专利名称：使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物的制作方法
使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和組合物
1. 发明领域
本发明涉及使用免疫调节化合物治疗、预防和/或控制各种寄生性疾病 和病症的方法。本发明还涉及药物组合物和剂型。
2.
背景技术：
2.1寄生性和原生动物疾病
细胞内原生动物寄生性疾病可以是难以治疗的。所才艮道的已知治疗的 效率和安全性各不相同，耳又决于许多因素，例如施用途径和疾病的严重性。
疟疾是一种这样的疾病，由症原虫种的血液原生动物引起的，其中已 知四种可感染人。超过2.7亿人患有该疾病，每年有120万至170万人死于-该疾病。据报道，在5岁以下的儿童中死亡率更高。Ziffer等人,Progress in the Chemistry of Organic Natural Product, HerzW Ed" 1997,第121-214页。
利什曼病是仍然严重的疾病的另 一个例子，尽管已经努力控制该疾病 并减少其流行。超过1200万人感染有利什曼病。不同的原生动物寄生生物 利什曼原虫种，包括硕大利什曼原虫和杜氏利什曼原虫引起了许多疾病， 其范围从皮肤愈合性皮肤损伤到该疾病的致命内脏形式，称为黑热病。最 近，越来越多的AIDS患者感染了利什曼病。Berenguer等人，Annals of Internal Medicine, 111(2):129-131(1989)。
巴贝西虫病是疰疾样疾病，它是寄生性疾病的另一个例子。像疟原虫
一样，巴贝西虫在红细胞中寄生和繁殖。巴贝西虫病主要发生在美国的东 北海岸地区，尤其是马萨诸塞和纽约的海岛上，它通过鹿虱传播给人。尽 管这种疾病很罕见，但它使人衰弱并可能致命，尤其对于老年人和具有弱 化免疫体系的人。由于其症状类似其它疾病如流感，它经常难以诊断，因 此在人群中流行比诊断的可能性更高。没有疫苗，目前的治疗通常使用化
疗剂的联合。Sherr VT., Med Hypothesis, 63(4): 609-15(2004)。
化疗剂和适应性免疫治疗是目前用于治疗各种寄生性和原生动物疾病 的两种最常用治疗。然而，由于寄生生物易于发生抗原转移，经常发展出 化疗耐受性菌抹。此外，通常用于治疗各种寄生性疾病的化疗剂具有不良 作用。尽管适应性免疫治疗已经证实了有些益处，但远远不能为寄生性疾 病提供有效的治疗。因此，需要安全有效的治疗用于各种寄生性疾病和病 症。
2.2 IMiDsTM
已经进行过许多研究，其目的在于提供安全有效的化合物用于治疗与 TNF-a异常生成相关的疾病。参见例如Marriott, J.B.，等人,Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4): 1 -8(2001); G. W. Muller, et al， Journal of Medicinal Chemistry 39( 17): 3238-3240(1996); and G.W. Muller,等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674(1998)。 一些研究已经关注一组化合物，选择它们是因 为其能有效抑制LPS刺激PBMC引起的TNF-a生成。L. G. Corral,等人,Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl 1)1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMIDs (Celgene Corporation)或免疫调节药物，显示不仅对TNF-a有强抑制作用， 而且可显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1(3和IL12生成。LPS诱导的IL6
也受免疫调节化合物抑制，虽然只是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的 IL10的有效促进剂(同上)。IMiDsTM的具体例子包括但不限于皆授予G W . Muller等人的美国专利6,281,230和6,316,471中所述的取代的2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)邻苯二甲酸亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚。
3. 发明概述
本发明包括治疗和预防各种寄生性和原生动物疾病和病症的方法。所 述方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫调 节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、 或前药。本发明还包括控制各种寄生性和原生动物疾病和病症的方法，所 述方法包括向需要这种控制的患者施用预防有效量的免疫调节化合物、或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。
在本发明的具体方法中，将免疫调节化合物与常规用于治疗、预防或 控制寄生性和原生动物疾病和病症的疗法联合施用。这种传统疗法的例子 包括但不限于化疗剂和适应性免疫疗法。
本发明包括药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒，其中含 有免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或 前药，以及第二或额外的活性制剂。第二活性制剂包括药物的特定组合、 或药物"鸡尾酒"。
4. 发明详述
本发明的第一实施方案包括治疗、控制、或预防寄生性或原生动物疾
病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者施用治疗或预 防有效量的本发明免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 立《本异构体、或前药。
在该实施方案包括的具体方法中，将所述免疫调节化合物与其它药物 ("第二活性制剂")或治疗、控制、或预防寄生性或原生动物疾病或病症的 方法组合施用。第二活性制剂包括小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)，本 文提供了它们的例子。
本发明还包括可用于这里公开的方法的药物组合物(例如单一单位剂 型)。具体的药物组合物包含本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受 的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，以及第二活性制剂。
4.1免疫调节化合物
本发明的化合物可以是商业购得的，或者按照本文公开的专利或专利 申请中描述的方法制备。此外，旋光纯的组合物可以是不对称合成的，或
于本发明的化合物可以包括免疫调节化合物，这种化合物可以是外消旋的、 立体异构体富集的或立体异构体纯的，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、 立体异构体、和前药。
优选用于本发明的化合物是有机小分子，其分子量小于约l，000g/mol, 不是蛋白质、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
除非另有说明，术语"免疫调节化合物"和"IMiDs " (Celgene Corporation)在本文中包括具有以下特征的有机小分子，其可显著抑制 TNF-a生成、LPS诱导的单核细胞IL1(3和IL12生成，并部分抑制IL6生成。
具体的免疫调节化合物如下所述。
TNF-a是在急性炎症过程中由巨虔细胞和单核细胞产生的炎性细胞因 子。TNF-a负责细胞内各种信号发生事件。不受理论约束，本发明的免疫 调节化合物发挥的生物学作用之一是减少TNF-a的合成。本发明的免疫调 节化合物可增强TNF-a mRNA的降解。
此外，不受理论约束，用于本发明的免疫调节化合物也是T细胞的有 效共刺激物，能以剂量依赖的方式显著增加细胞增殖。本发明的免疫调节 化合物对CD8 + T细胞亚类的共刺激作用高于对CD4 + T细胞亚类的共刺 激作用。此外，所述化合物优选具有抗炎特性，能有效地共刺激T细胞。 此外，不受具体理论约束，本发明所用的免疫调节化合物能够间接通过细 胞因子活化起作用，也能够直接作用于天然杀伤("NK")细胞，增加NK 细胞的能力以产生有益的细胞因子，例如但不限于IFN-y。
免疫调节化合物的具体例子包括但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧 基衍生物，如美国专利5,929,117中公开的那些；l-氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟 哌啶-3-基)-异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌咬-3-基)-异吲哚啉， 如美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些；美国专利5，798，368中所 述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚啉；1-氧代和1，3-二氧 代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物)，包 括但不限于美国专利5,635,517、 6,476,052、 6,555,554和6,403,613中公开 的那些；美国专利6,380,239中所述在p引咮啉环的4-或5-位被取代的1-氧代 和1，3-二氧代异吲哚啉(例如，4-(4-氨基-l,3-二氧代异丐l噪啉-2-基)-4-氨甲酰 基丁酸)；美国专利6,458,810中所述在2-位被2,6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基 取代的异吲哚啉-l-酮和异吲哚啉-l，3-二酮(例如，2-(2,6-二氧代-3-羟基-5-氟—
哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-l-酮)；美国专利5,698， 579和5,877,200中公开 的一类非多肽类环酰胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水 解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-邻苯 二甲酰亚胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，如美囯专利 6,281,230和6,316,471中所述的那些；以及异"引咪-酰亚胺化合物，如2001 年10月5日提交的美国专利申请09/972,487、 2001年12月21日提交的美 国专利申请10/032,286和国际申请号PCT/US01/50401(囯际公开号WO 02/059106)中所述的那些。这里提到的各个专利和专利申请被全文纳入本文 作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异巧1咮啉，如美国专利 5,635,517中所述，该专利纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I:<formula>formula see original document page 15</formula>
其中X和Y中的一个为C=0, X和Y中的另一个为C-0或CH2， R' 为氢或低级烷基，尤其是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于 l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉； l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲咮啉； l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异巧l哚啉； l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉； 1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异巧|哚啉；和 1,3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。其它具体的本发明免疫调节化合物属于一类取代的2-(2,6-二氧代哌啶 -3-基)-邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚，如 美国专利6,281,230; 6,316,471; 6,335,349;和6,476,052，以及国际专利申 请PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中所述的那些，这些专利文 献在此分别纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式<formula>formula see original document page 16</formula>
其中X和Y中的一个为OO, X和Y中的另一个为C二0或CH2;
(i)R1、 R2、 R3、和R"分别独立地为卤素、含有1至4个碳原子的烷基、 或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、 R2、 R3、和W之一为-NHR5, 其余为氢；
RS为氬或含有1至8个碳原子的烷基；
W为氢、含有1至8个碳原子的烷基、千基、或卤素；条件是如果X 和Y都为C=0且(i) R1、 R2、 R3、和R4都为氟或者(ii) R1、 R2、 R3、和R4 之一为氨基，则W不为氢。
代表这类的化合物具有下式<formula>formula see original document page 16</formula>
其中W为氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合
物的对映异构体纯形式(例如旋光纯(R)或(S)对映异构体)。
还其它具体的本发明免疫调节化合物属于异巧|哚-酰亚胺类化合物，该 类化合物公开于美国专利申请公开2003/0096841和2003/0045552,以及国 际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)，它们分别在此纳入 本文作为参考。代表性的化合物具有式II:
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、 非对映异构体、外消旋物、及立体异构体的混合物，其中 X和Y中的一个为C:O，另一个为CH2或O0;
W为氢、(Q-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(CrCs)烯基、(C2-Cs)炔基、苄
基、芳基、(CVC4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(QrC4)烷基-(CrC5)杂芳基、C(O)R3、 C(S)R3、 C(O)OR4、 (C广C8)烷基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5 、 (C广Cs)烷基 隱C(O)OR5、 C(O)NHR3、 C(S)NHR3、 C(0)NR3R3'、 C(S)NR3R3'或(C广Q)烷基 -0(CO)R5;R2为氢、F、千基、(C广Cs)烷基、(C2-Q)烯基、或(C2-Q)炔基；
R3和R3'独立地为(C广C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔 基、千基、芳基、(C()-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、
(Co-C8)烷基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5、 (C广C8)烷基-C(0)OR5、 (C广Q)烷基 -O(CO)R5、或C(0)OR5;
R4为(C广C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、(C广Q)烷基-OR5、千基、 芳基、(C(pC4)烷基-(d-C6)杂环烷基、或(QrC4)烷基-(CrC5)杂芳基；
R5为(C广Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基、或(CVC5)
杂芳基；
每个存在的W独立地为H、 (C广C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、 苄基、芳基、(CrCs)杂芳基、或(Co-C8)烷基-C(0)0-R5，或者多个R6基团 连接起来形成杂环烷基；
n为0或1;和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n为0时，则R1为(C3-C力环烷基、(C2-C8)
烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基、(Co-C4)烷基-(Q-C6)杂环烷基、(Co-C4)烷
基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、 C(O)OR4、 (C广Cs)烷基-N(R6)2、 (d-Q)烷基-OR5、 (C广C8)烷基-C(0)OR5、 C(S)NHR3、或(C广Q)烷基-0(CO)R5; R2为H或(CrCs)烷基；和
R3为(C广Q)烷基、(CVC7)环烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千基、
芳基、(Co-C4)烷基-(C广C6)杂环烷基、(Q-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(Cs-Q)烷
基-N(R6)2; (QrQ)烷基-NH-C(0)0-R5; (C广Q)烷基-OR5 、 (C广C8)烷基 -C(O)OR5、 (C广C8)烷基-0(CO)R5、或C(0)OR5;其它可变量具有相同的定
在式II的其它具体化合物中，R2为H或(d-Ct)烷基。
在式n的其它具体化合物中，W为(c广C8)烷基或千基。<formula>formula see original document page 19</formula>在式II的其它具体化合物中，Ri为氢、(C广Q)烷基、千基、CH2OCH3、 CH2CH2OCH3,或者
其中Q为O或S，每个存在的R"独立地为H、 (C广Cs)烷基、(C3-C7)环 烷基、(C2-Q)烯基、(QrC8)炔基、千基、芳基、卣素、(Co-C4)烷基-(C广C6) 杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2隱C5)杂芳基、(Co-C8)烷基-N(R6)2、 (C,-C8)烷基-OR5、 (C,-Q)烷基-C(O)OR5、 (C广C8)烷基誦0(CO)R5、或C(O)OR5，或者相邻的R7 可能 一起形成双环烷基或芳环。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)R3 。
在式II的其它具体化合物中，RS为(Q)-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(d-C8) 烷基、芳基、或(Co-C4)烷基-OR5。
在式n的其它具体化合物中，杂芳基为吡啶基、呋喃基、或噻吩基。
在式II的其它具体化合物中，R1为C(O)OR4 。
在式II的其它具体化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以被(C广Q)烷基、 芳基、或千基取代。
在式II化合物的另一个实施方案中，W为
<formula>formula see original document page 19</formula> 这类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2，3-二氢-lH-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2，3-二氬-lH-异吲咮-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；4-(氨基甲 基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氬-111-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；^{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}环丙基-甲酰胺；2-氯-N-((2-(2，6-二 氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2,6-二氧代 (3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基甲酰胺；3-{1-氧代-4-(千基 氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2,6-二酮；2-(2,6-二氧代(3-派啶基))-4-(千基氨基) 异吲哚啉-l,3-二酮；N-K2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基) 甲基}丙酰胺；N-((2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲 基}-3-吡啶基甲酰胺；N-K2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；]SK(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉-4-基) 甲基}-2-呋喃基甲酰胺；(N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉 -4-基)氨基甲酰基}乙酸甲酯；1^-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚 啉-4-基)戊酰胺；^-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基甲酰胺；N-U2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲 基}(丁基氨基)甲酰胺；>^-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基K辛基氨基)甲酰胺；和N-U2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代异 吲哚啉-4-基]甲基}(千基氨基)甲酰胺。
其它具体的本发明免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类化合物，该类 化合物公开于美国专利申请公开2002/0045643 、国际公开WO 98/54170和 美国专利6,395,754，它们在此分别纳入本文作为参考。代表性的化合物具
有式in:
<formula>formula see original document page 21</formula>
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、
非对映异构体、外消旋物、及立体异构体的混合物，其中 X和Y中的一个为CK)，另一个为CH2或C-0; R为H或CH20C0R';
(i)R1、 R2、 R3、和W分别独立地为由素、含有1至4个碳原子的烷基、 或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、 R2、 R3、和W之一为硝基或 -NHR5，其余R1、 R2、 R3、和R4为氩；
R5为氢或含有1至8个碳的烷基；
W为氬、含有1至8个^f友原子的烷基、苯并、氯、或氟； R'为R7-CHR10-N(R8R9);
W为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值为0至4;
RS和W分别独立地为氲或含有l至8个碳原子的烷基，或者RS和R9 一起构成四亚甲基、环戊烷、环己烷、或-CH2CH2X、H2CH2-，其中X1为-O-、 -S誦或-NH墨；
R'G为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或苯基；和
*表示手性石友中心。
其它代表性化合物具有下式 其中
X和Y中的一个为C二O， X和Y中另 一个为C=0或CHz;
(i)R1、 R2、 R3、和114分別独立地为囟素、含有1至4个碳原子的烷基、
或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、 R2、 R3、和W之一为-NHR5，
其余R1、 R2、 R3、和114为氬；
P"为氢或含有1至8个碳原子的烷基；
W为氢、含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟；
R 为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2丄，其中n值为0至4;
118和W分别独立地为氢或含有1至8个碳原子的烷基，或者118和R9
一起构成四亚甲基、环戊烷、环己烷、或-CH2CH2X^H2CH2-，其中X1为-O-、
-S-或-NH-;
RW为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或苯基。 其它代表性化合物具有下式
其中
X和Y中的一个为C二O， X和Y中另一个为C二0或CH2;
(i)R1、 R2、 R3、和W分别独立地为卣素、含有1至4个碳原子的烷基、 或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、 R2、 R3、和R"之一为硝基或 被保护的氨基，其余R1、 R2、 R3、和W为氢；和
W为氢、含有1至8个^ 友原子的烷基、苯并、氯、或氟。
其它代表性化合物具有下式
其中
X和Y中的一个为CK)， X和Y中另一个为C二0或CH2;
(i)R1、 R2、 R3、和R"分別独立地为卣素、含有1至4个碳原子的烷基、 或含有1至4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、 R2、 R3、和W之一为-NHR5， 其余R1、 R2、 R3、和114为氩；
仗5为氢、含有1至8个碳原子的烷基、或CO-R"-CH(R")NRSr9,其中 R7、 R8、 R9、和R^分别如本文所限定；和
116为含有1至8个碳原子的烷基、苯并、氯、或氟。 .所述化合物的具体例子具有下式
mhco—R乙CH(rW)NF^R9
其中:
X和Y中的一个为C二O， X和Y中另一个为C二0或CH2;
R^为氢、含有1至8个石炭原子的烷基、千基、氯、或氟;
Rj为间亚苯基、对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n值为0至4; 118和W分别独立地为氲或含有1至8个碳原子的烷基，或者W和 一起构成四亚甲基、环戊烷、环己烷、或-CH2CH2XiCH2CHr,其中X1为-O-、 -S-或-NH-;和
R'G为氢、含有1至8个>5炭原子的烷基、或苯基。
本发明的优选免疫调节化合物为4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异 吲哚啉-l,3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。 可通过标准合成方法获得所述化合物(参见例如美国专利5,635,517，该文献 被纳入本文作为参考)。可从Celgene Corporation, Warren, NJ获得所述化合 物。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮具有以下化学结 构
化合物3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-异吲咮-2-基)-哌咬-2，6-二酮具有以下 化学结构
在另一个实施方案中，本发明的具体免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-l，3-二氢-异W哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型形式，如2003年9月4 日提交的美囯临时申请60/499,723、和2004年9月3日提交的相应的美国 非临时申请公开的形式A、 B、 C、 D、 E、 F、 G和H，这两个文献均被纳
入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的A型是未溶剂化的晶体物质，能够从非水性溶剂体系中获得。A型 的X射线粉末衍射图案在大致8、 14.5、 16、 17.5、 20.5、 24和26度29包 括明显的峰，差示扫描量热法最大熔解温度为约270°C。 A型是弱吸湿或不 吸湿的，显示是目前为止发现的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌 啶-2,6- 二酮的热力学最稳定的无水多晶型。
3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-异p引咮-2-基)-哌咬-2，6-二酮的B型是半水合 的晶体物质，能够从各种溶剂体系中获得，包括但不限于己烷、甲苯和水。 B型的X射线粉末衍射图案在大致16、 18、 22和27度20包括明显的峰， 来自DSC曲线的恒温为约146t和268°C，通过热阶段显微镜实验确定脱 水和熔化。内部转化研究显示，B型在水性溶剂体系中转化为E型，在丙 酮和其它无水体系中转化为其它型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮的C型是半溶剂 化的晶体物质，能够从溶剂例如但不限于丙酮中获得。C型的X射线粉末 衍射图案在大致15.5和25度29包括明显的峰，差示扫描量热法最大熔解 温度为约269。C。 C型在约85%RH以下不吸湿，但能够在更高的相对湿度 下转化为B型。
3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氪-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的D型是从乙腈 和水的混合物中制备的溶剂化多晶型晶体。D型的X射线粉末衍射图案在 大致27和28度20包括明显的峰，差示扫描量热法最大炫解温度为约270 °C。 D型是弱吸湿或不吸湿的，但当处于更高的相对湿度下时通常将转化 为B型。
3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氪-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的E型是二水合
的晶体物质，能够如下获得将3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氮-异吲哚-2-基)-哌 啶-2,6-二酮在水中制浆，在比率为约9:l的丙酮:水溶剂体系中緩慢蒸发3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氮-异吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮。E型的X射线粉末衍射 图案在大致20、 24.5和29度2e包括明显的峰，差示扫描量热法最大熔解 温度为约269°C 。 E型在丙酮溶剂体系中可转化为C型，在THF溶剂体系 中可转化为G型。在水性溶剂体系中，E型显示为最稳定的形式。对E型 上进行的去溶剂实验显示，当在约125。C加热约五分钟时，E型能够转化为 B型。当在约175。C加热约五分钟时，B型能够转化为F型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的F型是未溶剂 化的晶体物质，能够从对E型的脱水中获得。F型的X射线粉末衍射图案 在大致19、 19.5和25度20包括明显的峰，差示扫描量热法最大熔解温度 为约269。C 。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异吲哚-2-基)-哌咬-2，6-二酮的G型是未溶剂 化的晶体物质，能够从B型和E在溶剂例如但不限于四氬呋喃(THF)中制浆 而获得。G型的X射线粉末衍射图案在大致21、 23和24.5度20包括明显 的峰，差示扫描量热法最大熔解温度为约267t。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-异"引咪-2-基)-派啶-2，6-二酮的H型是部分水 合(约0.25摩尔)的晶体物质，能够通过将E型暴露在0 %相对湿度而获得。 H型的X射线粉末衍射图案在大致15、 26和31度20包括明显的峰，差示 扫描量热法最大熔解温度为约269°C。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于l-氧代-2-(2，6-二氧代 -3-氟哌啶-3-基)-异吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)-异吲 哚啉，如美国专利5,874,448和5,955,476中所述的那些，这两个文献被分
别纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式:<formula>formula see original document page 27</formula>
其中Y为氧或H2，和
R1、 R2、 R3、和W分别独立地为氢、卣素、含有1至4个> 炭原子的烷 基、或含有1至4个;友原子的烷氧基、或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利5,798,368中 所述的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代异吲哚啉，该文献被纳入本 文作为参考。代表性化合物具有下式<formula>formula see original document page 27</formula>
其中R1、 R2、 Rj、和W分别独立地为卣素、含有1至4个碳原子的烷 基、或含有1至4个> 友原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,403,613中 公开的1-氧代和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶3-基)-异吲哚啉，该文献被纳 入本文作为参考。代表性化合物具有下式<formula>formula see original document page 27</formula>
其中:
其中Y为氧或H2，
R^和W中第一个为卣素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰 基、或氨基甲酰基，W和I^中的第二个独立于第一个，为氢、卤素、烷基、 烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，和
R"为氢、烷基、或千基。
所述化合物的代表性例子具有下式
其中R"和ie中第一个为卤素、包含l至4个碳原子的烷基、包含l至 4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基包含l至4个碳原子的二烷基氨基、氰 基、或氨基甲酰基，
R'和rZ中的第二个独立于第一个，为氢、卤素、包含1至4个碳原子 的烷基、包含l至4个碳原子的烷氧基、其中烷基包含1至4个碳原子的烷 基氨基、其中每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基 甲酰基，和
113为氢、包含1至4个碳原子的烷基、或千基。具体例子包括但不限 于l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异p引哚啉。 其它代表性化合物具有下式
其中W和ie中第一个为卤素、包含l至4个^f友原子的烷基、包含l至
4个碳原子的烷氧基、其中每个烷基包含l至4个碳原子的二烷基氨基、氰 基、或氨基甲酰基，
R'和I^中的第二个独立于第一个，为氢、卣素、包含l至4个^f友原子 的烷基、包含l至4个碳原子的烷氧基、其中烷基包含l至4个碳原子的烷 基氨基、其中每个烷基包含1至4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基 甲酰基，和
R"为氢、包含l至4个碳原子的烷基、或千基。
具体例子包括但不限于l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶3-基)-4-甲基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,380,239和 2004年7月28日提交的共同未决美国申请10/900,270中所述在吲哚啉环的 4-或5-位被取代的1-氧代和1,3-二氧代异吲哚啉，所述文献被纳入本文作为 参考。代表性化合物具有下式的化合物及其盐
其中标有<:*的碳原子构成手性中心(当n不为零而且W与R"不相同 时)；X'和XS中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z， X1 和乂2中另一个为氢；R'和R2分别独立地为羟基或NH-Z; R3为氢、包含一 至六个碳的烷基、卣素、或卣代烷基；Z为氢、芳基、包含一至六个碳的烷 基、甲酰基、或包含一至六个碳的酰基；n值为0、 1、或2;条件是如果 X1为氨基并且n为1或2，则Ri和f不同时为羟基。
其它代表性化合物为具有下式的化合物及其盐
9 9
其中当n不为零而且R"与112不相同时，标有C^的^5炭原子构成手性中 心；X"和XS中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z， X1 和乂2中另一个为氢；R'和R2分别独立地为羟基或NH-Z; W为包含一至六 个碳的烷基、卤素、或氢；Z为氲、芳基、包含一至六个碳的烷基、或包含 一至六个碳的酰基；n值为0、 1、或2。
具体的例子包括但不限于具有以下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1 -氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体 异构体，
其中当n不为零而且R'与W不相同时，标有(:*的碳原子构成手性中 心；乂1和乂2中一个为氨基、硝基、包含一至六个碳的烷基、或NH-Z, X1 和乂2中另一个为氢；R'和RS分别独立地为羟基或NH-Z; W为包含一至六 个碳的烷基、卤素、或氢；Z为氩、芳基、烷基、或包含一至六个碳的酰基;
其它代表性化合物为具有下式的化合物及其盐:
n值为0、 1、或2。
具体例子包括但不限于分别具有下列结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋 喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1，3-二氬-异吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲酰基 -2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3- 二氧代-1,3- 二氢-异吲咪-2-基}- 丁酸、 2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基 甲酰基-丁酸、和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-异吲哚 -2-基}-戊二酸，及其可药用盐、溶剂化物、前药、和立体异构体
其中乂[和乂2中一个为硝基、或NH-Z， X^口XZ中另一个为氪； R1和R2分別独立地为羟基或NH-Z; R"为包含一至六个碳的烷基、卣素、或氢；
Z为氩、苯基、包含一至六个碳的酰基、或包含一至六个碳的烷基；和 n值为0、 1、或2;
0 '
所述化合物的其它具体例子具有下式:
条件是如果X1和X2中一个为硝基并且n为1或2，则R1和R2不是羟 基；和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则标有C*的碳原子构成手性中心。 其它代表性化合物真有下式
其中X1和X2中一个为包含一至六个^ 灰的烷基； R1和R2分别独立地为羟基或NH-Z; W为包含一至六个碳的烷基、卣素、或氩；
Z为氢、苯基、包含一至六个碳的酰基、或包含一至六个碳的烷基；和 n值为0、 1、或2;和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，则标有C*的碳原子构成手性中心。 本发明的它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利6,458,810所述 在2-位用2,6-二氧代-3-羟基哌咬-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-
二酮，该文献被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式
其中:
标有*的石友原子构成手性中心;
X为-C(0)-或-CH2-;
R1为包含1至8个碳原子的烷基或-NHR;
R"为氢、包含l至8个碳原子的烷基、或卣素；和 W为氢、包含1至8个碳原子的烷基，未取代或被包含1至8个碳原 子的烷氧基、卣素、氨基、或包含l至4个^f炭原子的烷基氨基取代； 包含3至18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个^友原子的 烷氧基、卤素、氨基、或包含l至4个碳原子的烷基氨基取代；
千基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的 烷氧基、囟素、氨基、或包含l至4个碳原子的烷基氨基、或-COR"取代，
其中；
R4为氢；
包含l至8个碳原子的烷基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷氧基、 卤素、氨基、或包含l至4个碳原子的烷基氨基取代； 包含3至18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或用包含1至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的 烷氧基、卣素、氨基、或包含l至4个碳原子的烷基氨基取代；或者
千基，未取代或用包含l至8个碳原子的烷基、包含1至8个碳原子的 烷氧基、卤素、氨基、或包含l至4个碳原子的烷基氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得，或者按照本文公开的专利或专利申 请中描述的方法制备。此外，光学纯的化合物可以是不对称合成的，或者 是用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分的。
除非另有说明，术语"药学上可接受的盐"在本文中包括该术语所指 化合物的无毒酸和^5威加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括来自本领域已知 的有机和无机酸或^咸的那些盐，包括例如盐酸、氩溴酸、磷酸、辟^酸、
曱磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨 酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、恩波酸、庚酸等。
本质为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用来制 备这种酸性化合物的可药用碱加成盐的碱是如下碱，它们可形成无毒碱加 成盐，'即含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金 属的盐，尤其是钓盐、镁盐、钠盐或钾盐。合适的有机碱包括但不限于
N,N-二千基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲 基葡萄糖胺)、赖氨酸、和普鲁卡因。
除非另有说明，术语"溶剂化物"在本文中指含有通过非共键分子间 作用结合了化学计量或非化学计量的溶剂的本发明的化合物或其盐。当溶 剂为水时，溶剂化物为水合物。
除非另有说明，术语"前药"在本文中用于表示化合物的衍生物，它 可在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其它方式反应而提供该化合 物。前药的例子包括但不限于含有可生物水解部分的本发明免疫调节化 合物的衍生物，所述可生物水解部分为例如可生物水解的酰胺、可生物水 解的酯、可生物水解的氨基甲酸盐酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解 的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它例子包括含有-NO、 -N02、 -ONO、或-ON02部分的本发明免疫调节化合物的衍生物。前药通常 可用,;^知的方法制备，4口 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178， 949-982(Manfred E. Wolff ed.,第五版1995)、和Design of Prodrugs(H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)中所述的方法。
除非另有说明，术语"可生物水解的酰胺"、"可生物水解的酯"、"可 生物水解的氨基甲酸酯"、"可生物水解的碳酸酯"、"可生物水解的酰脲"、
"可生物水解的磷酸酯"在本文中分别用于表示化合物的酰胺、酯、氨基 甲酸酯、；友酸酯、酰脲或磷酸酯，它们l)不会影响化合物的生物活性，但 可赋予该化合物有益的体内特性，如摄取、作用持续时间或开始发挥作用； 或2)是无生物活性的，但在体内可转化为生物活性化合物。可生物水解的
酯的例子包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲酯、 乙酰氧基乙酯、氨基羰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯和新戊酰氧基乙酯)、内 酯基酯(lactonyl ester)(如2-苯并[C]呋喃酮亚基酯和石克代2-苯并[C]呋喃酮亚 基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基乙酯 和异丙氧基羰氧基乙酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯类、和酰氨基烷基酯(如乙 酰胺基甲酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、a-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的 氨基甲酸酯的例子包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、 羟基烷基胺、杂环胺和杂芳胺、以及聚醚胺。
除非另有说明，术语"立体异构体"在本文中包括所有对映异构体/立 体异构体纯的本发明化合物，以及对映异构体/立体异构体富集的本发明化 合物。
除非另有说明，术语"立体异构体纯的"或"对映异构体纯的"在本 文中表示化合物含有一种立体异构体且基本上不含其相反的立体异构体或 对映异构体。例如，当化合物包含80%、 90%、或95%或更多的一种立体 异构体和20%、 10%、或5%或更少的相反立体异构体时，化合物是立体异 构体或对映异构体纯的。在某些情况下，当化合物相对于特定的手性中心 为约8(P/。ee(对映异构体过量值)或更高时，优选相对于特定的手性中心为等 于或大于90。/。ee时，更优选相对于特定的手性中心为95%ee时，认为本发
明的化合物相对于手性中心是旋光活性或立体异构体/对映异构体纯的(即
基本上为R型或基本上为S型)。
除非另有说明，术语"立体异构体富集的"或"对映异构体富集的"
(例如R/S = 30〃0、 35/65、 40/60、 45/55、 55/45、 60/40、 65/35和70/30)。 本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可能存在对映异 构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物。本发明包括这些化合物的 立体异构体纯形式的应用，以及那些形式的混合物的应用。例如，含有等
明的方法和组合物。这些异构体可以是不对称合成的，或者是用已知的拆 分剂或手性柱等标准有机化学合成技术拆分的。参见例如J Jacques, J.等， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley誦Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.,等，Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);和Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E丄.Eliel, Ed.， Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
需要注意，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构 为准。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如黑体或虚线 表示，则表示该结构或其部分应解释为包括它所有的立体异构体。
4.2第二活性制剂
在本发明的方法和組合物中，免疫调节化合物可与其它药理活性化合 物("第二活性制剂")组合。相信某些组合在治疗特定类型寄生性或原生动 物疾病或病症时将发挥协同作用。免疫调节化合物也可减轻与某些第二活 性制剂有关的不良作用，而某些第二活性制剂可用来减轻与免疫调节化合 物有关的不良作用。
一种或多种第二活性成分或药剂可与免疫调节化合物一起用于本发明 的方法和组合物。第二活性制剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如 合成的无机分子、有机金属分子或有机分子)。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性制剂可减少、消除、或防 止与施用免疫调节化合物有关的不良作用。根据具体的免疫调节化合物和 被治疗的疾病或病症，不良作用可包括但不限于困倦和嗜睡、头晕和直
立性低血压、嗜中性白细胞减少、嗜中性白细胞减少导致的感染、HIV病 毒负荷增加、心动过緩、史-约综合征和中毒性表皮坏死溶解症、以及癫痫 发作(例如癫痫大发作痉挛)。
在一个实施方案中，本发明包括治疗或控制疾疾的方法，该方法包括 向有需要的患者施用治疗有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。所述第二活性制 剂的例子包括但不限于氯p奎、奎宁、奎尼丁、乙胺嗜啶、磺胺嘧啶、多 西环素、克林霉素、甲氟喹、囟泛群、和伯氨喹。
在另一个实施方案中，本发明包括预防疰疾的方法，该方法包括在患 者暴露至疟原虫种之前，向有需要的患者施用预防有效量的免疫调节化合 物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活 性制剂。所述第二活性制剂的例子包括但不限于乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、 氯喹、羟氯喹、甲氟喹、多西环素、氯呱、和伯氨喹。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防或控制巴贝西虫病的方
法，该方法包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制
剂。所述第二活性制剂的例子包括但不限于奎宁、克林霉素、阿托伐醌、
和阿奇霉素。'
在另一个实施方案中，本发明包括治疗或控制锥虫病的方法，该方法 包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。所述第二活
性制剂的例子包括但不限于苏拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋替莫、和 千硝唑。
在另一个实施方案中，本发明包括预防锥虫病的方法，该方法包括向 有需要的患者施用预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。所述第二活性制剂的 例子包括但不限于喷他脒。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防或控制利什曼病的方法， 该方法包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。 所述第二活性制剂的例子包括但不限于喷他脒、两性霉素B、五价锑化 合物(例如葡萄糖酸锑钠)、干扰素y、伊曲康唑、和死亡的前鞭毛体与BCG 的组合。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗或控制弓形体病的方法。该方 法包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫调节化合物、或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。所述第二 活性制剂的例子包括但不限于乙胺嘧啶、磺胺嗜啶、亚叶酸、皮质类固
醇、磺胺、螺旋霉素、克林霉素、阿托伐醌、和阿奇霉素。
在另一个实施方案中，本发明包括预防弓形体病的方法，该方法包括 向有需要的患者施用预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性制剂。所述第二活性制 剂的例子包括但不限于IgG(血清)、甲氧千啶、和磺胺甲恶唑。
4.3治疗和预防方法
技术领域：
本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种寄生性和原生动物疾病和
病症的方法。除非另有i兌明，术"i吾"治疗"在本文中指在具体疾病或病症 的症状发生之后施用本发明的化合物或其它额外的活性制剂。除非另有说 明，术语"预防"在本文中用于指在症状发生之前施用，尤其对于有寄生 生物或原生动物感染风险的患者。术语"预防"包括抑制具体疾病或病症 的症状。例如，生活或旅行在寄生性或原生动物疾病流行地区的患者是预 防的潜在候选人。除非另有说明，术语"控制"在本文中用于包括预防具 体疾病或病症在曾经患该病的患者中复发，和/或延长已经患有这种疾病或 病症的患者症状减轻的时间。
不受具体理论的约束，相信本发明所用的化合物能够通过直接作用于 NK细胞来增加NK细胞的功能性能力，或者通过刺激细胞因子的产生然后 增加NK细胞的功能性能力。认为这种强化的先天免疫响应是本发明所用 化合物发挥功效的原因。
本发明所包含的方法包括向患有或可能患有各种寄生性或原生动物疾 病或病症的患者(例如人)施用 一种或多种本发明的免疫调节化合物、或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。
可基于各种因素，包括但不限于人口统计学、遗传因素和工作环境来 确定需要预防寄生性或原生动物疾病或病症的患者。居住在或旅行到高水 平暴露于寄生生物地区的人可能是这种患者的一个例子。典型地暴露于高 水平寄生生物和能够传这些寄生生物的昆虫带菌者(例如地方病地区的研 究者)的人也是这些患者的另一个例子。
在本发明的一个实施方案中，能够以约0.10至约150mg/天的量，单剂 量或分开每日剂量口服施用本发明的免疫调节化合物。在具体的实施方案 中，可以以约O.l至约lmg/天、或者每隔一天约0.1至约5mg的量施用4-(氨 基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮。在优选实施方案中，可以 以约1至约25mg/天、或者每隔一天约10至约50mg的量施用3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氬-异吲哚-2-基-哌啶-2，6-二酮。
在具体的实施方案中，可以以约1、 2、或5 mg/天的量施用4-(氨 基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异"引咪啉-l,3-二酮。在具体的实施方案中，一 开始可以以约1 mg/天的量施用3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异吲哚-2-基-哌 啶-2，6-二酮，每星期可以将剂量递增至10、 20、 25、 30和50mg/天。在具 体的实施方案中，可以以高至约30mg/天的量向患者施用3-(4-氨基-l-氧代 -1,3-二氲-异吲咪-2-基-哌啶-2，6-二酮。在具体的实施方案中，可以以高至约 ^mg/天的量向患者施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氩-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮。
在具体的实施方案中，可以以约O.l至约ltng/天、或者每隔一天约O.l 至约5 mg的量向患者施用4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1,3-二酮。
在另一个具体实施方案中，可以以约1至约25 mg/天、或者每隔一天
约10至约50 mg的量向患者施用3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮。
寄生性或原生动物疾病和病症的例子包括但不限于由人细胞内寄生生 物引起的疾病和病症，这些寄生生物为例如但不限于恶性疟原虫、卵形 症原虫、间日疾原虫、三日疾原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、 埃塞俄比亚利什曼原虫、硕大利什曼原虫、热带利什曼原虫、墨西哥利什 曼原虫、巴西利什曼原虫、猪弓形虫、仓鼠巴贝西原虫、分歧巴贝西原虫、 结肠巴贝西原虫、小隐孢子虫、环胞子虫、赤痢阿米巴原虫、贝氏等胞子 虫、曼氏血吸虫、肾脏血吸虫、锥虫亚种、弓形虫亚种、和蟠尾丝虫。其 它由非人细胞内寄生生物引起的疾病和病症也包括在本发明内，这些寄生 生物为例如但不限于牛巴贝西原虫、狗巴贝西原虫、吉氏巴贝西原虫、 Besnoitiadarlingi、 Cytauxzoonfelis、 Eimeria亚种、Hammondia亚种、和泰 勒虫亚种。
具体的疾病和病症包括但不限于疰疾、巴贝西虫病、锥虫病、利什 曼病、弓形体病、脑膜炎、角膜炎、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫 病、等孢子球虫病、环孢子虫病、^徵孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、 类圆线虫病、弓蛔线虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、 血吸虫病、和由动物血吸虫引起的皮炎。
在一个实施方案中，所述寄生性或原生动物疾病为疾疾。在另一个实 施方案中，所述寄生性或原生动物疾病为利什曼病。在另一个实施方案中， 所述寄生性或原生动物疾病为巴贝西虫病。在另一个实施方案中，所述寄 生性或原生动物疾病为弓形体病。在另一个实施方案中，所述寄生性或原 生动物疾病为锥虫病。
4.3.1与第二活性制剂联合治疗
本发明的具体方法包括将本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接 受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药与一种或多种第二活性制剂、或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药联合施用。本文公
开了本发明免疫调节化合物的例子(参见例如4.1节)。本文还公开了第二活 性制剂的例子(参见例如4.2节)。
给患者施用免疫调节化合物和第二活性制剂可以以相同或不同的施用 途径同时或相继进行。具体活性制剂的具体施用途径的适用性将取决于活 性制剂本身(例如，是否可口服施用而不会在进入血流之前分解)和被治疗的 疾病。本发明免疫调节化合物的优选施用途径是口服。施用第二活性制剂 或成分的优选途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如Physicians' Desk Reference, 1755-1760(第56版，2002)和The Merck Manual, 1237-1276(第17 版，1999)。
在本发明的一个实施方案中，所述第二活性制剂是以约1至约1000 mg、 约5至约500mg、约10至约350mg、或约50至约200mg的量每天一次或 每天两次静脉内或皮下施用。第二活性制剂的具体剂量将取决于所用的具 体试剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段、以及本发明的 免疫调节化合物的量和任何同时施用给患者的任选的其它活性制剂的量。
在另一个实施方案中，以约0.1mg至约150mg/d的量单独或与第二活 性制剂組合向患者施用免疫调节化合物。
本发明还包括增加能够安全有效地施用至患者的抗寄生生物药或制剂 剂量的方法，该方法包括向患者(例如人)施用本发明的免疫调节化合物、或
其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。可通过 该方法受益的患者是可能遭受与治疗具体寄生性或原生动物疾病或病症的 抗寄生生物药物有关的不良作用的那些人。施用本发明的免疫调节化合物 可减轻或减少其严重性会限制抗寄生生物药物用量的不良作用。
在一个实施方案中，在发生与向患者施用抗寄生生物药物相关的不良
作用之前、过程中、或之后，以约0.1至约150mg、优选约1至约50mg、 更优选约2至约25 mg的量每天口服施用本发明的免疫调节化合物。
在另一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制寄生性或原生 动物疾病或病症的方法，该方法包括将本发明的免疫调节化合物、或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药与常规抗寄生生物治疗 例如但不限于适应性免疫疗法联合施用(例如在之前、过程中、或之后)。将
对某些患者具有意想不到的效果。不受理论的约束，认为当与常规治疗同 时使用时，本发明的免疫调节化合物可提供累加或协同的效果。
如本文其它地方所述，本发明包括减轻、治疗和/或预防与常规疗法(包 括但不限于适应性免疫疗法)有关的不良作用或不希望有的作用。 一种或多
用发生之前、过程中或之后施用至患者。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物可在使用常规疗法之前、 过程中或之后以约0.1至约150mg、优选约l至约25mg、更优选约2至约 10 mg的量每日单独口服施用，或者与本文公开的第二活性制剂(参见例如 4.2节)联合施用。
4.3.2循环疗法
在某些实施方案中，将本发明的预防或治疗剂循环施用至患者。循环 疗法包括施用一段时间活性制剂，然后停止一段时间，并重复这种顺序性 施用。循环疗法可降低对一种或多种疗法产生抗性，避免或降低其中一种 疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
因此，在本发明的一个具体实施方案中，在四至六周的循环中，以单 剂量或分剂量每日施用本发明的免疫调节化合物，循环中停药约 一 周或二 周。本发明还允许增加剂量周期的频率、数量和长度。因此，本发明的另 一个具体实施方案包括施用更多循环本发明的免疫调节化合物，所述循环 数高于单独施用的典型循环数。在本发明的另一个具体定实施方案中，以 更高的循环次数施用本发明的免疫调节化合物，该循环次数在未同时施用 第二活性成分的患者中通常会造成剂量限制性毒性。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物以约O.l至约150 mg/天 的剂量每日连续施用三周或四周，然后停止一或二周。优选每日连续施用 4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异p引咮啉-l,3-二酮，初始剂量为0.1至约 5 mg/天，以1至10 mg/天的递增剂量(每周)直至50 mg/天的最大剂量，只 要该疗法可被耐受。在具体实施方案中，在四或六周的循环中，以约l、 5、 10或25 mg/天的量、优选以约10 mg/天的量将3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮施用三至四周，然后停药一周或二周。
在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物和第二活性成 分是口服施用的，在四到六周的循环中，在第二活性成分施用之前30至60 分钟施用本发明的免疫调节化合物。在本发明的另一个实施方案中，在每 个循环中，在超过约90分钟的时间内，通过静脉灌输施用本发明免疫调节
化合物与第二活性成分的组合。在具体实施方案中， 一个循环包括在三 至四周内，每日施用约1至约25mg/天的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚 隱2-基)-哌咬-2,6-二酮和约50至约200 mg/m々天的第二活性成分，然后停药 一或二周。在另一个具体实施方案中，每个循环包括在三至四周内，每 天施用约5至约10mg/天的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲哚啉-l,3-二酮和约50至约200mg/m々天的第二活性成分，然后停药一或二周。典型 地，向患者施用的联合治疗的循环数将为约1至约24个循环，更典型地为 约2至16个循环，甚至更典型地为约四至约三个循环。
4.4药物组合物和剂型
药物組合物可以以独立的单一单位剂型制品使用。本发明的药物组合 物和剂型包含本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。本发明的药物組合物和剂型 还可能包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可能包含一种或多种额外的活性成分。 因此，本发明的药物组合物和剂型包含本文公开的活性成分(例如，免疫调 节化合物和第二活性制剂)。本文公开了任选的第二或额外活性成分的例子 (参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合通过口服、粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、 口腔、或结肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、大丸注射、肌内或动脉内)、 局部(例如滴眼剂或其它眼科制剂)、透皮或经皮施用给患者。剂型的例子包 括但不限于片剂；嚢片剂；胶嚢，如弹性软明胶胶囊；扁嚢剂；含片剂； 锭剂；分散剂型；栓剂；粉剂；气雾剂(例如鼻喷雾或吸入剂)；凝胶剂；适
合口服或祐膜施用给患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如水性或非水性液体 悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂)、溶液剂、和酏剂；适合肠胃外施用给
患者的液体剂型；滴眼剂或适合局部施用的其它眼科制剂；以及可重配以 提供适合肠胃外施用给患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固 体)。
本发明的组合物、形状和剂型类型将根据其用途而改变。例如，用于 疾病快速治疗的剂型所含的 一种或多种活性成分量可大于用于相同疾病慢 速治疗的剂型所含的量。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性成分 量将小于用于治疗相同疾病的口服剂型所含的量。本发明所包括的具体剂 型的这些方式以及其它方式将是相互不同的，是本领域技术人员容易理解 的。参见例4口 Remington 's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing, EastonPA(1990)。
典型的药物組合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药 学领域技术人员公知的，本文提供了合适赋形剂的非限制性例子。具体赋 形剂是否适合掺入药物组合物或剂型中，这取决于本领域公知的多种因素， 其中包括但不限于将该剂型施用至患者的方式。例如，口服剂型如片剂可 含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还取决于剂型 中的具体活性成分。例如， 一些活性成分的分解可被一些赋形剂如乳糖所
加速，或当暴露于水时可被加速。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速 分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(如果有的话)乳糖和其它单糖或 二糖的药物组合物和剂型。术语"无乳糖"在本文中用于表示乳糖的含量(如 果有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域公知的赋形剂，这些赋形剂列于
例如美国药典(USP) 25-NF20(2002)中。通常，无乳糖的组合物含有药学上 可相容且药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。优选 的无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉、和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水会促进 一些化合物的降解。例如，添加水(例如5%)被制药领域广泛接受作为模拟 长期储存的方式，以确定制剂的时间性特征，如保存期或稳定性。参见例 如Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice,第二版,Marcel Dekker,NY,NY, 1995,第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分 解。因此，水对于制剂的作用可能非常显著，因为在制剂的制造、加工、 包装、储存、运输、和使用过程中，通常会遇到水分和/或湿气。
可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造本发明的无水药 物组合物和剂型。如果在制造、包装、和/或储存过程中可能会实质性地接 触水分和/或湿气，则优选含有乳糖以及至少一种含有伯胺或仲胺的活性成 分的药物组合物和剂型是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，优选 用已知可防止暴露于水的材料来包装无水组合物'，从而可将它们装在合适 的制剂盒中。合适包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂 量容器(如药瓶)、泡罩包装、和窄条包装。
本发明还包括如下药物組合物和剂型，其含有 一 种或多种可降低活性 成分分解速度的化合物。这种化合物在本文被称为"稳定剂"，其包括但不 限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH緩冲剂、或盐緩冲剂。
像赋形剂的量和类型 一样，剂型中具体活性成分类型的量可根据各种 因素而变，这些因素包括但不限于施用给患者的途径。然而，本发明的典 型剂型包括数量为约0.10至约150 mg的本发明免疫调节化合物或其药学上 可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药。典型的剂型含有数量为约 0.1、 1、 2、 5、 7.5、 10、 12.5、 15、 17.5、 20、 25、 50、 100、 150、或200mg 的本发明免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、 或前药。在具体实施方案中，优选的剂型含有数量为约lmg、 2mg、 5mg、 10mg、 25mg或50 mg的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在具体实施方案中，优选的剂型含有数量为约5mg、 10mg、 25mg 或50 mg的3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氩-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。典型的 剂型含有数量为1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350 mg、或 约50至约200 mg的第二活性成分。当然，抗寄生生物药的具体量将取决 于所用的具体药剂、被治疗或控制的疾病类型、以及本发明免疫调节化合 物和任何任选的同时施用至患者的其它活性制剂的量。
4.4.1 口服剂型
适合口服施用的本发明药物组合物可被制成分散剂型，例如但不限于 片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶嚢剂和液体制剂(例如，调味糖浆)。这种剂 型含有预定量的活性成分，可用本领域技术人员公知的制药方法来制造。 通常参见Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, EastonPA(1990)。
按照常规配药技术，通过将活性成分与至少一种赋形剂密切掺合，来 制备本发明的典型口服剂型。赋形剂可有多种形式，这取决于施用所需的 制剂形式。例如，适合用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于 水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、和着色剂。适合用于固体口服剂
型(例如，粉剂、片剂、胶囊剂和囊片剂)的赋形剂例子包括但不限于淀粉、 糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。
由于易于施用，所以片剂和胶囊剂是最有益的口服单位剂型，其内可 使用固体赋形剂。如果需要的话，可用标准的水性或非水性技术将片剂包 衣。可用任何制药方法制造这种剂型。通常，如下制备药物组合物和剂型 将活性成分与液体载体、细分的固体载体或这两者均匀密切地掺合，然后 如果必要，将产物制成所需的形状。
例如，可通过压制或模制来制造片剂。可如下制备压制片在合适的 机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分，其中任选地掺有赋形 剂。可如下制备模制片在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末 化合物的混合物制模。
用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填充剂、 崩解剂、和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于 玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、 藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例 如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钓、羧曱基纤维素钠)、聚乙 烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208号， 2906号，2910号)、微晶纤维素、及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于作为AVICEL-PH-101 、 AVICEL-PH103、 AVICELRC-581、 AVICEL-PH-105出售的物质(获自FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)、 及其 混合物。具体粘合剂是作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤 維素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103tm和Starch 1500 LM。
适用于本文所述药物组合物和剂型的填充剂的例子包括但不限于滑 石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖、高岭土、 甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。在本发明的药 物組合物中，祐合剂或填充剂典型地占药物组合物或剂型的约50至约 99wt%。
在本发明的组合物中使用崩解剂以使片剂.在暴露于含水环境时崩解。 含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂可 能不会以所需速度崩解或不会在所需条件下崩解。因此，应使用足够量的 崩解剂形成本发明的固体口服剂型，该量既不太多也不太少，不至于不利 地改变活性成分的释放。所用的崩解剂数量将根据制剂类型而变，可由本 领域普通技术人员方便地确定。典型的药物组合物含有约0.5至约15wt%、
优选约i至约5wty。崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻 酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林 钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其 它淀粉、粘土、其它藻酸、其它纤维素、树胶、及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、 硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其 它二醇、硬脂酸、月桂基疏酸钠、滑石、氬化植物油(例如花生油、棉籽油、 葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月 桂酸乙酯、及其混合物。其它润滑剂包括，例如sytoid硅胶(AEROSIL20， 由W.R. Grace Co. of Baltimore, MD制造)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由
Degussa Co. of Piano, TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co. of Boston, MA出 售的热解二氧化硅产品)、及其混合物。如果使用的话，润滑剂的用量通常
为掺有它们的药物组合物或剂型的不到1 Wt % D
本发明的固体口服剂型优选含有本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、 微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶质的无水二氧化硅、和明胶。
4.4.2延迟释放剂型
本发明的活性成分可通过控释装置或通过本领域普通技术人员公知的 递药装置施用。其例子包括但不限于下列美国专利中描述的那些 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123;和4,008,719、 5,674,533、 5，059,595、 5,591,767、 5，120，548、 5,073,543 、 5,639,476、 5,354,556和5,733,566 ， 它们分别在此纳入本文作为参考。使用例如幾丙基甲基纤维素、其它聚合 物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球、或 其组合来提供可变比例的所需释放曲线，这些剂型可用于提供一种或多种 活性成分的緩释或控释。本领域普通技术人员已知的合适控释制剂、包括 本文所述的那些，可方便地被选择用于本发明的活性成分。因此，本发明 包括适合口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适合用于控释的片剂、 胶嚢剂、胶囊锭剂、和嚢片剂。
所有控释药物产品的共同目的是使药物疗效优于其非控释对应药获 得的疗效。理想情况下，在药物治疗中使用最佳设计的控释制品的特点是， 能够在最短时间内用最少的药物来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括 药物活性延长、施用频率降低、以及患者顺应性提高。此外，控释制剂可 用于影响起效时间或其它特性，例如药物的血液水平，从而可影响副作用(例 如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放一定量的药物(活性成分)以迅速产 生所需治疗效果，然后逐步和持续释放其它药物量，以在较长时间内保持 这种治疗或预防效果的水平。为了在体内维持这种恒定的药物水平，药物 从剂型中的释放速率必须可替换被代谢和排出体外的药物量。可通过各种 条件刺激活性成分的控释，其中包括但不限于pH、温度、酶、水、或其它 生理条件或化合物。
4.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径施用给患者，其中包括但不限于皮下、静 脉内(包括大丸注射)、肌内和动脉内。由于它们的施用典型地绕过了患者对 抗污染物的天然防御，因此肠胃外剂型优选为无菌的或者能够在用于患者 之前灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬 浮于可药用注射用赋形剂中的干产品、注射用悬液、以及乳剂。
可用于本发明肠胃外剂型的合适赋形剂是本领域技术人员公知的。例 子包括但不限于注射用水USP;水性赋形剂，例如但不限于氯化钠注射 液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、荀萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸化 林格氏注射液；与水混溶的赋形剂，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙 二醇；以及非水性赋形剂，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻 油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸千酯。
本文公开的提高一种或多种活性成分溶解度的化合物也可掺入到本发 明的肠胃外剂型中。例如，可用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调 节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该专利纳入
本文作为参考。
4.4.4局部和祐膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液剂、 乳剂、悬浮剂、滴眼剂或其它眼科制剂、或本领域技术人员已知的其它形 式。参见侈'H口 Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Eastern PA(1980 &1990);和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed" Lea & Febiger, Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔粘膜组织 的剂型可被制成漱口药或口腔凝胶。
可用于本发明局部和祐膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及 其它材料是制药领域技术人员所公知的，并取决于指定药物组合物或剂型 将施用的具体组织。基于该事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、 乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-l,3-二醇、肉豆蔻异丙酯、棕榈酸异丙酯、 矿物油、及其混合物，以形成无毒的且药学上可接受的溶液剂、乳剂或凝 胶。如果需要的话，也可以在药物组合物和剂型中添加润湿剂或保湿剂。 这些额外成分的例子是本领域公知的。参见例如Remington 's Pharmaceutical Sciences, 16th andl8th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 &1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的 递送。类似地，可调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以促进递送。 可能在药物组合物或剂型中添加硬脂酸酯之类的化合物，以有利地改变一 种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而促进递送。在这点上，硬脂酸 酯可作为制剂的脂质赋形剂、作为乳化剂或表面活性剂、以及作为递送增 强剂或渗透增强剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来
进一 步调节所得組合物的特性。
4.4.5试剂盒
典型地，优选不在相同时间或相同施用途径将本发明的多种活性成分 施用至患者。因此本发明包括试剂盒，当医师使用时，该试剂盒可简化将 合适量的活性成分施用至患者。
典型地，本发明的试剂盒包含本发明的免疫调节化合物、或其药学上 可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药的剂型。本发明包括的试剂 盒还包括额外的活性成分。所述额外活性成分的例子包括但不限于本文公 开的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可包含用来施用所述活性成分的装置。这种装置的 例子包括但不限于注射器、滴袋、贴片、和吸入器。
本发明的试剂盒还可包含供移植的细胞或血液以及能用于施用 一种或 多种活性成分的药学上可接受的赋形剂。例如，如果活性成分是以必须重 新配置以便肠胃外施用的固体形式提供，那么该试剂盒可包含装有合适赋 形剂的密封容器，其中所述活性成分可溶于这种赋形剂中以形成适合肠胃 外施用的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的赋形剂的例子包括但不限于 注射用水USP;水性赋形剂，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射 液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸化林格氏注射液； 与水混溶的赋形剂，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水 性赋形剂，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、 肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸千酯。
5.实施例
通过下面的非限制性实施例说明本发明的某些实施方案。 5.1调节细胞因子的生成
已经进行了 一系列非临床药理学和毒理学研究，以支持本发明的免疫 调节化合物在人类对象中的临床评价。除非另有说明，这些研究是按照国 际上认可的研究设计指导方针进行的，并符合药品安全性试验规范(GLP)的要求。
在体外研究了 4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-l,3-二酮、 3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮和沙利度胺在LPS刺 激人PBMC和人全血之后对TNF-a生成的抑制作用(Muller等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630,1999)。 4-(氨基)-2-(2,6誦二氧代(3-派啶基))-异"引 咮啉-l,3-二酮在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-a生成的1(:5()值分 别为约约24 nM(6.55 ng/mL)和约25 nM(6.83 ng/mL)。体外研究显示，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氩-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的药理活性特征与沙利度 胺类似，但至少要强200倍。体外研究还证实，4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-异吲咪啉-l,3-二酮对MM.IS和Hs Sultan细胞增殖的50%抑制浓 度为2.73至27.3 ng/mL(0.01至0.1 (xM)。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在LPS刺激 PBMC和人全血之后抑制TNF-a生成的ICso值分别为约100nM(25.9 ng/mL) 和约480 nM(103.6 ng/mL-)。而沙利度胺在LPS刺激PBMC之后抑制TNF-a 生成的IC5o值为约194 pM(50.2 ng/mL)。体外研究显示，3-(4-氨基-l-氧代 -1,3-二氛-异卩引哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理活性特征与沙利度胺类似，但
要强50至2000倍。还显示，在通过T细胞受体(TCR)激活作用初步诱导之 后刺激T细胞增殖的方面，该化合物比沙利度胺强约50-100倍。在TCR活 化PBMC(IL-2)或T细胞(IFN-力之后增加IL-2和IFN-y生成的方面，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮也比沙利度胺强约50-100 倍。此外，3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氲-异叼l哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮显示出剂 量依赖性地抑制LPS刺激的PBMC产生的前炎性细胞因子TNF-a、 IL1卩和 IL6,而增加抗炎细胞因子IL-IO的产生。
5.2对寄生生物生长的作用
通过本领域已知的任何方法，可确定本发明化合物对寄生生物生长的 作用。本文提供了一个示例方法。
通过确定所述化合物对前鞭毛体的作用，评价本发明化合物对寄生生 物(例如硕大利什曼原虫或三日疾原虫)生长的作用。通过与Pearson等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 25(5): 571-4(1984)所述相似的方法， 在96孔平底微量滴定平板中，在本发明化合物存在的情况下，或者仅有培 养基的情况下，在26t将前鞭毛体(3 X 10Vml)培育两小时，来评价本发明 化合物对前鞭毛体的作用。培育后，向每个孔中添加100pCi[3H]胸苷，再 培育18小时。然后通过细胞收集器在滤纸上收获前鞭毛体，用蒸馏水洗涤， 在闪烁计数器上计数。还能够用显徵镜计数前鞭毛体，评价它们的鞭毛运 动性。
5.3毒理学研究
在麻醉的狗中研究3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氢-异巧l咮-2-基)-哌啶-2,6-二
酮对心血管和呼吸功能的影响。使用两组Beagle狗(2/性另V组)。 一组仅接 受三种剂量的赋形剂，而另一组接受三种递增剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-异吲咮-2-基)-哌p定-2,6-二酮(2、 10和20mg/kg)。在所有试验例中，3-(4-氨基-1 -氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮或赋形剂的剂量都是通过 颈静脉灌输连续施用的，间隔至少为30分钟。
与赋形剂对照组相比，所有剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲咮-2-基)-派啶-2,6-二酮导致的心血管和呼吸的变化都是最小的。赋形剂組和治疗 组之间的唯一统计学显著差异在于，施用低剂量3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氩-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮后动脉血压的微小上升(从94 mmHg到101 mmHg)。这种效应持续约15分钟，在较高剂量时未观察到。大腿血流、呼 吸参数、和Qtc间隔的偏差在对照组和治疗组都是常见的，并被认为与治 疗无关。
5.4在患者中采用循环疗法
在具体实施方案中，将本发明的免疫调节化合物循环施用至患有寄生 性或原生动物疾病的患者。循环疗法包括在一段时间内施用第一药剂，然 后停药一段时间，再重复这种顺序施用。循环疗法可降低对一种或多种疗 法产生的抗性，避免或降低其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
在具体实施方案中，在约4至6周的循环中施用预防或治疗剂，约每 天一次或两次。 一个周期可包括施用治疗或预防剂三至四周，并停药至少l 周或2周。采用的循环数目典型为1至约24个循环，更典型为约2至约16 个循环，更典型;也为约四至/V个循环。
例如，在四周的循环中，在第1天开始施用25mg/天的3-(4-氨基-l-氧
代-l，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在第22天停止施用化合物1周。 在第29天，开始施用25 mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-异吲哚-2-基)-派啶-2,6-二酮。
本文引用的所有公开和专利申请均被纳入本文作为参考，如同每个个 体公开或专利申请被特别和独立地引入以供参考。尽管为了清楚理解的目 的，通过i兌明和举例详细描述了本发明，但本领域普通技术人员将容易地 明白，在不背离所附权利要求书的精神或范围的情况下，可根据本发明的 教导进行某些变化和修改。
权利要求
1.一种治疗、控制或预防原生动物寄生性疾病和病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2. —种治疗、控制或预防原生动物寄生性疾病和病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的免疫 调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，和治疗 或预防有效量的第二活性成分。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是由恶性疰原虫、 卵形疟原虫、间日疾原虫、三日疾原虫、杜氏利什曼原虫、嬰儿利什曼原 虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、硕大利什曼原虫、热带利什曼原虫、墨西哥 利什曼原虫、巴西利什曼原虫、猪弓形虫、仓鼠巴贝西原虫、分歧巴贝西 原虫、结肠巴贝西原虫、小隐孢子虫、环胞子虫、赤痢阿米巴原虫、贝氏 等胞子虫、曼氏血吸虫、肾脏血吸虫、锥虫亚种、弓形虫亚种、或蟠尾丝 虫引起的。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症是由牛巴贝西原虫、 狗巴贝西原虫、吉氏巴贝西原虫、Besnoitia darlingi 、 Cytauxzoon felis、 Eimeria 亚种、Hammondia亚种、或泰勒虫亚种引起的。
5. 如;f又利要求1所述的方法，其中所述疾病或病症为疟疾、巴贝西 虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜炎、角膜炎、阿米巴病、贾第 賓更毛虫病、隐孢子虫病、等孢子5求虫病、环孢子虫病、孩i孢子虫病、蛔虫 病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔线虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、 盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、或由动物血吸虫引起的皮炎。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述疾病或病症为疟疾、巴贝西 虫病、利什曼病、弓形体病、或锥虫病。
7. 如;f又利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症为疟疾。
8. 如权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病症是由恶性痗原虫、 卵形疟原虫、间日疰原虫、三日疸原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原 虫、埃塞俄比亚利什曼原虫、硕大利什曼原虫、热带利什曼原虫、墨西哥 利什曼原虫、巴西利什曼原虫、猪弓形虫、仓鼠巴贝西原虫、分歧巴贝西 原虫、结肠巴贝西原虫、小隐孢子虫、环胞子虫、赤痢阿米巴原虫、贝氏 等胞子虫、曼氏血吸虫、肾脏血吸虫、锥虫亚种、弓形虫亚种、或蟠尾丝 虫引起的。
9. 如权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病症是由牛巴贝西原虫、 狗巴贝西原虫、吉氏巴贝西原虫、Besnoitia darlingi 、 Cytauxzoonfelis 、 Eimeria 亚种、Hammondia亚种、或泰勒虫亚种引起的。
10. 如权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病症为疾疾、巴贝西 虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜炎、角膜炎、阿米巴病、贾第 鞭毛虫病、隐孢子虫病、等孢子球虫病、环孢子虫病、樣i孢子虫病、蛔虫 病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔线虫病、S走毛虫病、淋巴丝虫病、 盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病、或由动物血吸虫引起的皮炎。
11. 如权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症为疾疾、巴贝 西虫病、利什曼病、弓形体病、或锥虫病。
12. 如;k利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症为症疾。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述第二活性成分为氯喹、羟 化氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲 氟p奎、囟泛群、氯p瓜、或伯氨喹。
14. 如权利要求ll所述的方法，其中所述疾病或病症为巴贝西虫病。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述第二活性成分为查宁、克 林霉素、阿托伐醌、或阿奇霉素。
16. 如权利要求11所述的方法,其中所述疾病或病症为利什曼病。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述第二活性成分为喷他脒、 两性霉素b、五价锑化合物、干扰素y、伊曲康唑、或死亡的前鞭毛体与 BCG的组合。
18. 如权利要求ll所述的方法，其中所述疾病或病症为弓形体病。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述第二活性成分为乙胺嘧啶、 磺胺嘧啶、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、克林霉素、阿托伐醌、 阿奇霉素、IgG、甲氧苄啶、或磺胺甲恶唑。
20. 如权利要求11所述的方法，其中所迷疾病或病症为4,虫病。
21. 如权利要求20所述的方法，其中所述第二活性成分为苏拉明、 喷他脒、美拉胂醇、硝呋替莫、或千硝-唑。
22. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物为4-(氨基 -2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-异吲咪啉-1,3-二酮。
23. 如权利要求22所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
24..如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物为3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氢-异^哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮。
25. 如权利要求24所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构 体纯的。
26. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物为 N-U2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-l，3-二氧代异"l咮啉-4-基]甲基}环丙基-甲酰胺。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构 体纯的。
28. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物为1-氧代 -2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲咮啉。
29. 如权利要求28所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构 体纯的。
30. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(I):<formula>formula see original document page 6</formula>其中X和Y中的一个为C=0, X和Y中的另一个为CK)或CH2;W为氢或低级烷基。
31. 如权利要求30所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
32. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(ii):其中X和Y中的一个为OO，另一个为CH2或CK);W为氢、(C广Q)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、苄 基、芳基、(Q)-C4)烷基-(d-C6)杂环烷基、(QrC4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、 C(S)R3、 C(O)OR4、 (C广Q)烷基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5、 (C广Cs)烷基 -C(o)or5、 C(o)nhr3、 C(s)nhr3、 C(0)nr3r3'、 C(S)NR3r3'或(C广C8)坑基 -0(CO)R5;R2为氢、F、千基、(C「Cs)烷基、(C2-Q)烯基、或(CrC8)炔基；R3和R3'独立地为(d-Q)烷基、(CVC7)环烷基、(C2-Cs)烯基、(CVQ)炔 基、千基、芳基、(QrC4)烷基-(CrC6)杂环烷基、(Co-C4)烷基-(C2-Cs)杂芳基、 (Co-C8)烷基-N(R6)2、 (C广C8)烷基-OR5、 (C广C8)烷基-C(0)OR5、 (C广C8)烷基 -O(CO)R5、或C(0)OR5;R4为(C广Q)烷基、(C2陽C8)烯基、(C2-Q)炔基、(C广C0烷基-OR5、苄基、 芳基、(QrC4)烷基-(C广C6)杂环烷基、或(QrC4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5为(C广Cs)烷基、(C2-Q)烯基、(CVC8)炔基、苄基、芳基、或(C2-Cs)杂芳基；每个存在的116独立地为H、 (d-Cs)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Q)炔基、 苄基、芳基、(C2-Cs)杂芳基、或(Co-C8)烷基-C(0)0-R5，或者多个116基团连 接起来形成杂环烷基；n为0或1;和*表示手性^_中心。
33. 如权利要求32所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构 体纯的。
34. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物的施用量 为约O.l至约150 mg/天。
35. 如权利要求2所述的方法，其中在施用第二活性成分之前、过程中、 或之后，施用所述免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 或立体异构体。
36. —种药物組合物，其包含免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、或立体异构体，和第二活性成分，其中所迷第二活性成分为 氯喹、羟基氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林 霉素、甲氟喹、卤泛群、氯呱、伯氨喹、阿托伐醌、阿奇霉素、喷他脒、 两性霉素B、五价锑化合物、干扰素Y、伊曲康唑、死亡的前鞭毛体与BCG 的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG、甲氧千啶、磺胺甲 恶唑、苏拉明、美拉胂醇、硝呋替莫、或千硝唑、或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、或立体异构体。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制各种原生动物寄生性疾病和病症的方法。具体的方法包括单独施用或与第二活性成分联合施用免疫调节化合物。本发明还涉及降低或避免常规抗寄生生物治疗相关的不利副作用的方法，该方法包括施用免疫调节化合物。本发明还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61P33/12GK101098694SQ200580046371
公开日2008年1月2日 申请日期2005年11月8日 优先权日2004年11月12日
发明者詹尼弗·L·汉森 申请人:细胞基因公司