剂。(1)炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)的治疗或预防剂(参见非专利文献1，2，3)(2)风湿性关节炎的治疗或预防剂(参见非专利文献4)(3)银屑病的治疗或预防剂(参见非专利文献5)(4)多发性硬化症的治疗或预防剂(参见非专利文献6)(5)哮喘的治疗或预防剂(参见非专利文献7)(6)特应性皮炎的治疗或预防剂(参见非专利文献8)(7)肠易激综合征的治疗或预防剂(参见非专利文献9)因此，期待将阻碍细胞粘连或细胞浸润的物质用作炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂。另一方面，作为具有基于白细胞与血管内皮细胞的粘连抑制的抗炎症作用的化合物或具有基于白细胞的浸润抑制的抗炎症作用的化合物(以下分别称为细胞粘连抑制剂及细胞浸润抑制剂)，已知有以下的化合物(参见专利文献1)但是，由于本发明的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(用以下的式(I)表示化学式)的特征在于含有在键合了环己基的苯环的邻位上具有哌嗪的部分化学结构，故与上述细胞粘连抑制剂或细胞浸润抑制剂的化学结构不同。含有作为本发明化合物的化学结构特征的、在键合了环己基的苯环的邻位上具有哌嗪的部分化学结构的化合物，例如已知有以下的化合物(参见专利文献2)。但是，在该申请中仅记载了作为基于该化合物的黑色素皮质激素受体激动剂作用的抗肥胖剂及糖尿病治疗剂的用途，关于作为基于白细胞的粘连或浸润抑制作用的抗炎症剂的用途没有任何记载和提示。除上述化合物以外，例如还已知以下的化合物(参见非专利文献10、化合物编号45)。专利文献1国际公开第2002/018320号说明书专利文献2国际公开第2002/059108号说明书非专利文献1InflammatoryBowelDisease(N.Engl.J.Med.，347417-429(2002))非专利文献2NatalizumabforactiveCrohn’sdisease(N.Engl.J.Med.，34824-32(2003))非专利文献3溃疡性大肠炎在活动期中的粒细胞吸附疗法(日本Apheresis学会杂志18117-131(1999))非专利文献4Rheumatoidarthritis(Int.J.Biochem.CellBiol.，36372-378(2004))非专利文献5Psoriasis(Lancet，3611197-1204(2003))非专利文献6Newandemergingtreatmentoptionsformultiplesclerosis(LancetNeurology，2563-566(2003))非专利文献7TheroleofTlymphocytesinthepathogenesisofasthma(J.AllergyClin.Immunol.，111450-463(2003))非专利文献8Themolecularbasisoflymphocyterecruitmenttotheskin(J.Invest.Dermatol.，121951-962(2003))非专利文献9Aroleforinflammationinirritablebowelsyndrome(Gut.，51i41-i44(2002))非专利文献10Discoveryof2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethy1)-1H-benzimidazole(ABT-724)，adopaminergicagentwithanovelmodeofactionforthepotentialtreatmentoferectiledysfunction(J.Med.Chem.，473853-3864(2004))
发明内容本发明的课题在于提供一种具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用的新型化合物，所述化合物作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、风湿性关节炎、肠易激综合征、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂是有用的。本发明人等经过努力反复研究，结果发现具有新型化学结构的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶具有优良的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，特别是作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂是有用的，从而完成了本发明。即，本发明提供下述[1]～[18]的方案。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的酸加成盐或其水合物，其中，该酸选自甲磺酸、盐酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸及硫酸。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪乙磺酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪苯磺酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪对甲苯磺酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪氢溴酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐或其水合物。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为7.0°处具有衍射峰。如[9]所述的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为18.3°处还具有衍射峰。如[10]所述的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为13.1°及15.4°处还具有衍射峰。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶，在该结晶的13C固体NMR谱图中，化学位移约为4.3ppm及约为149.3ppm处具有峰。如[12]所述的结晶，在该结晶的13C固体NMR谱图中，化学位移约为121.5ppm及约为143.8ppm处还具有峰。如[9]～[13]中的任一项所述的结晶，其中，1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪与甲磺酸之比约为1∶1。如[9]～[13]及[13-1]中的任一项所述的结晶，其中，所述结晶为无水物结晶。含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物的医药。细胞粘连抑制或细胞浸润抑制剂，其中，所述细胞粘连抑制或细胞浸润抑制剂含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物。炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物。炎症性肠疾病、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、肠易激综合征、哮喘或特应性皮炎的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物。炎症性肠疾病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物。溃疡性大肠炎或克罗恩病的治疗或预防剂，其中，所述治疗或预防剂含有[1]～[13]、[13-1]及[13-2]中的任一项所述的化合物的盐或其水合物。由于本发明的盐和结晶具有优良的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，故作为炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂，特别是对炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘或特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种疾病是有用的。图1表示实施例1-G得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶(α晶)的粉末X射线衍射图案。图2表示实施例2得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的结晶(A晶)的粉末X射线衍射图案。图3表示实施例3得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的结晶(B晶)的粉末X射线衍射图案。图4表示实施例4得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图5表示实施例5得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪对甲苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图6表示实施例6得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图7表示实施例7得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐的结晶(a晶)的粉末X射线衍射图案。图8表示实施例8得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐的结晶(b晶)的粉末X射线衍射图案。图9表示实施例9得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪乙磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案。图10表示实施例11得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐的结晶(II晶)的粉末X射线衍射图案。图11表示实施例12得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐的结晶(I晶)的粉末X射线衍射图案。图12表示实施例13得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶(β晶)的粉末X射线衍射图案。图13表示实施例14得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐的结晶(III晶)的粉末X射线衍射图案。图14表示实施例1-G得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶(α晶)的13C固体NMR谱图。具体实施例方式(本发明的盐)本发明的盐是1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的酸加成盐，该酸选自甲磺酸、盐酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸及硫酸。其水合物也包含在本发明的范围内。上述盐具有细胞粘连·细胞浸润抑制作用，作为炎症性肠疾病等疾病的治疗·预防剂是有用的。本发明的盐可以采用以下的方法制备。在适当的溶剂中溶解1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和各酸后，使盐析出。采用通常的过滤操作分离析出的盐，根据需要用适当的溶剂(通常与用于析出的溶剂相同)清洗，并干燥。优选在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和各酸中加入溶剂，加热溶解后，冷却溶液使盐析出。盐的制备中使用的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪可以为任意形态。即，可以为水合物，也可以为无水物，可以为无定型物质，也可以为结晶物质(包括由多种结晶多型构成的结晶物质)，还可以为上述物质的混合物。作为使用的溶剂，可以代表性地举出甲基乙基酮、丙酮等酮类；甲醇、乙醇等醇类；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯类；己烷、庚烷等烃类；四氢呋喃、二乙醚、二噁烷等醚类；二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或水，或者上述溶剂的混合溶剂，并不限定于此。溶剂的使用量可以以1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和各酸加热溶解的量为下限，以盐的产量未显著下降的量为上限，进行适当选择。溶解1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和各酸的温度根据溶剂适当选择即可。另外，最终的冷却温度可以根据盐的产量与品质等适当选择，优选为室温～0℃。另外，可以通过在溶解有1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和各酸的溶液中加入不良溶剂(1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪与各酸形成的盐的溶解性低的溶剂)，使本发明的盐析出。用过滤操作分离得到的盐可以放置于大气下进行干燥，但大量制备时效率不高，优选通过加热干燥。作为干燥温度可以根据制备量适当选择。干燥时间只要根据制备量、干燥装置、干燥温度等适当选择残留溶剂降低到规定量以下时的时间即可。另外，干燥可以在通风下进行，也可以在减压下进行，优选在减压下进行。减压度根据制备量、干燥装置、干燥温度等适当选择即可。(本发明的结晶)本发明的结晶是1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的甲磺酸盐的单一结晶，其特征在于，粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为7.0°处具有衍射峰；特征在于在18.3°处也具有衍射峰；特征在于在13.1°及15.4°处还具有衍射峰。由于粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)通常可产生衍射角度±0.2°范围内的误差，故应当理解为上述衍射角度值也包含±0.2°左右的范围内的数值。因此，不仅仅是粉末X射线衍射中的峰的衍射角度完全一致的结晶，而且峰的衍射角度以±0.2°左右的误差相一致的结晶也包含在本发明中。本发明的结晶的特点在于，在13C固体NMR谱图中，化学位移约为4.3ppm及约为149.3ppm处具有峰；特征为在化学位移约为121.5ppm及约为143.8ppm处也具有峰。本说明书中的“在化学位移为约4.3ppm及约149.3ppm处具有峰”的含义是指在“在通常的测定条件或与本说明书实质上相同的条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移为4.3ppm实质上相同的峰及与化学位移为149.3ppm实质上相同的峰”。另外，本说明书中的“在化学位移为约121.5ppm及约143.8ppm处具有峰”的含义是指在“通常的测定条件或与本说明书实质上相同的条件下进行13C固体NMR光谱测定，具有与化学位移为121.5ppm实质上相同的峰及与化学位移为143.8ppm实质上相同的峰”。该结晶可以采用以下的方法制备。在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪和甲磺酸中加入适当的溶剂(例如，甲基乙基酮)并加热，成为完全的溶液状态后，慢慢冷却溶液，使甲磺酸盐析出。该步骤中可以通过过滤得到析出的盐结晶，然后干燥该结晶得到目标物，也可以继续下面的操作。即，通过减压浓缩及减压干燥所得的悬浊液，得到甲磺酸盐的固体。在该固体中加入适当的溶剂(例如，乙酸乙酯-庚烷的混合溶剂)并加热，慢慢冷却含有固体的该悬浊液，使结晶析出。用通常的过滤操作分离析出的结晶，根据需要用适当的溶剂(例如乙酸乙酯-庚烷的混合溶剂)清洗，并干燥。经过滤操作分离得到的结晶可以放置于大气下干燥，但大量制备时效率不高，优选通过加热干燥。作为干燥温度可以根据制备量适当选择。干燥时间根据制备量、干燥装置、干燥温度等适当选择残留溶剂降低到规定量以下时的时间即可。另外，干燥可以在通风下进行，也可以在减压下进行，优选在减压下进行。减压度根据制备量、干燥装置、干燥温度等适当选择即可。制备本发明的盐及结晶时使用的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪例如可以通过下面的反应流程合成。关于详细的反应条件参照实施例1-A～实施例1～F。将本发明的盐或结晶用作医药时，通常将本发明的盐或结晶与适当的添加剂混合，制剂化后进行使用。但是，也不否定将本发明的盐及结晶以原体形式直接用作医药。作为上述添加剂，可以举出医药中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，也可以根据需要适当组合上述添加剂进行使用。作为赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁、磷酸氢钙等。作为粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。作为崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。作为着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加入医药品中的着色剂。作为矫味矫嗅剂，可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等。作为乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。作为悬浊剂，除上述表面活性剂外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。作为等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等。作为缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。作为防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。作为抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。作为稳定剂，可以举出医药中通常使用的稳定剂。作为吸收促进剂，可以举出医药中通常使用的吸收促进剂。另外，作为制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等外用制剂或注射剂。口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，可以根据需要对其表面进行包衣。外用制剂可以适当组合上述添加剂、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等张剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。注射剂可以适当组合上述添加剂、特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。将本发明的盐及结晶用作医药时，其使用量根据症状或年龄而不同，通常，口服制剂的给药量为0.15～5000mg(优选为0.5～1500mg)，外用制剂的给药量为0.5～1500mg(优选为1.5～500mg)，注射剂的给药量为0.3～5000mg(优选为1～500mg)，1日1次或分为2～6次给药。需要说明的是，上述口服制剂及注射剂表示实际给予的值，外用制剂表示生物体实际吸收的值。实施例以下的实施例中记载的硅胶在没有特别说明时表示默克公司制的硅胶60或富士硅化工有限公司制的BW300，记载为NH硅胶时，表示实施了丙胺包衣的富士硅化工有限公司制的Chromatorex-NH硅胶。(化合物的合成)[实施例1]1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐实施例1-A三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯在氮气气氛中，将3，3，5，5-四甲基环己酮(100.0g，648.3mmol)溶解在无水四氢呋喃(750mL)中，冷却至外温为-70℃以下，并搅拌。相同条件下，在该混合物中经30分钟滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1M四氢呋喃溶液，778mL，778mmol)，并在相同条件下搅拌70分钟。然后，在该反应混合物中经35分钟滴加溶解在无水四氢呋喃(1L)中的N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(254.8g，713mmol)。在相同条件下搅拌该混合物20分钟后，将外温慢慢升至室温，再搅拌15小时。按照同样的反应条件与顺序进一步进行2次与上述相同流程的反应。合并3次的反应混合物，进行下述后处理。在合并的反应混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)，再在搅拌下加入浓盐酸(450mL)的冷水(5L)溶液。片刻搅拌后，分离得到有机层，然后，将该有机层用饱和食盐水(1.5L)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.5L)、饱和食盐水(1.5L)清洗。在搅拌下用无水硫酸镁(1.5kg)将所得的有机层干燥30分钟。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷)精制得到的残渣，然后减压干燥，得到520.94g淡黄色油状的目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(s，6H)，1.10(s，6H)，1.35(s，2H)，2.09(d，J＝1.2Hz，2H)，5.51(1，J＝1.2Hz，1H).实施例1-B1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯室温搅拌下，在三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯(160.0g，558.8mmol)、2-硝基苯基硼酸(97.9g，586.8mmol)以及1，2-二甲氧基乙烷(920mL)的混合物中加入碳酸钠(118.5g，1.12mol)和纯水(230mL)。然后，室温下(室温油浴中)，在该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(29.1g，25.1mmol)，然后用氮气置换烧瓶内。在外温室温(室温油浴中)下将该混合物搅拌4小时30分钟。将作为起始原料的三氟甲磺酸3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基酯的量改变为170.0g(593.7mmol)，其他试剂也改变为与上述相同的试剂当量后，以与上述相同的反应条件和顺序进一步进行2次与上述相同的反应。合并3次的反应混合物，进行下述后处理。在合并的反应混合物中加入乙酸乙酯(1.5L)和水(4L)，搅拌5分钟。用硅藻土从该混合物中过滤除去不溶物。片刻搅拌得到的滤液后，分离得到有机层，进一步用乙酸乙酯(1L)萃取水层。合并上述有机层，在搅拌下用无水硫酸镁(1kg)将得到的有机层干燥20分钟。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，然后减压干燥，得到407.30g黄色固体状目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.046(s，6H)，1.053(s，6H)，1.41(s，2H)，2.02(d，J＝1.6Hz，2H)，5.37(t，J＝1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.0，7.6，1.6Hz，1H)，7.49(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H).实施例1-C2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺用氢气置换装有1-硝基-2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯(130.0g，501.3mmol)、10％钯碳(13.0g，含水)及乙醇(1820mL)的混合物的烧瓶内，在常压氢气气氛中，在室温下搅拌78小时。按照相同的反应条件、顺序进一步进行2次与上述相同流程的反应。合并3次的反应混合物，进行下述后处理。过滤合并得到的反应混合物，在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯(700mL)与己烷(200mL)稀释所得到的残渣，在搅拌下用无水硫酸钠(200g)干燥20分钟。用玻璃微纤维过滤器过滤除去干燥剂，在减压下浓缩并干燥滤液，得到345.76g淡褐色油状的目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(s，6H)，1.13(s，6H)，1.08-1.36(m，4H)，1.59-1.62(m，2H)，2.86(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.63(brs，2H)，6.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.78(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.02(ddd，J＝7.6，7.6，1.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H).实施例1-D1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪在2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(168.0g，726.1mmol)与1，2-二氯苯(1200mL)的混合物中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(155.5g，871.3mmol)。在氮气气氛、外温为190℃下将该混合物搅拌7小时。反应过程中，使氮气气流多次流入反应容器，除去产生的氯化氢气体。按照相同的反应条件及顺序进一步进行1次与上述相同流程的反应。合并2次的反应混合物，进行下述后处理。冷却至室温，用乙酸乙酯(6L)和水(1L)稀释合并得到的反应混合物。将该混合物在搅拌下加入到碳酸钾(1.3kg)与水(5L)的混合物中。片刻搅拌并静置后，分离得到有机层。再次用乙酸乙酯(2L)萃取水层。用饱和食盐水(3L)清洗合并得到的有机层后，用无水硫酸钠(3.5kg)干燥。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)精制得到的残渣，然后减压干燥，得到241.67g淡粉色固体状目标化合物。并且，除上述化合物外，在上述NH硅胶柱色谱法精制中，作为混有杂质的目标物，得到了126.2g油状物。在该油状物中加入己烷(150mL)，在0℃下搅拌2小时。在抽吸下过滤得到生成的析出物，然后减压干燥，得到42.74g淡粉色固体状目标化合物。总计得到284.41g淡粉色固体状目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(s，6H)，1.13(s，6H)，1.17-1.35(m，4H)，1.42-1.46(m，2H)，2.84-2.87(m，4H)，3.02-3.04(m，4H)，3.60(tt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，7.06-7.18(m，3H)，7.23(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H).NH的1H未能确定。实施例1-F1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪在外温为室温的条件下，在1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(241.67g，804.3mmol)、乙酸(46.0mL，804.3mmol)及四氢呋喃(3300mL)的混合物中边搅拌边加入环丙烷甲醛(64.8g，924.9mmol)与四氢呋喃(200mL)的混合溶液。搅拌10分钟后，在该反应混合物中经8分钟一点一点地加入三乙酰氧基硼氢化钠(238.6g，1126mmol)。在外温为室温下搅拌该混合物3小时。用己烷(2L)与水(1L)稀释反应混合物。搅拌下在碳酸钾(667g)与水(3.5L)的混合物中加入上述反应混合物。片刻搅拌并静置后，分离得到有机层，连续用水(2L)和饱和食盐水(1.5L)清洗该有机层。用无水硫酸钠(1.5kg)干燥该有机层后，过滤除去干燥剂，在减压下浓缩所得的滤液。用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)精制所得的残渣，然后减压浓缩，得到油状物。将该油状物再次溶解于乙酸乙酯(1L)中，通过玻璃微纤维过滤器过滤除去不溶物。对得到的滤液进行减压浓缩，再使用真空泵在外温为50℃下减压干燥2小时，得到280.7g目标化合物的结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.12-0.16(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)，0.88-0.96(m，1H)，0.92(s，6H)，1.12(s，6H)，1.13-1.34(m，4H)，1.41-1.47(m，2H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.40-2.98(br，4H)，2.94-2.96(m，4H)，3.58(tt，J＝12.6，2.8Hz，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.22-7.24(m，1H).实施例1-G1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐在外温为81℃下加热搅拌1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(277.0g，781.2mmol)与甲基乙基酮(2493mL)的混合物。经3分钟向其中滴加甲磺酸(76.58g，796.8mmol)，成为完全的溶液状态。在外温为81℃下进一步加热搅拌7分钟后，慢慢降低外温，搅拌直至内温为37℃。使用甲基乙基酮(100mL)将含有生成的析出物的反应悬浊液移至其他烧瓶中。然后，在外温为21℃下经1小时20分钟减压浓缩该悬浊液。进一步在外温为40℃下减压干燥30分钟，使烧瓶内容物干固，得到目标化合物的粗产物固体。向该粗产物固体中加入乙酸乙酯(1662mL)-庚烷(1108mL)的混合溶剂，在外温为65℃下搅拌所得的悬浊液1小时。然后，边慢慢降低外温边搅拌该悬浊液，外温为45℃后，进一步在外温为室温下搅拌14小时。过滤所得的悬浊液，取得析出的固体。用乙酸乙酯(330mL)-庚烷(220mL)的混合溶剂清洗该固体，在室温下抽吸4小时并通气干燥。进一步使用暖风干燥机在70℃下干燥该结晶6小时，得到335.9g目标化合物的无色(白色)粉末结晶(α晶)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.47-0.51(m，2H)，0.81-0.85(m，2H)，0.94(s，6H)，1.10(s，6H)，1.15-1.43(m，7H)，2.85(s，3H)，2.95-3.11(m，6H)，3.43(tt，J＝12.6，3.0Hz，1H)，3.52-3.61(m，2H)，3.80(brd，J＝11.2Hz，2H)，7.13-7.26(m，4H)，11.11(brs，1H).1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪室温下，在1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(200mg，0.666mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入环丙烷甲醛(70mg，0.999mmol)，在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(282mg，1.33mmol)，搅拌5分钟后，加入乙酸(0.038mL，0.666mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥剂，在减压下浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷)精制所得的残渣，减压浓缩后得到油状物。进一步在室温下使用真空泵减压干燥该油状物，得到182mg目标化合物的无色结晶(A晶)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.1-0.16(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)，0.88-0.96(m，1H)，0.92(s，6H)，1.12(s，6H)，1.13-1.45(m，6H)，2.32(d，J＝6.4Hz，2H)，2.70(brs，4H)，2.95(t，J＝4.4Hz，4H)，3.60(tt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.20-7.22(m，1H).1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(5.72g，16.1mmol)中加入庚烷(50mL)，使其完全溶解后，在外温为40℃下边调节减压度边经1小时使该混合物浓缩干固，得到5.72g无色固体。从得到的无色固体中取出1.116g(3.147mmol)加入到乙醇(5mL)-纯水(5mL)的混合溶剂中，使其混悬。对悬浊液进行超声波处理5分钟，粉碎固体。然后，在室温下静置1小时。过滤得到沉淀后的析出物，在抽吸下经1小时30分钟用氮气通气干燥。进一步在室温下用真空泵将该析出物减压干燥4小时，然后在50℃下暖风干燥4小时，得到1.10g目标化合物的无色结晶(B晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪苯磺酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(300mg，0.846mmol)中加入甲醇(2.5mL)与苯磺酸(136mg，0.863mmol)，使其完全溶解后，减压浓缩。在得到的油状残渣中加入乙酸乙酯，使其溶解后放置。减压浓缩含有析出的结晶的悬浊液，使其干固。向其中加入二乙醚，通过超声波处理粉碎固体。过滤得到沉淀的结晶，用二乙醚清洗，在抽吸下通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥该结晶后，得到425mg目标化合物的无色结晶。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪对甲苯磺酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(304mg，0.857mmol)中加入甲醇(2.5mL)与对甲苯磺酸一水合物(166mg，0.874mmol)，使其完全溶解后，减压浓缩该溶液。在得到的油状残渣中加入乙酸乙酯，使其完全溶解后，在室温下静置1夜。减压浓缩含有析出的结晶的悬浊液，使其干固。向其中加入二乙醚，通过超声波处理粉碎固体。过滤得到沉淀的结晶，用二乙醚清洗后，在抽吸下通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥该结晶，得到447mg目标化合物的无色结晶。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪氢溴酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(306mg，0.863mmol)中加入甲醇(3mL)与47％氢溴酸(152mg，0.880mmol)，使其完全溶解。在室温下向其中一点一点地加入乙酸乙酯，使结晶析出后，减压浓缩该悬浊液使其干固。然后，向其中加入二乙醚-乙酸乙酯的混合溶剂，通过超声波处理粉碎固体。过滤得到沉淀的结晶，用二乙醚清洗后，在抽吸下通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥该结晶，得到375mg目标化合物的无色结晶。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(300mg，0.846mmol)中加入乙醇(2.5mL)、97％硫酸(85.5mg，0.846mmol)与乙酸乙酯，使其完全溶解后，边调节减压度，边慢慢使其浓缩干固。向其中加入二乙醚，通过超声波处理粉碎固体。过滤得到沉淀的结晶，用二乙醚清洗后，在抽吸下通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥该结晶，得到368mg目标化合物的无色结晶(a晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(310mg，0.874mmol)中加入乙醇(2.5mL)、97％硫酸(44.2mg，0.437mmol)与乙酸乙酯，使其完全溶解后，减压浓缩。向得到的油状残渣中加入乙酸乙酯，使其再次溶解后放置。减压浓缩含有析出的结晶的悬浊液并使其干固。在该悬浊液中加入二乙醚-乙酸乙酯的混合溶剂，通过超声波处理粉碎固体。过滤得到沉淀的结晶，用二乙醚清洗，在抽吸下通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥该结晶，得到209mg目标化合物的无色结晶(b晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪乙磺酸盐在1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(1.30g，3.67mmol)中加入乙醇(1.3mL)与乙磺酸(412mg，3.74mmol)，设定外温为78℃，在搅拌下加热，使其完全溶解。在该混合物中经40分钟一点一点地加入庚烷(7mL)，再经35分钟一点一点地加入庚烷(14mL)，将外温设为78℃，维持20分钟。慢慢降低外温至35℃，同时搅拌含有析出的结晶的悬浊液3小时。再在室温下搅拌30分钟，然后在外温5℃下搅拌1小时。抽滤析出的结晶，在抽吸下经20分钟用氮气进行通气干燥。进一步在室温下用真空泵减压干燥4小时，在50℃下暖风干燥4小时，在60℃下暖风干燥10小时，得到1.64g目标化合物的无色结晶。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐将实施例2得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪(147mg，0.415mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，在氮气气氛中向该混合物中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.11mL，0.456mmol)。将其在室温下搅拌15分钟后，在减压下蒸馏除去该溶剂。在得到的残渣中加入乙酸乙酯(13mL)，在外温为100℃下搅拌1小时，使其完全溶解。然后，将该溶液气冷至室温，搅拌19小时45分钟。过滤得到析出的盐酸盐，得到134mg目标化合物的无色结晶。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐在1-(环丙基甲基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(99.5mg)中加入2.5mL水，加热至100℃使其溶解。放冷至室温后，过滤得到结晶。用庚烷(0.2mL)清洗该结晶，在60℃下干燥14小时，得到66.38mg目标化合物的结晶(II晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐在1-(环丙基甲基)-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(100.6mg)中加入4.5mL甲苯，加热至110℃使其溶解。放冷至室温后，过滤得到结晶，用冷却的甲苯(0.2mL)清洗。在60℃下干燥该结晶13小时，得到90.66mg目标化合物的结晶(I晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐将1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(99.93mg)溶解于10mL水中后，通过冷冻干燥处理得到目标化合物的结晶(β晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐将1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(99.78mg)溶解于40mL水后，通过冷冻干燥处理得到目标化合物的结晶(III晶)。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐实施例15-AN-(2-溴苯基)甲酰胺在氮气气氛中、室温搅拌下，在乙酸酐(74.2g，727mmol)中加入甲酸(32.9mL，872mmol)，在70℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入四氢呋喃(50mL)。室温下，在该溶液中加入2-溴苯胺(50.0g，291mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时后浓缩。在得到的粗结晶中加入乙醇(200mL)，在60℃下加热搅拌。结晶溶解后，将该混合液冷却至室温，然后加入水(400mL)，进一步搅拌3小时。过滤得到析出的结晶，并将其干燥，得到48.8g目标化合物的白色结晶。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(1H，m)，7.22-37(1.7H，m)，7.50-7.60(0.6H，m)，7.60(0.3H，d，J＝8Hz，NH)，7.64(0.7H，brs，NH)，8.39(0.7H，dd，J＝1Hz，8Hz)，8.49(0.7H，s)，8.70(0.3H，d，J＝11Hz).实施例15-BN-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]甲酰胺在氮气气氛中、室温搅拌下，在氢化钠(含量为60％，360mg，9.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴入N-(2-溴苯基)甲酰胺(1.50g，7.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至-78℃，滴入正丁基锂(2.67M-己烷溶液，3.37mL，9.00mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。进一步在相同温度下，在反应液中滴入3，3，5，5-四甲基环己酮(771mg，5.00mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时后，升至室温，搅拌1小时。在反应液中加入水(10mL)，然后，用乙酸乙酯萃取。水洗有机层后，用5％食盐水清洗，进一步用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在得到的粗结晶中加入乙醇(7.7mL)，在60℃下加热搅拌，结晶溶解后，冷却至室温。确认结晶析出后，在该混合溶液中加入水(6mL)，进一步搅拌2小时。过滤得到结晶，将其干燥，得到974mg目标化合物的黄色结晶。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(6H，s)，1.17(1H，m)，1.26(1H，s)，1.32(6H，s)，1.50(1H，m)，1.60(2H，m)，2.00(2H，m)，7.00-7.33(3.4H，m)，8.30(0.6H，d，J＝8Hz)，8.44(0.6H，s)，8.63(0.4H，d，J＝12Hz)，9.72(0.4H，brd，J＝9Hz，NH)，10.10(0.6H，brs，NH).实施例15-C2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基]胺室温下，在N-[2-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)-苯基]甲酰胺(4.00g，14.5mmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(365mg，1.45mmol)，在110℃下搅拌1小时。将反应液冷却至50℃，加入甲醇(40mL)与5N氢氧化钠水溶液(14.5mL)，在80℃下搅拌14小时。将反应液冷却至室温后，除去水层。水洗有机层后，用5％食盐水清洗，进一步用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.33g褐色油状的目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.09(6H，s)，1.42(2H，s)，2.01(2H，s)，3.74(2H，brs，NH)，5.51(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，6.73(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，6.95(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.03(1H，dt，J＝1Hz，8Hz).实施例15-D2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基胺在100mL高压釜中，向2-(3，3，5，5-四甲基环己-1-烯基)苯基胺(4.00g，17.4mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入10％钯碳(含水量为50％，1.2g)，在室温搅拌下施加5.5小时5kgf/cm2的氢气压。然后，在室温搅拌下施加3小时10kgf/cm2的氢气压后，停止导入氢气，在室温下搅拌反应液15小时。再次在室温搅拌下施加9.5小时10kgf/cm2的氢气压后，停止导入氢气，在室温下搅拌反应液13小时。再次施加7.5小时10kgf/cm2的氢气压，在室温下搅拌反应液。将压力恢复到常压，用硅藻土过滤反应液后，浓缩，得到3.90g褐色油状的目标化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(6H，s)，1.13(6H，s)，1.14-1.38(4H，m)，1.60(2H，m)，2.86(1H，m)，3.62(2H，brs，NH)，6.68(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，6.78(1H，dt，J＝1Hz，8Hz)，7.02(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.12(1H，dt，J＝1Hz，8Hz).实施例15-E2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺乙二酸盐室温搅拌下，在2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(3.90g，16.9mmol)的庚烷(19.5mL)溶液中加入乙二酸(1.82g，20.2mmol)的乙酸乙酯(39mL)溶液，在相同温度下搅拌66小时。用玻璃过滤器过滤得到析出的结晶并干燥，得到4.13g目标化合物的白色结晶。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89(6H，s)，1.10(6H，s)，1.11(3H，m)，1.26(1H，m)，1.46(2H，m)，2.87(1H，m)，3.30(2H，brs，NH2)，6.55(1H，t，J＝8Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，t，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz).实施例15-F1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐将2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺乙二酸盐(4.52g，14.1mmol)混悬在叔丁基甲基醚(45mL)中，加入1N氢氧化钾水溶液(16.9mL)，在室温下搅拌50分钟。向反应混合物中加入叔丁基甲基醚(15mL)与水(25mL)，在室温下搅拌，分离得到有机层。用水(23mL)清洗有机层4次，减压蒸馏除去溶剂，得到3.18g红色油状的2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺。在2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯胺(2.35g，10.2mmol)的对甲基·异丙基苯(24mL)溶液中，加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.19g，12.3mmol)，在外温为180℃下搅拌8.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入对甲基·异丙基苯(4mL)稀释，分为3等份。等分的一份反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(7.8mL)，在室温下搅拌，分离得到有机层。依次用水(8mL)、5％食盐水(4mL)清洗有机层，加入乙酸乙酯(9mL)稀释。向该混合液中加入甲磺酸(0.19mL，2.93mmol)，在室温下搅拌1小时。减压下过滤得到生成的析出物，用乙酸乙酯(8mL)清洗，进一步在40℃下减压干燥1小时，得到974mg淡褐色固体状的目标化合物的粗结晶。将目标化合物的粗结晶(500mg，含量为90.2％，1.14mmol)混悬在甲苯(4.5mL)中，在外温为100℃下加热搅拌使其完全溶解。在该溶液中加入庚烷(2.3mL)，停止加热，搅拌。析出结晶后，进一步将该混合液在室温下搅拌5.5小时。在减压下过滤得到生成的析出物，用甲苯(2.25mL)-庚烷(2.25mL)的混合溶剂清洗，在40℃下减压干燥1小时，得到413mg淡褐色固体状的目标化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(s，6H)，1.11(s，6H)，1.14-1.42(m，6H)，2.85(s，3H)，3.17(brs，4H)，3.39(brs，4H)，3.47(tt，J＝13，3Hz，1H)，7.12-7.18(m，3H)，7.25-7.26(m，1H).实施例15-G1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐将1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(820mg，2.07mmol)混悬在叔丁基甲基醚(8.2mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)，在室温下搅拌40分钟。分离得到有机层，用水(8mL)清洗2次，减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中依次加入四氢呋喃(6.1mL)、乙酸(0.116mL)、环丙烷甲醛(0.182mL)，在室温下搅拌20分钟。在该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(606mg，2.86mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(8.1mL)与叔丁基甲基醚(6.1mL)，在室温下搅拌，分离得到有机层。用水(6mL)清洗有机层2次，减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入4-甲基-2-戊酮(6mL)，在外温为100℃下加热搅拌。在其中加入甲磺酸(0.121mL，1.86mmol)，溶解。将该混合溶液进一步在外温为100℃下搅拌2分钟后，加入庚烷(3mL)，停止加热，搅拌。在室温下搅拌该混合溶液14小时，在减压下过滤得到生成的析出物。用4-甲基-2-戊酮(3mL)-庚烷(3mL)的混合溶剂清洗该析出物，在40℃下减压干燥2小时，得到670mg目标化合物的白色结晶(α晶)。生成物与实施例1-G得到的化合物的NMR数据、粉末X射线衍射数据(图1及表1)一致。1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐实施例16-A1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪氮气气流中，边搅拌边在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(1800mL)中加入1-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(217.1g)。此时，进一步用N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)洗涤。在42℃(外温)下搅拌该混合物1小时40分钟，然后加入环丙烷甲醛(42.4g)，配制亚铵盐溶液。另一方面，在氮气气流中、7℃(外温)下搅拌NaBH4(28.7g)、四氢呋喃(1000mL)的混合物。在15℃以下(内温)，在该混合物中经30分钟滴入乙酸(156.8g)，然后，在相同温度下搅拌1小时。接下来，在该混合物中经35分钟滴入上述亚铵盐溶液，进一步用N-甲基-2-吡咯烷酮(180mL)清洗。滴入结束后，在15℃以下(内温)，搅拌该混合物1小时54分钟，然后经8分钟滴入水(1000mL)。在该混合物中经1分钟加入甲基-叔丁基醚(MTBE)(1000mL)，然后，经3分钟滴入5N氢氧化钠水溶液(500mL)。在该混合物中加入甲基-叔丁基醚(50mL)，然后用水(1000mL)清洗有机层2次，用注射用水(1000mL)清洗1次。接下来用蒸发器减压浓缩该有机层直至约为400mL。向该混合物中加入乙酸乙酯(400mL)，减压浓缩(50℃)直至约为400mL，再次加入乙酸乙酯(400mL)，减压浓缩(50℃)至400mL。然后，在该混合物中加入乙酸乙酯(400mL)，在室温下搅拌14分钟，然后在50℃(外温)下加热。将该混合物减压浓缩(50℃)至400mL，然后加入乙酸乙酯(200mL)，在50℃(外温)下加热，得到含有1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的乙酸乙酯溶液(608.7g)。实施例16-B1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐微减压下，边用滤纸过滤边加入上述实施例16-A中合成的含有1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的乙酸乙酯溶液(608.7g)。边用滤纸过滤边在该混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，在40℃(外温)下加热搅拌。在该混合物中经6分钟滴入甲磺酸(32.4mL)。然后，在该混合物中经3分钟加入庚烷(1290mL)，在40℃(外温)下加热搅拌1小时10分钟，然后在30℃(外温)下搅拌27分钟。进一步在20℃(外温)下将该混合物搅拌37分钟，然后在7℃(外温)下彻夜(22小时)搅拌。用滤纸过滤得到析出的结晶，用乙酸乙酯(160mL)与庚烷(320mL)的混合液清洗该结晶。用蒸发器(40℃)减压干燥该结晶3小时，得到1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(209.5g)的白色结晶(α晶)。生成物与实施例1-G中得到的化合物的NMR数据、粉末X射线衍射数据(图1及表1)一致。(粉末X射线衍射图案的测定)利用以下的装置及条件测定各实施例中得到的盐及结晶的粉末X射线衍射图案。测定的衍射图案如图1～图13所示。理学X射线DTA系统RINT-2000(理学电机株式会社制)[操作方法]用玛瑙乳钵粉碎试样后，采集试样在5或10mm径的玻璃板上，在下面的条件下进行测定。使用的X射线CuKα射线管电压40kV管电流200mA发散狭缝1/2deg受光狭缝0.3mm散射狭缝1/2deg扫描速度2°或5°/分钟扫描步长0.02°测定范围(2θ)5～40°另外，实施例1-G中得到的甲磺酸盐的结晶的衍射角(2θ)的峰及其强度如表1所示。实施例9及11～14得到的结晶的衍射角(2θ)的主要的峰如表2所示。(13C固体NMR光谱的测定)在下面的条件下进行实施例1-G中得到的甲磺酸盐的结晶的13C固体NMR光谱测定。装置AVANCE400MHz(布鲁克(Bruker)，瑞士)探针7mm-CP/MAS(布鲁克)NMR池直径7mm测定温度室温(～22℃)测定核13C(100.6248425MHz)脉冲模式CP/TOSS测定旋转数6000Hz累积次数512等待时间10秒接触时间5000微秒外部标准以甘氨酸的羰基碳的化学位移为176.03ppm。实施例1-G中得到的甲磺酸盐的结晶的13C固体NMR光谱如图14所示，化学位移如表3所示。(化合物的评价)通过下面的试验例1～4评价实施例10或采用与实施例10相同的方法得到的1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(下面称为实施例10的盐酸盐)。Jurkat细胞粘连系统中的化合物评价<人纤连蛋白在96孔板中的固相化>用磷酸盐缓冲液(下面简称为PBS，Sigma社制)稀释人纤连蛋白(BectonDickinsonBiosciences社制)至0.1～0.01μg/mL，将其以50μL/孔添加至96孔板(BectonDickinson社制)中，在4℃下静置1夜。翌日，从板上除去上清液，以100μL/孔向其中添加含有1％牛血清白蛋白(下面简称为BSA，Sigma社制)的PBS，将其置于CO2培养器(HIRASAWA社制)中于37℃下保温2小时。<粘连试验>从上述板中除去上清液，以80μL/孔添加混悬在含有1mg/mLBSA的RPMI-1640(Sigma社制)中的Jurkat细胞，达到2.5×105个/孔。然后立即以10μL/孔添加用含有1mg/mLBSA的RPMI-1640稀释成各浓度的实施例10的盐酸盐，然后以10μL/孔添加用含有1mg/mLBSA的RPMI-1640配制得到的100nM乙酸肉豆蔻佛波酯(下面简称为PMA，Sigma社制)后，将板在37℃下、CO2培养器中保温45～60分钟。从板中除去上清液，用100μL/孔的RPMI-1640清洗数次，然后以60μL/孔向其中添加含有3.75mM对硝基苯酚-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma社制)及0.25％TritonX-100(Sigma社制)的50mMpH5.0的柠檬酸盐缓冲液，将其放入CO2培养器中在37℃下保温45分钟。保温后，以90μL/孔向其中添加含有5mMEDTA的50mMpH10.4的甘氨酸缓冲液，用EL340全自动酶标仪(AutomatedMicroplateReader)(BIO-TEK社制)测定405nm处的吸光度，求出粘连细胞数。对于IC50(将因PMA刺激而上升的粘连细胞数抑制50％的浓度)，1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(实施例10的盐酸盐)为3.1μM，1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(α晶)为4.7μM。人末梢血嗜中性粒细胞粘连体系中的化合物评价<调制人末梢血嗜中性粒细胞>在加入了100单位肝素钠(清水制药社制)的塑料离心管中添加25mL从健康人中采集的新鲜血。向其中添加8mL含有6％右旋糖苷(Nacalai社制)的生理盐水(大制药社制)并混合后，在室温下静置45分钟，使红细胞沉降。采取得到的上清液放入其他塑料离心管中，加入与得到的上清液等容量的PBS，以1600rpm的转速在室温下离心7分钟。将得到的红细胞成分混悬在4mLPBS中，将其重叠在4mLFicoll-PaqueTMPLUS(安发玛西亚生物技术公司(AmershamBiosciences)制)上。将得到的2层液体以2000rpm在室温下离心30分钟后，除去上清液，将沉降物混悬在10mLPBS中，以1200rpm离心7分钟，除去上清液。将得到的沉降物再次混悬在0.5mLPBS中后，向其中添加10mL蒸馏水(大制药社制)，立即加入0.5mL含有3MNaCl的水溶液，恢复等渗状态，将其以1200rpm离心7分钟，将得到的沉降物再次混悬在含有1mg/mLBSA的PBS中，保存在冰中直至用于试验。<人末梢血嗜中性粒细胞的荧光标识>将得到的嗜中性粒细胞混悬在含有1mg/mLBSA的PBS中使其为2×107个/mL。向其中添加BCECF-AM(Dojin社制)至终浓度为5μM，在37℃下保温45分钟。然后通过离心法用含有1mg/mLBSA的PBS清洗2次，使其再次混悬在含有1mg/mLBSA的PBS中达到5×107个/mL，冰温保存至使用时。<HUVEC固相化板的制作>将人脐带静脉内皮细胞(下面简称为HUVEC)混悬在含有10％胎牛血清及30μg/mL内皮细胞生长因子(BectonDickinsonBioscience社制)的MCDB131培养基(Chlorella工业社制)中。将该悬浊液以7.5×103个/孔添加在用I型胶原蛋白固相处理后的96孔板(Iwaki社制)中，在CO2培养器(HIRASAWA社制)中培养3日。确认细胞变密(汇合)，丢弃上清液，用PBS清洗板2次后，以100μL/孔添加含有0.1％戊二醛(关东化学社制)的PBS，固定HUVEC5分钟。丢弃上清液，用PBS清洗板2次后，按100μL/孔向其中添加PBS，4℃下保存至使用时。<粘连试验>在6.5mL含有1mg/mLBSA的RPMI-1640培养基中，添加0.5mL保存在冰中的被BCECF-AM标识的5×107个/mL嗜中性粒细胞悬浊液并混合后，将其以80μL/孔添加在固定有HUVEC的板中。立即以10μL/孔向其中添加用含有1mg/mLBSA的RPMI-1640稀释至各浓度的化合物溶液，并以10μL/孔添加用含有1mg/mLBSA的RPMI-1640配制得到的100nMPMA溶液，在CO2培养器中、在37℃下保温45分钟。从板中除去上清，用100μL/孔的RPMI-1640清洗数次，以100μL/孔向其中添加含有0.1％NP-40(Calbiochem社)的PBS，用ARVOTMSX1420多标记检测仪(Wallac社制)测定荧光强度，求出粘连细胞数。对于IC50(将因PMA刺激而上升的粘连细胞数抑制50％的浓度)，1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐(实施例10的盐酸盐)为6.7μM，1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐(α晶)为7.1μM。噁唑酮诱发大肠嗜中性粒细胞浸润模型中的化合物评价<用噁唑酮致敏>将5～6周龄雄性Balb/c小鼠(日本CharlesRiver社制)的腹部剃去约2cm正方形的毛。分别在各小鼠的腹部涂布150μL含有3％4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(下面简称为噁唑酮，Sigma社制)的100％乙醇溶液。<含有噁唑酮的乳剂的配制>在含有1％噁唑酮的100％花生油(关东化学社制)中加入等容量的蒸馏水，使用玻璃注射器(TOP社制)，剧烈混合，配制含有0.5％噁唑酮的乳剂。<用噁唑酮激发>用噁唑酮致敏后的第3天禁食，在第4天，对用二乙醚麻醉下的小鼠在距离肛门约3cm的部位处分别直肠内给予100μL上述配制的含有0.5％噁唑酮的乳剂。<大肠中浸润的嗜中性粒细胞数的测定>将各化合物混悬或溶解在含有0.5％甲基纤维素(Wako社制)的水溶液中，在直肠内给予噁唑酮乳剂30分钟前经口给予30mg/kg上述物质。直肠内给予噁唑酮乳剂4小时后，将小鼠颈椎脱臼处死，摘出大肠，纵向切开，用生理盐水清洗，将其移入冰冷却的塑料离心管中。向其中加入1mLpH6.0的50mM磷酸钾缓冲液(下面简称为KPB)，用PHYSCOTRON(Microtec·Nichion社制)将组织匀浆后，向其中加入2mLpH6.0的50mMKPB，以3000rpm的转速在4℃下离心10分钟，除去上清液。在得到的沉淀中加入1mL含有0.5％十六烷基三甲基溴化铵(Sigma社制)的pH6.0的50mMKPB，使用液氮与热水反复冷冻溶解3～5次后，以3000rpm的转速、在4℃下离心10分钟，得到上清液。如下所示地测定上清液中的髓过氧化物酶活性。即，在得到的上清液10μL中加入200μL保温在37℃的含有0.017％邻联茴香胺(Sigma社制)及0.0005％过氧化氢水(Wako社制)的pH6.0的50mMKPB，用EL340全自动酶标仪(BIO-TEK社制)采用动态模式(kineticmode)经时地在每1分钟测定450nm处的吸光度变化(每一分钟的吸光度变化率(mO.D./分钟))。各化合物给药组相对于噁唑酮对照组(直肠内给予噁唑酮乳剂/未给予化合物组)的髓过氧化物酶活性抑制率(％)为35％。DSS诱发大肠炎模型中的化合物评价使6～7周龄雄性Balb/c小鼠在5～7天内自然饮用溶解有1～3％葡聚糖硫酸钠(下面简称为DSS，ICN社制)的精制水，诱发大肠炎。以基于粪便的硬度、含血程度及体重的增减进行评分得到的疾病活动指数(下面简称为DAI)、大肠中浸润的嗜中性粒细胞数及大肠的长度为指标评价化合物。另外，将各化合物混悬或溶解在含有0.5％甲基纤维素(Wako社制)的水溶液中，1日1次、以30mg/kg经口给药，连续5～7天。给予了实施例10的盐酸盐的组相对于DSS对照组、即DSS加水/未给予化合物组，显示了特别良好的改善效果。产业上的可利用性本发明的化合物由于具有优良的细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用，故能得到对例如炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防有用的医药。权利要求1.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的酸加成盐或其水合物，其中，所述酸选自甲磺酸、盐酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸及硫酸。2.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐或其水合物。3.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪盐酸盐或其水合物。4.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪乙磺酸盐或其水合物。5.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪苯磺酸盐或其水合物。6.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪对甲苯磺酸盐或其水合物。7.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪氢溴酸盐或其水合物。8.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪硫酸盐或其水合物。9.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为7.0°处具有衍射峰。10.如权利要求9所述的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为18.3°处还具有衍射峰。11.如权利要求10所述的结晶，在该结晶的粉末X射线衍射中，衍射角度(2θ±0.2°)为13.1°及15.4°处还具有衍射峰。12.1-环丙基甲基-4-[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪甲磺酸盐的结晶，在该结晶的13C固体NMR谱图中，化学位移约为4.3ppm及约为149.3ppm处具有峰。13.如权利要求12所述的结晶，在该结晶的13C固体NMR谱图中，化学位移约为121.5ppm及约为143.8ppm处还具有峰。全文摘要1－环丙基甲基－4－[2－(3，3，5，5－四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用，作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂是有用的。文档编号A61P1/04GK101068798SQ20058004147公开日2007年11月7日申请日期2005年12月16日优先权日2004年12月20日发明者小竹真,米田直树,长田胜信申请人:卫材R&D管理有限公司