可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺的制作方法

专利名称：可用作激酶活性调节剂的咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基胺的制作方法
技术领域：
本发明提供了若干咪唑并[1，2-a]吡嗪基胺和相关化合物、含有这种化合物的组合物及其使用方法。

背景技术：
人类最大的一类酶蛋白激酶含有500多种蛋白质。Bruton酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase，Btk)是Tec家族的酪氨酸激酶中的一员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号传导和存活的调节剂。
通过B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导产生大量的生物产出，这又依赖于B细胞的发育阶段。BCR信号的数量和持续时间必须精确控制。BCR介导的信号传导出现异常会引起B细胞活化失控和/或生成致病性自身抗体而导致多种自身免疫和/或炎性疾病。人类BtK的突变引起X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia，XLA)。该疾病与B细胞的成熟受损、免疫球蛋白的生成减少、T细胞自主免疫反应受损和在BCR刺激时持续钙信号的显著衰减相关。
Btk在过敏性病症(allergic disorder)和/或自身免疫性疾病和/或炎症疾病中的作用已经在Btk缺乏的小鼠模型中得以证实。例如，在标准的系统性红斑狼疮(SLE)的鼠科临床前模型中显示，Btk缺乏导致病程显著改善。并且，Btk缺乏的小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展并减小对葡萄球菌诱导的关节炎的敏感性。
大量证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中的作用。基于蛋白的疗法(如Rituxan)被开发用于消耗B细胞，其代表一种治疗许多自身免疫和/或炎性疾病的重要方法。由于Btk在B细胞活化中的作用，抑制Btk可用作B细胞介导的致病活性(如自身抗体的产生)的抑制剂。
Btk在肥大细胞和单细胞中也有表达并且已显示出对于这些细胞功能的重要性。例如，小鼠Btk缺乏与IgE-介导的肥大细胞活化消弱(TNF-α和其他炎症细胞因子的释放显著减少)相关，并且人类Btk缺乏是由活化单核细胞生成的TNF-α大量减少有关。
因此，抑制Btk活性可用于治疗过敏性病症和/或自身免疫和/或炎性疾病，这些疾病包括但不限于SLE、类风湿关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜型肾炎、炎症性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷及热凝集素病、Evan氏综合症、溶血性尿毒综合症/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格林综合征(Sjogren’s syndrome)、周围神经病(如格林-巴利综合症)、寻常型天疱疮及哮喘。
此外，已有报道揭示Btk在控制B细胞于若干B细胞癌症中存活的作用。例如，已表明Btk对于BCR-Abl-阳性B细胞急性淋巴细胞白血病细胞的存活来说很重要。因此，抑制Btk活性可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。


发明内容
本发明提供了统称为咪唑并[1，2-a]吡嗪基胺的激酶活性调节剂。
本发明提供至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物
其中 R1选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的吡啶亚基、任选的2-氧代-1，2-二氢吡啶基，
其中*代表与-L-G基团的连接点，而断键代表与氨基的连接点；并且其中X1选自N和CR7；X2选自N和CR7；X3选自N和CR7；其中X1、X2和X3中不多于一个为N并且R7选自氢、羟基、氰基、卤素、任选地被取代的低级烷基及任选地被取代的低级烷氧基； L选自共价键、任选地被取代的C1-C4亚烷基、-O-、-O-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝O)-、(SO)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO)-、(SO2)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO2)-、-(C＝NR9)-、以及-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-其中R9选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； G选自氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、任选地被取代的烷基、-NR16R17、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基，其中R16和R17独立地选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；或当L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)时，-R9和R16及其所键合的氮一起形成任选地被取代的5至7元含氮杂环烷基，其任选地进一步包含一个或两个额外的选自N、O和S的杂原子，并且R17选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； T、V和W选自C和N，且U选自-CH和N，条件是T、U、V和W最多有一个为N； R2、R3和R4独立地选自氢、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、卤素及羟基，条件是当A为共价键，G为-NR16R17并且L不选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-时，R2、R3和R4至少有一个不为氢，并且当R2、R3或R4所键合的相应的T、V或W为N时，R2、R3或R4不存在； Q选自




、和
其中 R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基；并且 R12、R13、R14及R15分别独立地选自 氢， C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基， 苯基， 选自单取代、二取代、三取代的苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基及氨基(C1-C6烷基)， 杂芳基，以及 选自单取代、二取代、三取代的杂芳基的被取代的杂芳基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基以及氨基(C1-C6烷基)； A选自共价键及-(CH＝CH)-； R5选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基；以及 R6选自氢、任选地被取代的烷基、环烷基及杂环烷基。
本发明还提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明所述的化学实体和至少一种选自载体(carrier)、佐剂(adjuvant)和赋形剂(excipient)的药物学可接受的媒介(vehicle)。
本发明还提供一种经包装的药物组合物，其包含 一种药物组合物，其包含至少一种本发明所述的化学实体和至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药物学可接受的媒介；以及 使用该组合物以治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的使用说明。
本发明还提供一种治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种本发明所述的化学实体。
本发明还提供一种治疗患有选自癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、急性炎症反应及过敏性病症的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种本发明所述的化学实体。
本发明还提供一种增加癌细胞对于化疗的敏感性的方法，其包括向正在以化疗剂进行化疗的患者以足以增加癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量给药至少一种本发明所述的化学实体。
本发明还提供一种减少用药错误并增加由于患有对抑制Btk活性响应的疾病而治疗的患者对治疗的依从性的方法，该方法包括提供一种本发明所述的经包装的药物制剂，其中所述说明书进一步包括与该包装药物组合物有关的禁忌症和副反应信息。
本发明还提供一种用于抑制ATP水解的方法，该方法包括在体外以足够可检测地减少ATP水解水平的量的至少一种本发明所述的化学实体来接触表达Btk的细胞。
本发明还提供一种确定样品中存在Btk的方法，其包括在允许检测Btk活性的条件下用至少一种本发明所述的化学实体接触样品，检测样品中的Btk活性水平，从而确定样品中存在或不存在Btk。
本发明还提供一种用于抑制B细胞活性的方法，该方法包括在体外以足够可检测地降低B细胞活性的量的至少一种本发明所述的化学实体来接触表达Btk的细胞。
本发明还提供至少一种本发明所述的化学实体在制备用于治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的药物中的应用。
本发明还提供一种制备用于治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的药物的方法，其包括在所述的药物中加入至少一种本发明所述的化学实体。
如本发明所使用，当任意变量在化学结构式中出现一次以上，则每次出现的定义独立于其他出现的定义。如根据专利、参考文献中“a”和“the”的通常含义，对于“a”激酶或“the”激酶包含一种或多种激酶。
通式1包括其所有亚分子式。例如通式1包括通式1至4的化合物。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于代表取代基的连接点。例如-CONH2是通过碳原子连接。
“任选的”或“任选地”是指其后所述事件或情况可以出现或不出现，并且该描述包括所述事件或情况出现和不出现的情况。例如，“任选地被取代的烷基”包括如下所定义的“烷基”及“被取代的烷基”。对于含有一个或多个取代基的任意基团，本领域的技术人员应理解这些基团并非意欲引入任何在空间上不切实际、合成不可行和/或天性不稳定的取代基或取代方式。
“烷基”包括具有指定数量的碳原子，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，如1至6个碳原子的直链和支链。例如，C1-C6烷基包括从1至6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一亚类，是指与烷基相同，但是具有两个连接点的残基。亚烷基通常具有2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，如2至6个碳原子。例如，C0亚烷基是指共价键，C1亚烷基是指亚甲基。当提到具有特定数量的碳原子的烷基残基时，是指包括具有该数量碳原子的所有几何异构体；因此，例如“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。
“烯基”是指从母体烯烃的单一碳原子上去除一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链或直链烷基。该基团的双键可以是顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-1-基、丙-1-烯-2-1-基、丙-2-烯-1-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。在某些具体实施方案中，烯基具有2至20个碳原子，而在其他具体实施方案中具有2至6个碳原子。
“炔基”是指从母体炔烃的单一碳原子上去除一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。在某些具体实施方案中，烯基具有2至20个碳原子而在其他具体实施方案中具有3至6个碳原子。
“环烷基”是指非芳香碳环，通常含有3至7个碳原子。该环可以是饱和的或具有一个或多个碳-碳双键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、及环己烯基和桥型及笼状饱和环基团如降莰烷。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目碳原子的烷基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有1至6个与氧桥相连的碳原子。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基。
“单烷基甲酰胺和二烷基甲酰胺”包含分子式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢和指定碳原子数目的烷基，条件是Ra和Rb不都为氢。
“烷硫基”是指通过硫桥连接的指定碳原子数目的烷基。
“酰基”是指(烷基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体结构相连并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基及杂环烷基如本发明所述。酰基具有指定数目的碳原子并且羰基碳包含在计数的碳原子中。例如C2酰基为具有分子式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的分子式为(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其中烷氧基具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是指通过其氧与羰基连接的具有1至6个碳原子的烷氧基。
“氨基”是指基团-NH2。
“单烷基氨基和二(烷基)氨基”包括仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基如上述所定义并具有指定碳原子数目。烷基氨基的连接点在氮上。单烷基氨基和二(烷基)氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“单烷基氨基烷基和二(烷基)氨基烷基”涵盖连接到烷基上的上述定义的“单烷基氨基烷基和二(烷基)氨基”。
“氨基(烷基)”是指连接到具有指定碳原子的烷基上的氨基。相似地“羟基烷基”是指连接到烷基上的羟基。
术语“氨基羰基”是指-CONRbRc基团，其中 Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基，且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所键合的氮一起形成任选地被取代的5至7元含氮杂环烷基，该杂环烷基在所述杂环烷基环上任选地含有1或2个额外的选自O、N及S的杂原子； 其中每个取代基独立地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”涵盖 5和6元芳香碳环，例如苯； 其中至少一个环为芳香碳环的双环系统，例如萘、茚满和四氢化萘；以及 其中至少一个环为芳香碳环的三环系统，如芴。
例如，芳基包括与5至7元环烷基环或含有1个或多个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基环稠合的5和6元芳香碳环。对于这种其中仅有一个环为芳香碳环的稠合双环系统，其连接点可以位于芳香碳环或另一环上。由被取代的苯衍生物形成并在环原子上具有自由化学价的二价基团命名为被取代的亚苯基基团。由以“-基”结尾的一价多环烃基通过从自由价碳原子上除去一个氢原子而衍生的二价基团的命名是向相应的一价基团的名称添加“-亚”，如具有两个连接点的萘基称为亚萘基。但是，芳基不包含或以任何形式与以下单独定义的杂芳基重叠。因此，如果一个或多个芳香碳环与杂环烷基芳环进行稠合，所得的环为本发明所定义的杂芳基而不是芳基。
术语“芳氧基”是指-O-芳基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代、及碘代，术语“卤素”包括氟、氯、溴及碘。
“卤代烷基”是指如上所述的被1个或多个卤素原子最多直至所允许的最大数目的卤素原子取代的具有特定数目的碳原子的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基及五氟乙基。
“杂芳基”涵盖 含有一个或多个如1至4或在某些具体实施方案中含有1至3个选自N、O、及S的杂原子且剩下的环原子为碳原子的5至7元芳香单环；以及 含有一个或多个如1至4或在某些具体实施方案中含有1至3个选自N、O、及S的杂原子且剩下的环原子为碳原子并且其中至少一个杂原子存在于芳环上的双环杂环烷基环。
例如，杂芳基包括稠合到5至7元环烷基或杂环烷基环上的5至7元杂环烷基芳环。对于这些其中仅有一个环含有一个或多个杂原子的稠合的双环杂芳基环系，其连接点可以位于任一环。当杂芳基上的S和O原子的总数超过1，这些杂原子不能与彼此相连。在某些具体实施方案中，杂芳基上的S和O原子的总数不超过2。在某些具体实施方案中，芳香杂环上的S和O原子的总数不超过1。杂芳基的实例包括但不限于(从连接位置优先编号为1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、pyridizinyl、三唑基、喹啉基、吡唑基、及5，6，7，8-四氢异喹啉。由以“-基”结尾的一价杂芳基通过从自由价碳原子上除去一个氢原子而衍生的二价基团的命名是在相应的一价基团名称中添加“-亚”，如具有两个连接点的吡啶基称为吡啶亚基。杂芳基不包括或与本发明所定义的芳基、环烷基、或杂环烷基重叠。
被取代的杂芳基还包括由一个或多个氧化(-O-)取代基所取代的环系，如吡啶基N-氧化物。
术语“杂芳烷基”中，杂芳基和烷基如本发明所定义，并且连接点在烷基上。该术语包括但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基(thiophenylmethyl)、及(吡咯)1-乙基。
“杂环烷基”是指单一的通常具有3至7个环原子的非芳香环，其除了1-3个独立地选自氧、硫及氮的杂原子和含有至少一个前述杂原子的组合以外还含有至少2个碳原子。该环可以是饱和的或含有一个或多个碳碳双键。适宜的杂环烷基包括，如(从连接位置优先编号为1位)2-吡咯啉基、2，4-咪唑啉基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基及2，5-哌嗪基(piperzinyl)。还考虑到吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其中以氧优选编号为1位)。被取代的杂环烷基还包括由一个或多个氧(＝O)或氧化(-O-)取代基所取代的环系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基及1，1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“杂环烷基”还包括双环系，其中一个为通常具有3至7个环原子的非芳香环，其除了1-3个独立地选自氧、硫及氮的杂原子和含有至少一个前述杂原子的组合以外还含有至少2个碳原子；而另一个环通常具有3至7个环原子，任选地含有1-3个独立选自氧、硫及氮的杂原子并且是非芳香性的。
本发明所使用的“调节”是指作为对通式1化合物的存在的直接或间接的响应，激酶活性相对于不含存在该化合物时的激酶活性的改变。该改变可以是活性增加或活性减小，并且可能由于化合物与激酶的直接相互作用或是由于化合物与一种或多种影响激酶活性的其他因素相互作用而产生。例如，化合物的存在可以通过直接与激酶结合、通过引起(直接或间接)其他因素以增加或减少激酶活性，或通过(直接或间接)增加或减少在细胞或机体中存在的激酶的数量而增加或减小激酶活性。
术语“硫烷基”(sulfanyl)包括-S-(任选地被取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选地被取代的芳基)、-S-(任选地被取代的杂芳基)、及-S-(任选地被取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷基硫烷基。
术语“亚硫酰基”包括-S(O)-(任选地被取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任选地被取代的芳基)、-S(O)-任选地被取代的杂芳基)、-S(O)-(任选地被取代的杂环烷基)及-S(O)-(任选地被取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括-S(O2)-(任选地被取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-任选地被取代的芳基)、-S(O2)-任选地被取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选地被取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选地被取代的烷氧基)、-S(O2)-任选地被取代的芳氧基)、-S(O2)-任选地被取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选地被取代的杂环基氧基)、以及-S(O2)-(任选地被取代的氨基)。
本发明所使用的术语“被取代的”是指在指定原子或基团上的任一个或多个氢被选自指定基团的基团取代，条件是不能超过指定的原子的正常价。当取代基为氧代(即＝O)时，所述原子上的2个氢被代替。取代基和/或变量的组合只有在此组合产生稳定化合物或有用的合成中间体时是允许的。稳定的化合物或稳定的结构是指足够稳定可以从反应混合物中分离并且然后作为至少具有实用性的化合物配制的化合物。除非特别说明，将取代基命名到核心结构中。例如，应理解当(环烷基)烷基列为可能的取代基时，这个取代基与核心结构的连接点是在烷基部分。
除非另外明确定义，术语“被取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基分别是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下基团的取代基所取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基及杂芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如，亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基及杂芳基的取代基)、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、两个、或三个)独立地选自下列基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“被取代的酰基”是指基团(被取代的烷基)-C(O)-、-(被取代的环烷基)-C(O)-、(被取代的芳基)-C(O)-、(被取代的杂芳基)-C(O)-、以及(被取代的杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体结构相连，并且其中被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、及杂环烷基分别是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下基团的取代基所取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、及杂环烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、和任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基、和任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、二个或三个)独立地选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“被取代的烷氧基”是指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(被取代的烷基))，其中“被取代的烷基”是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下的基团的取代基所取代的烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、二个或三个)独立地选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。在一些具体实施方案中，被取代的烷氧基为“聚烷氧基”或-O-(任选地被取代的亚烷基)-(任选地被取代的烷氧基)，并包括基团如-OCH2CH2OCH3、二醇醚的残基如聚乙二醇、和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x为2-20的整数，如2-10，例如2-5。另一种被取代的烷氧基为羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y为1-10的整数，如1-4。
术语“被取代的烷氧基羰基”是指基团(被取代的烷基)-O-C(O)-，其中该基团是通过羰基官能团与母体结构相连，并且其中被取代的烷基是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下的基团的取代基所取代的烷基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、二个或三个)独立地选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代基(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“被取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRe其中Rd是选自羟基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的酰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚硫酰基和磺酰基，且其中Re选自任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的酰基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基、烷氧基羰基、亚硫酰基和磺酰基，且其中被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、和杂芳基分别是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下的基团的取代基所取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、及杂芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、二个或三个)独立地选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)，并且 其中任选地被取代的酰基、烷氧基羰基、亚硫酰基及磺酰基如本发明所定义。
术语“被取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHRd、和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通过用如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来获得。本领域的技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
“脒基”是指-C(＝NH)-NH2。
“被取代的脒基”是指基团-C(＝NRe)-NRfRg，其中Re、Rf、和Rg独立地选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、及任选地被取代的杂环烷基，条件是Re、Rf、及Rg至少一个不为氢且其中被取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、及杂芳基分别是指其中一个或多个(如最多5个，如最多3个)氢原子被独立地选自以下的基团的取代基所取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、及杂芳基 -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(如亚甲二氧基-)、-SRb、胍、其中一个或多个胍基氢被低级烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的烯烃、任选地被取代的炔基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基； Rb选自H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且 Rc独立地选自氢和任选地被取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与其所连接的氮一同形成任选地被取代的杂环烷基；且 其中每个任选地被取代的基团为未被取代的或独立地被一个或多个(如一个、二个或三个)独立地选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基或杂芳基的取代)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
通式1的化合物包括但不限于通式1的化合物的光学异构体、外消旋物及其其他混合物。在这些情况下，可以通过不对称合成或外消旋体的拆分得到单一的对映体或非对映体，即光学活性的形式。外消旋体的拆分可以通过如常规方法如在拆分剂存在下进行结晶，或使用如手性高压液相(HPLC)色谱柱的色谱法来实现。此外，通式1的化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z-式和E-式(或顺-式和反-式)。通式1的化合物以多种互变异构体形式存在时，本发明的化学物实体包括该化合物的所有互变异构体形式。
本发明的化学实体包括但不限于通式1的化合物及其所有药物学可接受的形式。本发明所述的化合物的药物学可接受的形式包括药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式(包括多晶型物和包合物)、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。在某些具体实施方案中，本发明所述的化合物是采用药物学可接受的盐的形式。因此，术语“化学实体”还包括药物学可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。
“药物学可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐等；以及与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、和烷酸盐如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等。同样，药物学可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂、及铵。
此外，如果通式1的化合物以酸加成盐的形式获得，则可以通过将该酸性盐的溶液的进行碱化得到游离碱。相反地，如果产品是游离碱，则可以根据用于由碱性化合物来制备酸加成盐的常规方法通过将游离碱溶于适宜的有机溶剂中并用酸处理该溶液而得到加成盐，尤其是药物学可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到多种合成方法可用于制备无毒的药物学可接受的加成盐。
如上所记载，前药也涵盖在化学实体的范围内，如通式1的化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前药”包括对患者给药时如在前药代谢过程中可以变成通式1的化合物的任何化合物。前药的实例包括但不限于通式1的化合物中的官能团(如醇或胺基)的乙酸、甲酸、及苯甲酸衍生物。
术语“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用形成的化学实体。适宜的溶剂化物为药物学可接受的溶剂化物，如水合物，包括单水合物和半水合物。
术语“螯合物”是指化合物与金属离子在两点(或更多)配位形成的化学实体。
术语“非共价复合物”是指通过化合物与另一种分子的其中该化合物和所述分子之间不能形成共价键的相互作用形成的化学实体。例如可以通过范德华相互作用、氢键及静电相互作用(也称离子键)进行复合。
术语“活性物质”用于指具有生物活性的化学实体。在某些具体实施方案中，“活性物质”是具有药物用途的化合物。例如活性物质可以是抗癌治疗药。
术语本发明化学实体的“治疗有效量”是指当对人或非人患者给药时能有效提供治疗益处如改善症状、减慢疾病发展或预防疾病的量，例如治疗有效量可以是足以减少对Btk抑制响应的疾病的症状的量。在一些具体实施方案中，治疗有效量是指足以减少癌症症状、过敏性病症症状、自身免疫和/或炎性疾病症状或急性炎症反应症状的量。在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以减少有机体中可检测的癌细胞数量、足以可检测地减缓或停止肿瘤生长的量。在某些具体实施方案中，治疗有效量是足以缩小肿瘤的量。在某些情况下患有癌症的患者不存在患病症状(symptoms of being affected)。在一些具体实施方案中，化学实体的治疗有效量是足以预防患者血液、血清、或组织中可检测到的癌细胞或癌症标记物水平的明显增加或明显较少患者血液、血清、或组织中可检测到的癌细胞或癌症标记物水平的量。在本发明所述的用于治疗过敏性病症和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的方法中，治疗有效量还可以是当对患者给药时足以可检测地减缓疾病发展，或预防该化学实体所给药的患者出现过敏性病症和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的症状的量。在本发明所述的用于治疗过敏性病症和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎症反应的某些方法中，治疗有效量还可以是足以使患者血液或血清中的标记蛋白或细胞类型的量可检测地降低的量。例如，在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B细胞活性的本发明所述的化学实体的量。在另一实例中，在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B细胞数目的本发明所述的化学实体的量。在另一实例中，在一些具体实施方案中，治疗有效量是足以降低患有疾病重症肌无力的患者血液中抗乙酰胆碱受体抗体的水平的本发明所述的化学实体的量。
术语“抑制”表示生物活性或过程的基线活性显著下降。“抑制Btk活性”是指相对于不存在至少一种化学实体时的Btk活性而言直接或间接响应于至少一种本发明所述的化学实体的存在的Btk活性降低。这种活性的降低可能是由于化合物与Btk的直接相互作用，或者由于本发明所述的化学实体与一种或多种影响Btk活性的其他因素相互作用。例如，该化学实体的存在可能通过直接与Btk结合，通过引起(直接或间接)另一种因素以降低Btk活性，或者通过(直接或间接)降低细胞或机体中存在的Btk量从而降低Btk活性。
抑制Btk活性还指在用于Btk活性的标准生化试验如以下所述的ATP水解试验中Btk活性的可观察到的抑制。在一些具体实施方案中，本发明所述的化学实体的IC50值低于或等于10微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于低于1微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于0.1微摩尔。
“抑制B细胞活性”是指相对于不存在至少一种化学实体时的B细胞活性而言直接或间接响应于存在至少一种本发明所述的化学实体的B细胞活性的降低。这种活性的降低可能是由于化合物与Btk的直接相互作用，或者与一种或多种影响B细胞活性的其他因素相互作用所引起。
抑制B细胞活性还指在标准试验如以下所述的试验中CD86表达的可观察到的抑制。在一些具体实施方案中，本发明所述的化学实体的IC50值低于或等于10微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于低于1微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于500纳摩尔。
“B细胞活性”还包括激活、重分配(redistribution)、重组(reorganization)、或加帽(capping)一种或多种不同的B细胞膜受体、或膜结合免疫球蛋白，如IgM、IgG、和IgD。大多数B细胞对IgG的Fc部分还具有以抗原-抗体复合物形式或者聚集的IgG形式的膜受体。B细胞还携带用于补体的活化成分如C3b、C3d、C4、和Clq的膜受体。这些不同的膜受体和膜结合免疫球蛋白具有膜移动性并且可以经过重分配和或加帽从而发动信号转导。
B细胞活性还包括抗体或免疫球蛋白的合成或生成。免疫球蛋白是由B细胞系合成并且具有共同的结构特征和结构单元。根据其重链的结构差异包括氨基酸序列和多肽链长度确定了五类免疫球蛋白，即IgG、IgA、IgM、IgD、和IgE。给定抗原的抗体可以在所有或若干种免疫球蛋白中发现或者可以限定为单一类型或亚类的免疫球蛋白。自身抗体或者自身免疫抗体可以同样属于一种或若干种免疫球蛋白。例如，风湿因子(IgG的抗体)是常被认为是IgM免疫球蛋白，但也可以由IgG或IgA组成。
此外，B细胞活性还旨在包括一系列导致B细胞自前体B淋巴细胞克隆扩增(增殖)并分化为抗体合成血浆细胞的事件，其发生与抗原结合有关并与自其它细胞的细胞因子信号有关。
“抑制B细胞增殖”是指抑制异常B细胞如癌B细胞、如淋巴瘤B细胞的增殖和/或抑制正常的非疾病B细胞。术语“抑制B细胞增殖”表示体外或体内的B细胞的数量的任何显著降低。因此，体外抑制B细胞增殖可以是与不与所述化学实体接触的匹配样品相比，与至少一种本发明所述的化学实体接触的体外样品的B细胞数量的显著降低。
抑制B细胞增殖还指在用于B细胞增殖的标准胸腺嘧啶结合试验如以下所述的试验中可观察到的B细胞增殖的抑制。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于10微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于低于1微摩尔。在一些具体实施方案中，该化学实体的IC50值低于或等于500纳摩尔。
“变态反应”或“过敏性病症”是指对物质(过敏原)的获得性超敏性。过敏性病症包括湿疹、过敏性鼻炎或伤风、花粉热、支气管哮喘、风疹(麻疹)和食物过敏以及其他遗传过敏性疾病。
“哮喘”是指以炎症、气管收缩以及气管对吸入物质的反应性增加为特征的呼吸系统疾病。哮喘常常但不专属地与遗传性过敏症或过敏症状有关。
“显著地”是指任何可检测到的变化，其在统计学显著性的标准参数检验中具有统计学上显著性，例如学生T检验(Student’s T-test)，其中p＜0.05。
“对抑制Btk活性响应的疾病”是指其中抑制Btk激酶提供治疗益处如改善症状、减少疾病进展、防止或延缓疾病发作、或抑制某些细胞类型(单核细胞、B细胞、和肥大细胞)的异常活性的疾病。
“处理或治疗”是指对患者疾病的任何处理，包括 a)预防疾病，即导致该疾病的临床症状不发展； b)抑制该疾病； c)减缓或阻止临床症状的发展；和/或 d)减轻疾病，即导致临床症状消退。
“患者”是指已经成为或者将要成为治疗、观察或实验的对象的动物，如哺乳动物。本发明方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些具体实施方案中，该患者为哺乳动物；在一些具体实施方案中，该患者为人；而在一些具体实施方案中，该患者选自猫和狗。

具体实施例方式 在某些具体实施方案中，本发明提供至少一种选自通式I的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物
其中 R1选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的吡啶亚基、任意的2-氧代-1，2-二氢吡啶基，

其中*代表与-L-G基团的连接点，断键代表与氨基的连接点；并且其中X1选自N和CR7；X2选自N和CR7；X3选自N和CR7；其中X1、X2和X3中不多于一个为N并且R7选自氢、羟基、氰基、卤素、任选地被取代的低级烷基及任选地被取代的低级烷氧基； L选自共价键、任选地被取代的C1-C4亚烷基、-O-、-O-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝O)-、(SO)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO)-、(SO2)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO2)-、-(C＝NR9)-、以及-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-，其中R9选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； G选自氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、任选地被取代的烷基、-NR16R17、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基，其中R16和R17独立地选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；或当L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)时，-R9和R16与其所键合的氮一起形成任选地被取代的5至7元含氮杂环烷基，该杂环烷基任选地进一步包含一个或两个额外的选自N、O和S的杂原子并且R17选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； T、V和W选自C和N，且U选自-CH和N，条件是T、U、V和W最多有一个为N； R2、R3和R4独立地选自氢、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、卤素和羟基，条件是当A为共价键，G为-NR16R17并且L不选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-时，R2、R3和R4中至少有一个不为氢，当R2、R3或R4分别结合的T、V或W为N时，R2、R3或R4不存在。
Q选自




和
其中 R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；并且 R12、R13、R14及R15分别独立地选自 氢， C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基， 苯基， 选自单取代、二取代、三取代苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基和氨基(C1-C6烷基)， 杂芳基，以及 选自单取代、二取代、和三取代杂芳基的的被取代的杂芳基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基以及氨基(C1-C6烷基)； A选自共价键及-(CH＝CH)-； R5选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基；且 R6选自氢、任选地被取代的烷基、环烷基及杂环烷基。
在一些具体实施方案中，A为共价键。在一些具体实施方案中，A为-(CH＝CH)-。
在一些具体实施方案中，R12、R13、R14、和R15独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、及苯基。在一些具体实施方案中，R13选自氢和C1-C6烷基。
在一些具体实施方案中，Q为

其中R13选自氢和C1-C6烷基。
在一些具体实施方案中，R5选自 苯基， 选自单取代、二取代、和三取代苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、及杂芳基， 吡啶基， 选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 嘧啶基， 选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的嘧啶基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 吡嗪基， 选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的吡嗪基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 哒嗪基， 选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的哒嗪基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 噁唑-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代噁唑-2-基的被取代的噁唑-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 2H-吡唑-3-基， 选自单取代、二取代、和三取代2H-吡唑-3-基的被取代的2H-吡唑-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， [1，2，3]噻二唑-4-基， 选自单取代、二取代、和三取代[1，2，3]噻二唑-4-基的被取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 异噁唑-5-基， 选自单取代、二取代、和三取代异噁唑-5-基的被取代的异噁唑-5-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代， 1H-吲哚-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代1H-吲哚-2-基的被取代的1H-吲哚-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代， 1H-吲哚-3-基， 选自单取代、二取代、和三取代1H-吲哚-3-基的被取代的1H-吲哚-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代， 苯并呋喃-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代苯并呋喃-2-基的被取代的苯并呋喃-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 苯并[b]噻吩-2-基， 选自单取代、二取代、和三取代苯并[b]噻吩-2-基的被取代的苯并[b]噻吩-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 喹啉-3-基，以及 选自单取代、二取代、三取代喹啉-3-基的被取代的喹啉-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基， 在一些具体实施方案中，R5选自苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基选自单取代、二取代、和三取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、和杂芳基。
在一些具体实施方案中，R5为选自单取代、二取代、和三取代苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、和杂芳基。在一些具体实施方案中，R5为4-低级烷基-苯基-。在一些具体实施方案中，R5为4-叔丁基-苯基。
在一些具体实施方案中，R1选自邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基、邻吡啶亚基、间吡啶亚基、对吡啶亚基，
在一些具体实施方案中，R1选自邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基、邻吡啶亚基、间吡啶亚基、和对吡啶亚基。在一些具体实施方案中，R1选自对亚苯基和间亚苯基。在一些具体实施方案中，R1为对亚苯基。
在一些具体实施方案中，L选自共价键、-(C＝O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C＝O)-、-CH(CH3)(C＝O)-、-CH2CH2(C＝O)-、-(C＝NR9)-、和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-。在一些具体实施方案中，L选自-(C＝O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C＝O)-、和-CH(CH3)(C＝O)-。在一些具体实施方案中，L为-(C＝O)-。
在一些具体实施方案中，G选自 氢、 羟基、 -NR16R17、 任选地被取代的杂环烷基、 任选地被取代的5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基、 低级烷氧基、以及 1H-四唑-5-基。
在一些具体实施方案中，G选自 氢、 羟基、 N-甲基乙醇氨基、 任选地被取代的4，5-二氢-1H-咪唑-2-基； 任选地被取代的吗啉-4-基、 任选地被取代的哌嗪-1-基、及 任选地被取代的高哌嗪(homopiperazin)1-基。
在一些具体实施方案中，G选自 氢、 吗啉-4-基、 4-酰基-哌嗪-1-基、 4-低级烷基-哌嗪-1-基、 3-氧代-哌嗪-1-基、 高哌嗪-1-基、及 4-低级烷基-高哌嗪-1-基。
在某些具体实施方案中，G选自-NR16R17、和任选地被取代的杂环烷基。在某些具体实施方案中，G选自任选地被取代的吗啉-4-基和任选地被取代的哌嗪-1-基。在某些具体实施方案中，G为吗啉-4-基。
在一些具体实施方案中，L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-，且G为-NR16R17。
在某些具体实施方案中，R16和R17独立地选自氢和任选地被取代的烷基。在某些具体实施方案中，当L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)时，-R9和R16与其所结合的氮一起形成任选地被取代的5至7元含氮杂环烷基，其任选地进一步包含一个或两个额外的选自N、O和S的杂原子并且R17选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基； 在一些具体实施方案中，R9选自氢和低级烷基。在一些具体实施方案中，R9选自氢和甲基。
在一些具体实施方案中，R6为氢。
在一些具体实施方案中，R2选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。在一些具体实施方案中，R2为甲基。在一些具体实施方案中，R3和R4为氢。
在一些具体实施方案中，R3选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。在一些具体实施方案中，R3为甲基。在一些具体实施方案中，R2和R4为氢。
在一些具体实施方案中，R4选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。在一些具体实施方案中，R4为甲基。在一些具体实施方案中，R2和R3为氢。
在一些具体实施方案中，T、V、和W为C且U为-CH。
本发明还提供至少一种选自通式2化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物，
其中R5、R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、和G如在通式1中所述。
本发明还提供至少一种选自通式3化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物
其中R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、和G如在通式1中所述；并且其中 X选自O、S、NR18、-CH＝N-、和-N＝CH-； R18选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且 R20代表0至3个独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、单(C1-C4烷基)氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、及氨基(C1-C4烷基)的取代基。
在一些具体实施方案中，X选自O、NR18、-CH＝N-、和-N＝CH。在一些具体实施方案中，X选自O和NR18。
在一些具体实施方案中，R20不存在。
本发明还提供至少一种选自通式4化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物
其中R2、R3、R4、T、U、V、W、R6、L、和G如在通式1化合物中所述；并且其中 Y和Z独立地选自CH和N； R19选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、及杂芳基；且 R20选自氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、和羟基。
在一些具体实施方案中，Y和Z为CH。
在一些具体实施方案中，R19选自氢和低级烷基。在一些具体实施方案中，R19选自氢、异丙基、和叔丁基。在一些具体实施方案中，R19为叔丁基。
在一些具体实施方案中，R20不存在。
在一些具体实施方案中，至少一种化学实体是选自 4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N-甲基-羟基乙基-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N，N-二甲基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N-甲基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(酰胺)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-氟-5-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(5-{8-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； (4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-乙酸； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{5-[8-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-[2-甲基-5-(8-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯甲酰胺； (3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-乙酸； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-[2-甲基-5-(8-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{5-[8-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 2-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-丙酸； 4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸； 4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸； 4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基羟基乙基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基乙基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-{6-[5-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸； 4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{8-[4-(N-甲基羟基乙基-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯； 4-叔丁基-N-(2-氟-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺； [1，2，3]噻二唑-4-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 异噁唑-5-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 吡啶-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺； 4-异丙基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺； 6-羟基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺； 5-叔丁基-噁唑-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺； 4-(1H-咪唑-2-基)-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-甲磺酰基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 2-羟基-6-甲基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[8-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺； N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(2-亚氨基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N-二甲基-脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 苯并呋喃-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺； 喹啉-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 1H-吲哚-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺； 6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1-氧代-114-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺； N-{3-[8-(3-氨基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；及 四氢呋喃-2-甲酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-酰胺； 及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。
获得本发明所述的新型化合物的方法对本领域的技术人员来说是显而易见的，例如在以下的反应路线和实施例以及本发明引用的参考文献中记载了适宜的方法。还可参见PCT/US04/18227和PCT/US04/025884。
反应路线1
参见反应路线1的步骤1，通式101的化合物、过量的(如大约1.2当量)的双(新戊二醇)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron)、以及约0.3当量的与二氯甲烷的1∶1复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、以及碱如醋酸钾的混合物在惰性溶剂如二氧六环中加热回流约3h。分离并任选地纯化产品通式103的化合物。
参见反应路线1的步骤2，室温下将通式103的化合物和10％的钯碳在惰性溶剂如乙酸乙酯甲醇中的混合物用40psi的氢气处理约2h。分离并任选地纯化产品通式105的化合物。
参见反应路线1的步骤3，逐滴用等量的通式为R5C(O)Cl的酰氯处理通式105的化合物和碱如三乙胺在惰性溶剂如THF中的溶液，并将混合物于室温下搅拌约15min。分离并任选地纯化产品通式107的化合物。
参见反应路线1的步骤4，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式107的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂如DME中的混合物于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式109的化合物。
反应路线2
参见反应路线2，向通式105的化合物和胺碱如二异丙基乙胺在极性、非质子性溶剂如二氯甲烷的溶液中加入具有通式X-C(R10)(R11)-R5的化合物，其中R5如上所述并且X为离去基团(如卤化物)。将所得溶液于氮气下室温或加热搅拌数小时。分离并纯化产品通式203的化合物。
或者，向通式105的化合物在惰性溶剂(如甲苯)的溶液中加入过量(如大约1.2当量)的通式为X-C(O)-R5的醛，其中R5如上所述，以及过量的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠。将所得混合物于氮气下加热(如于约65℃)搅拌若干小时。分离并纯化产品通式203的化合物。
参见反应路线2的步骤2，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式203的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂中的混合物如DME于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式205的化合物。
反应路线3
参见反应路线3的步骤1，将通式105的化合物在碱如三乙胺存在下在非极性、非质子性溶剂如二氯甲烷中用稍微过量的异氰酸酯R5-N＝C＝O处理。分离并纯化产品通式303的化合物。
参见反应路线3的步骤2，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式303的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂如DME中的混合物于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式305的化合物。
反应路线4
参见反应路线4的步骤1，逐滴用等量的通式403的酰氯处理通式105的化合物和碱如三乙胺在惰性溶剂如THF中的溶液，并将混合物于室温下搅拌约15min。分离并任选地纯化产品通式405的化合物。
参见反应路线4的步骤2，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式405的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂如DME中的混合物于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式407的化合物。
反应路线5
参见反应路线5，向通式105的化合物和胺碱如二异丙基乙胺在极性、非质子性溶剂如二氯甲烷的溶液中加入通式503的化合物，其中X为离去基团(如卤化物)。将所得溶液于氮气下室温或加热搅拌数小时。分离并纯化产品通式505的化合物。
或者，向通式105的化合物在惰性溶剂(如甲苯)的溶液中加入过量(如大约1.2当量)的如上所述的通式H-C(O)-C(H)＝CH(R5)的醛，以及过量的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠。将所得混合物于氮气下加热(如在大约65℃)搅拌数小时。分离并纯化产品通式505的化合物。
参见反应路线5的步骤2，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式505的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂如DME中的混合物于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式507的化合物。
反应路线6
参见反应路线6的步骤1，将通式105的化合物在碱如三乙胺存在下在非极性、非质子性溶剂如二氯甲烷中用稍微过量的通式603的异氰酸酯处理。分离并纯化产品通式605的化合物。
参见反应路线6的步骤2，将通式108的化合物、过量(如大约1.2当量)的通式605的化合物以及催化剂如四(三苯基膦)合钯在碱性水溶液(如1N碳酸钠水溶液)与惰性溶剂如DME中的混合物于95℃在密封反应管中加热约16h。分离并纯化产品通式607的化合物。
在一些具体实施方案中，通式109、205、305、407、507或607的化合物进一步转化生成通式1的其它化合物。例如，其中G为烷氧基的通式109的化合物用碱的水溶液处理可以转化为其中G为羟基的通式1的化合物。同样，其中G为羟基的通式109的化合物用适宜的胺并任选地在催化剂存在下可以转化为其中G为任选地被取代的氨基的通式1的化合物。其它的转化，例如还原、烷基化、酰化等为本领域的技术人员所熟知并在本领域技术人员的技能范围之内。
在一些具体实施方案中，本发明所述的化学实体可以药物组合物或制剂给药。因此，本发明提供含有至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物与至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药物学可接受的媒介的药物制剂。
药物学可接受的媒介必须具有足够高的纯度以及足够低的毒性以使之适于对所治疗的动物给药。该媒介可以为惰性或它可以具有药物学益处。与化学实体结合应用的媒介的量应足以提供用于给药每单位剂量的化学实体的物质的实际量。
示例性的药物学可接受的载体或其成分为糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固态润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁、硫酸钙；合成油；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多羟基化合物如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；磷酸盐缓冲液；乳化剂如吐温；润湿剂如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；去热原水；等渗盐水以及磷酸盐缓冲液。
光学活性物质也可包括在药物组合物中，其并不实质性影响本发明的化学实体的活性。
将至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物的有效浓缩物与适宜的药物学可接受的媒介相混合。在该化学实体溶解性不足的情况下，可以使用增加化合物溶解度的方法。这些方法为本领域的技术人员所公知，包括但不限于使用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)、使用表面活性剂如吐温或溶于碳酸氢钠水溶液中。
混合或加入本发明所述的化学实体后，所得混合物可以为溶液、混悬液、乳剂等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的给药方式及化学实体在所选媒介中的溶解性。足以改善所治疗的疾病的症状的有效浓度可以根据经验来确定。
本发明所述的化学实体可以口服、局部、非胃肠道、静脉内、通过肌肉内注射、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、通过含服给药、直肠、作为眼用溶液或通过其它途迳以剂量单位制剂的方式给药。
适于口服使用的剂型(dosage formulation)包括如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于生产药物组合物的任何方法进行制备并且该组合物可以含有一种或多种物质，如甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以提供药物学美观且美味的制剂。在一些具体实施方案中，口服制剂包含0.1至99％的至少一种本发明所述的化学实体。在一些具体实施方案中，口服制剂包含至少5％(重量％)的至少一种本发明所述的化学实体。一些具体实施方案含有25％至50％或5％至75％的至少一种本发明所述的化学实体。
口服给药的组合物还包括液体溶液、乳剂、混悬液、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆等。适于制备这种组合物的药物学可接受的载体为本领域所熟知。口服制剂可以包含防腐剂、调味剂、甜味剂，如蔗糖或糖精、掩味剂及着色剂。
糖浆、酏剂、乳剂及混悬液的载体的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆和酏剂可以与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起制备。这些制剂还可以含有缓和剂。
本发明所述的化学实体可包含于口服液体制剂如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂中。并且含有这些化学实体的制剂可以形成用于在使用前用水或其它适宜的媒介复溶的干燥产品形式。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，如助悬剂(如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、以及氢化食用脂肪)、乳化剂(如，卵磷酯、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯树胶)、非水媒介，其可以包含食用油(如，杏仁油、精馏椰子油、甲硅烷基酯(silyl ester)、丙二醇及乙醇)和防腐剂(如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
对于混悬液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和藻酸钠，典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80，典型的防腐剂包括尼泊金甲酯和苯甲酸钠。
水性混悬液含有活性物质以及适于混悬液生产的赋形剂的混合物。这些赋形剂为助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂；可以为天然存在的磷脂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物如聚乙二醇山梨醇替代品，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇替代品。含水混悬液也可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或或对羟基苯甲酸正丙酯。
油性混悬液可以通过将活性成分分散于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中配制。油性混悬液可以含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上所述并且可以加入调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油或矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适宜的乳化剂可以为天然存在的胶如阿拉伯树胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂以及由脂肪酸及己糖醇、酸酐衍生的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
适用于通过加入水来制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂及一种或多种防腐剂的混合。适宜的分散剂或润湿剂及助悬剂已经在上文例举。
片剂通常包含常规的药物学可接受的佐剂如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖、纤维素；粘合剂如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、褐藻酸及交联羧甲基纤维素(croscarmelose)；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石。助流剂如二氧化硅可以用于提高粉末混合物的流动性。可以加入着色剂如FD&C染料用于改善外观。甜味剂及调味剂如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷及水果香料可用作咀嚼片的佐剂。胶囊(包括定时释放(time release)和缓释制剂)通常包含一种或多种上述固体稀释剂。载体成分的选择通常依赖于次要考虑因素如口感、成本及贮存稳定性。
这些组合物也可以通过常规的方法，通常用pH或时间依赖性衣层进行包衣，而使该化学实体在所需局部施用部位附近的胃肠道释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这种剂型通常包括但不限于一种或多种纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡及虫胶。
用于口服的制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以采用无菌注射液或油性混悬液的形式。该混悬液可以根据已知技术使用上述适当的分散剂或润湿剂及助悬剂配制。该无菌注射制剂也可以是在无毒非胃肠道可接受的媒介中的无菌注射溶液或混悬液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以应用的可接受的媒介包括水、林格溶液、及等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油通常用作溶剂或混悬介质。为此任何温和的非挥发油均可以应用，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射剂。
本发明所述的化学实体可以在无菌介质中经非胃肠道给药。非胃肠道给药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、鞘内注射或输注技术。根据所应用的媒介及浓度，本发明所述的化学实体可以混悬或溶于所述媒介中。佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以有利地溶于媒介中。在许多用于非胃肠道给药的组合物中，载体占总组合物重量的至少90％。在一些具体实施方案中，用于非胃肠道给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇、和芝麻油。
本发明所述的化学实体还可以栓剂形式用于药物直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的常温下为固体而在直肠温度下为液体从而将在直肠中融化以释放药物的非刺激性的赋形剂混合来制备。这些材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明所述的化学实体可以制备成凝胶、乳剂和洗液的形式用于局部施用，如局部施用于皮肤和如眼内的粘膜。局部组合物可为任意形式，包括如溶液、乳剂、软膏剂、凝胶、洗液、乳液、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
这种溶液可与适当的盐配制成pH 5-7的0.01％-10％的等渗溶液。本发明所述的化学实体也可配制成透膜贴剂用于透皮给药。
含有至少一种本发明所述的化学实体的局部组合物可以与本领域熟知的多种载体材料如水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻基丙酸酯等混合。
适用于局部载体中的其他材料包括如缓和剂、溶剂、润湿剂、增稠剂及散剂(powders)。其中可以单独使用或作为一种或多种材料的混合物使用的这些类材料各自的实例如下 典型的缓和剂包括十八烷醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1，2-二醇、丁烷-1，3-二醇、水貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙基酯、硬脂酸、棕榈酸异丁基酯、硬脂酸异十六烷基酯、油醇、十二酸异丙基脂、十二酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸腊酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸异丙基酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙基酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻基酯、油酸癸酯及肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯；推进剂如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、和一氧化二氮；溶剂如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇丁醚、二乙二醇乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；润湿剂如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原质、苯二甲酸二丁酯及凝胶；粉末如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树脂、二氧化硅胶体、聚丙烯酸钠、四烷基蒙脱石铵、四烷基芳基蒙脱石铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱粘土、水化铝硅酸盐、煅制二氧化硅、羧乙烯基聚合物(carboxyvinyl)、羧甲基纤维素钠、以及乙二醇单硬脂酸酯。
本发明所述的化学实体还可以脂质体释放系统如小单室脂质体、大单室脂质体、以及多室脂质体的形式局部给药。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
有效用于使该化学实体获得全身释放的其他组合物包括舌下、口腔和鼻腔剂量形式。这些组合物通常含有一种或多种可溶性填充剂如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及结合剂如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素。也可以包括如上所述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂及调味剂。
用于吸入的组合物通常可以采用溶液、混悬液或乳剂的形式，它们可以作为干粉或者以使用常规的推进器(如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂的形式给药。
本发明的组合物也可以任选地包含活性增强剂。该活性增强剂可以选自多种具有不同方面的功能的分子以增强本发明所述的化学实体的治疗效果或与其治疗效果无关。活性增强剂的特殊分类包括皮肤促渗剂及吸收增强剂。
本发明的药物组合物还可以包含选自多种分子的其他活性物质，这些分子具有不同方面的功能以增强本发明所述的至少一种化学实体的疗效。当这些任选的其他活性物质存在时，其通常是以0.01％至15％范围的水平应用于本发明的组合物中。一些具体实施方案含有该组合物重量的0.1％至10％。其他具体实施方案含有该组合物重量的0.5％至5％。
本发明包括经包装的药物制剂。这些经包装的制剂包括含有至少一种选自通式1的化合物的化学实体和药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物的药物组合物，以及使用该组合物治疗哺乳动物(通常为人类患者)的说明书。在一些具体实施方案中，该说明书为使用该药物组合物以治疗患有对抑制Btk活性和/或抑制B细胞增殖响应的疾病的患者。本发明可以包括如对患者或卫生保健人员，或者作为经包装的药物制剂中的标签提供处方信息。处方信息可以包括例如与药物制剂有关的功效、剂量及给药方法、禁忌症及副作用。
前述所有的化学实体可以单独、作为混合物或与其他活性物质联合给药。
因此，本发明包括一种治疗哺乳动物如患有对抑制Btk活性响应的疾病的人类的方法，其包括向患有这种疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。
就与Btk有关而言，任何下列各项之一均属于本发明的范围缓解疾病、疾病症状、预防及预防性治疗。在一些具体实施方案中，本发明所述的化学实体还可以抑制其他激酶，从而缓解疾病、疾病症状、预防并预防性治疗与这些激酶相关的症状也属于本发明的范围。
治疗方法还包括通过给药在体外抑制Btk活性有效浓度的至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物，从而在患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者体内通过抑制ATP结合或Btk水解或通过一些其他机制来抑制Btk活性和/或抑制B细胞增殖。有效浓度可以用实验方法确定，如通过测定该化学实体的血液浓度或通过计算生物利用度而经理论方法获得。
本发明包括通过给药有效量的至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物来治疗患有癌症、自身免疫和/或炎性疾病或急性炎症反应的患者的方法。
在一些具体实施方案中，对抑制Btk活性和/或抑制B细胞增殖响应的症状为癌症、自身免疫和/或炎性疾病或急性炎症反应。
在一些具体实施方案中，可以使用本发明所述的化学实体治疗的病症及疾病包括但不限于 自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于银屑病、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、舍格林综合征、组织移植排斥及器官移植超急性排斥、哮喘、系统性红斑狼疮(及相关的肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化病、硬皮病、血管炎(ANCA相关的和其他血管炎)、自身免疫性溶血及血小板较少症、Goodpasture′s综合征(及相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉硬化症、类风湿性关节炎、慢性原发性血小板减少性紫癜(ITP)、阿狄森氏病、帕金森病、阿耳茨海默病、糖尿病、感染性休克、重症肌无力等， 急性炎症反应，包括但不限于皮肤晒伤、盆腔炎症性疾病、炎症性肠病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、和胆囊炎，以及 癌症，包括但不限于B细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)、毛细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性及急性骨髓性白血病、以及慢性及急性淋巴细胞白血病。
Btk是一种已知的淋巴瘤B细胞凋亡抑制剂。有缺陷的细胞凋亡导致人类白血病和淋巴瘤的发病及耐药性。因此，本发明还提供一种促进或诱导表达Btk的细胞中细胞凋亡方法，该方法包括用至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物接触所述细胞。
本发明提供其中至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物是给予患者的唯一的活性物质的治疗方法，并且本发明还包括其中至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物与一种或多种其他活性物质联合给予患者的治疗方法。
因此，在一个具体实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病或急性炎症反应的方法，其中包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物以及第二种可用于治疗癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病或急性炎症反应的活性物质。例如，所述第二种活性物质可以是抗炎药。用第二种活性物质治疗可以在用至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物的治疗之前、同时或之后。在某些具体实施方案中，至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物是以单剂量形式与另一种活性物质相结合。适于与本发明所述的至少一种化学实体结合使用的抗肿瘤疗法包括但不限于化疗剂，如丝裂霉素C、卡铂、泰素(taxol)、顺铂、紫杉醇、依托泊苷、阿霉素或含有至少一种前述化疗剂的组合。抗肿瘤放疗剂也可以单独或与化疗剂联合应用。
本发明所述的化学实体可用作化疗增敏剂(chemosensitizing agent)，并因此可用于与其他特别是诱导细胞凋亡的化疗剂结合使用。
本发明还提供一种增加癌细胞对化疗敏感性的方法，该方法包括向进行化疗的患者给药化疗剂和足以增加癌细胞对所述化疗剂的敏感性的量的至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。
其他可与本发明所述的化学实体联合应用的化疗药物的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(camptothesin或拓扑替康)、拓扑异构酶II抑制剂(如柔红霉素及依托泊苷)、烷化剂(如环磷酰胺、美法仑及BCNU)、微管蛋白调节剂(如泰素及长春碱)及生物制剂(如抗体如抗CD20抗体、IDEC8、免疫毒素及细胞因子)。
本发明包括其中至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物与抗炎药物联合给药的治疗方法。抗炎药物包括但不限于NSAID、非特异性及COX-2特异性环氧合酶抑制剂、金化合物、皮质甾类、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂及甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠与米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托尔米丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的IC50比抑制COX-1的IC50至少低50倍的化合物)如塞来考昔、伐地考昔、鲁米考昔、依托考昔和/或罗非昔布。
在其它的具体实施方案中，所述抗炎药物是水杨酸酯。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、和水杨酸胆碱以及水杨酸镁。
该抗炎药物还可以是皮质激素。例如，该皮质激素可以选自可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、强的松龙磷酸钠及泼尼松。
在其它具体实施方案中，所述抗炎治疗药物为金化合物，如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
本发明还包括其中抗炎药物为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特的具体实施方案。
本发明的其它具体实施方案包括其中至少一种抗炎化合物为抗-C5单克隆抗体(如eculizumab或pexelizumab)、为抗-TNFα单克隆抗体的TNF拮抗剂如依那昔布或infliximab的组合。
本发明的其他具体实施方案还涉及其中至少一种活性物质为免疫抑制化合物如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤或霉酚酸酯的组合。
如大约每天每公斤体重0.1mg至140mg的剂量水平可用于治疗上述症状(每天每个患者0.5mg至7g)。可与媒介结合以制备单一剂量形式的活性成分的量取决于所治疗的主体以及特定的给药方式。剂量单位形式通常含有1mg至500mg活性成分。剂量频率通常也取决于所使用的化合物和所治疗的特定疾病。在一些具体实施方案中，例如，对于自身免疫和/或炎症的治疗，使用的剂量方案为每天4次或更少。在一些具体实施方案中，使用的剂量方案为每天1次或2次。然而应理解对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括应用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径及排泄途径、药物组合及接受治疗的患者所患的特定疾病的严重程度。
本发明的化合物的标记的形式可以用作诊断剂用于识别和/或得到具有调节本发明所述的激酶活性作用的化合物。本发明的化合物此外可以用作确证、优化及标准化生物试验。
本发明所述的“标记的”是指该化合物直接或间接地用可提供可检测信号的标记进行标记，如放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、粒子如磁性粒子、化学发光标记或特异性结合分子等。特异性结合分子包括成对物质如生物素和链霉亲和素(streptavidin)、地高辛和抗地高辛等。对于特异性结合成员，互补成员(complementary member)通常用可提供检测的分子根据已知方法如上所述进行标记。该标记可以直接或间接提供可检测的信号。
本发明通过下列非限制性的实施例进一步阐明。
实施例 实施例1 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺的合成 步骤12-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(dioxaborinane)
将2-溴-6-硝基甲苯(3.2g；14.8mmol)、双(新戊二醇基)二硼(4g；17.7mmol)、与二氯甲烷(362mg；0.44mmol)1∶1混合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钾(7.3g；73.8mmol)及二氧六环(75mL)的混合物加热回流3h。
然后将混合物冷却至室温，用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。萃取液用水(2×50mL)及盐水(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经快速硅胶色谱(用己烷/乙酸乙酯95/5-6/1梯度洗脱)纯化得到2-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷的白色固体(3.3g)。
步骤23-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯胺
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)-5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(6.7g；27.7mmol)、10％的钯碳(670mg)、乙酸乙酯(75mL)及甲醇(75mL)的混合物于室温下用40psi的氢气处理2h。
将该混合物通过硅藻土过滤，用DCM(2×100mL)洗涤并将滤液真空浓缩得到3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯胺的白色固体(6.0g)。
步骤34-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺
向3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯胺(3.1g；14.2mmol)和三乙胺(3.0mL；21.2mmol)在THF(110mL)中的溶液滴加4-(叔丁基)苯甲酰氯(2.6mL；14.2mmol)处理，并将混合物于室温下搅拌15min。
然后将该混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤，滤液经真空浓缩得到4-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺的白色固体(4.0g)。
步骤44-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯
将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯(687mg；1.9mmol)、4-叔丁基-N-[3-(5，5-二甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基苯基]-苯甲酰胺(866mg；2.3mmol)、四(三苯基膦)合钯(220mg；0.19mmol)、1N碳酸钠水溶液(3mL)以及DME(13mL)的混合物在密闭的反应管中于95℃加热16h。
然后将该混合物冷却至室温，用水(30mL)处理并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。萃取液用盐水(1×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用己烷研磨并过滤得到4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯的暗黄色固体(600mg)。
步骤54-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸
将4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯(600mg；1.1mmol)、乙醇(50mL)及1N氢氧化钠水溶液(50mL)的混合物加热回流1h。
然后将该混合物冷却至室温，用1N HCl调节至pH 6并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。萃取液用盐水(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨得到4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸的白色固体(300mg)。
步骤64-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺
将4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸(52mg；0.1mmol)、苯并三唑-1-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(49mg；0.11mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL；0.3mmol)以及DMF(1.7mL)的混合物于室温下搅拌20min。加入吗啉(0.04mL)并将混合物于室温下搅拌2h。
然后加入水(10mL)并将混合物过滤得到4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺的白色固体(40mg)。
实施例2 6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺的合成
步骤14-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸 将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸乙酯(10.0g；27.7mmol)溶于200mL乙醇(200强度标准)并加入100mL 1N NaOH。将反应物回流2小时，然后冷却至室温。过滤并收集所得固体，然后混入0.1N HCl(75mL)成浆状并用CH2Cl2(2×75mL)萃取。合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸的白色固体(8g)。

步骤2[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(methanone) 将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲酸(4.0g；12.0mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(6.0g；13.6mmol)以及二异丙基乙胺(6mL；34.4mmol)的混合物溶于二甲基乙酰胺(50mL)中并于室温下搅拌20min。加入吗啉(5mL；57mmol)并将混合物于室温下搅拌16h。
加入水(100mL)并将混合物过滤得到[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮的乳膏状固体(2.65g)。

步骤3{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮 将[4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(500mg；1.24mmol)、3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基-苯胺(340mg；1.6mmol)、四(三苯基膦)合钯(200mg；0.17mmol)、1M碳酸钠(10mL)以及DME(25mL)的混合物在密闭的反应管中于95℃加热16h。
将混合物冷却至室温，用水(75mL)处理并用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。萃取液用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用乙醚研磨并过滤得到{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮的棕褐色固体(540mg)。

步骤4[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺 于氮气、室温下将{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(350mg；0.82mmol)溶于无水THF(50mL)中。将氢化铝锂固体(0.5g)分次加入到搅拌下的反应物中并将反应物于氮气下回流2h。将反应物在冰浴中冷却至0℃并小心逐滴加入水(0.5mL)然后加入15％NaOH(aq)(0.5mL)，最后加入较多的水(5mL)来终止反应。将反应物于0℃搅拌15min，然后将浆状物通过硅藻土过滤以除去铝盐。将滤液在水和乙酸乙酯间分配，并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤乙酸乙酯层，然后经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺的棕褐色固体(300mg)，其纯度足以用于下步反应。

步骤56-叔丁基-烟酸 搅拌下将烟酸(1.0g，7.3mmol)溶于水(10mL)和浓H2SO4(0.5mL)的混合物中。加入叔丁基羧酸，并将所得的结晶浆状物于氮气下搅拌。然后加入催化量的AgNO3和过硫酸铵(140mg；0.61mmol)，将烧瓶用铝箔包裹以避光并将反应物于90℃加热3h。将反应物冷却至0℃，碱化至pH 10并用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并的有机层用饱和碳酸钠(2×50mL)和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得油状物经快速硅胶色谱纯化得到6-叔丁基-烟酸(1.1g)的白色固体。

步骤66-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺 将[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-胺(150mg；0.36mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(450mg；1.0mmol)以及二异丙基乙胺(0.3mL；1.7mmol)的混合物溶于二甲基乙酰胺(1mL)中并于室温下搅拌20min。加入6-叔丁基-烟酸(200mg，1.1mmol)并将混合物于室温下搅拌16h。
加入水(100mL)并将混合物过滤得到6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺的棕褐色粗制固体(120mg)。该粗制固体经快速硅胶色谱得到最终产品为灰白色乳膏状固体(100mg)。
实施例3 3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-苯胺的合成
步骤12-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷 将1-溴-2-氟-3-硝基苯(800mg；3.63mmol)、双(新戊二醇)二硼(900mg；3.98mmol)、与二氯甲烷(100mg；0.12mmol)1∶1混合的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、醋酸钾(1.0g；10.2mmol)及二氧六环(20mL)的混合物加热回流16h。
将混合物冷却至室温，用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。
萃取液用水(2×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经快速硅胶色谱(用乙醚/己烷1/2洗脱)纯化得到2-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷的淡黄色固体(350mg)。

步骤23-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-苯胺 将2-(2-氟-3-硝基-苯基)-5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(240mg；1.1mmol)、10％的钯碳(100mg)和乙酸乙酯(75mL)的混合物于室温和40psi氢气下氢化2h。
混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤并将滤液蒸发得到3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-氟-苯胺的棕褐色固体(200mg)。
实施例4 下列化合物是使用与上述实施例1至3所述的类似方法进行制备。




















实施例5 4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺的合成
步骤14-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲腈 将4-氨基苯甲腈(220mg，1.89mmol)和6，8-二溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪(500mg，1.81mmol)的混合物在DMF(1mL)中形成浆状物并于140℃加热20min。将反应物冷却，并且当浴温达到75℃，加入乙酸乙酯(40mL)，并搅拌浆状物使大块固体破裂为细粉末。将粉碎的4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲腈过滤，用乙醚(2×50mL)洗涤并真空干燥得到橙色/棕褐色固体(600mg)。

步骤24-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯甲腈 将4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基)-苯甲腈(1.02g；3.27mmol)的溶液在乙二醇、二甲醚(DME，60mL)中形成浆状并于室温搅拌下对反应物鼓氮气15min。
加入3-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-2-甲基-苯基胺(950mg；3.63mmol)和四(三苯基膦)合钯(500mg；0.43mmol)并于室温下继续对浆状反应物鼓氮气10min。加入20mL 1.0N的碳酸钠溶液并将两相混合物于氮气下剧烈搅拌加热至95℃16h。将混合物在乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)之间分层并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后将滤液进行真空浓缩并将粗油状物溶于最少体积的CH2Cl2中。加入二乙醚，将所得的沉淀过滤并用二乙醚洗涤得到4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯甲腈的淡棕褐色固体(650mg)。

步骤34-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺 于氮气下将4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯甲腈(380mg；1.12mmol)和二异丙基乙胺(187mg；1.45mmol)在无水THF(25mL)中的溶液在室温下搅拌。然后将4-叔丁基-苯甲酰氯(230mg；1.17mmol)在5mL无水THF中的溶液滴加到搅拌的反应溶液中。30min后，将混合物在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间分层并将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。然后将滤液进行真空浓缩并将粗油状物溶于最少体积的CH2Cl2中。加入二乙醚，将所得的沉淀过滤并用二乙醚洗涤得到4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺的浅橙色固体(450mg)。

步骤44-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐 将4-叔丁基-N-{3-[8-(4-氰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺在200mL乙醇(200强度标准)中形成浆状物并将反应物在冰浴中冷却至0℃。然后将反应物用氯化氢气体饱和并在搅拌下于16h内逐渐升至室温。真空除去溶剂，所得的4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲亚胺酸(benzimidic acid)乙酯盐酸盐(500mg)棕褐色固体不经进一步纯化而直接使用。

步骤54-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺 在一个玻璃耐压反应瓶中，将4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(150mg；0.26mmol)溶于甲醇(1mL)中并加入甲基胺在THF(2.0N；2mL)中的溶液。将反应物于50℃加热2h，然后真空浓缩。将油状物溶于2mL CH2Cl2中，并加入二乙醚(20mL)以沉淀出4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺的浅棕褐色固体(140mg)。
实施例6 下列化合物是使用与上述实施例5所述的类似方法进行制备。





实施例7 N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺的合成
将3-吡啶-3-基丙烯酸(31mg；0.21mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(100mg；0.23mmol)、二异丙基乙胺(0.11mL；0.63mmol)和DMF(3mL)的混合物于室温下搅拌30min。加入{4-[6-(3-氨基-2-甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮(90mg；0.21mmol)并将该混合物于室温下搅拌16h。
加入水(10mL)并将混合物过滤得到N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺的淡棕色固体(50mg)。
实施例8 下列化合物是使用与上述实施例7所述的类似方法进行制备。


实施例9 Btk生物化学试验 可用于测试本申请中公开的化合物的一种标准生物化学Btk激酶试验的一般步骤如下。
制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液(25mM Tris-HCl、pH 7.5、5mMβ-甘油磷酸、2mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、10mM MgCl2)、0.5μM Promega PTK生物素标记的肽底物2、和0.01％BSA的无Btk酶的预混试剂(master mix)。制备含有1X细胞信号传导激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素标记的肽底物2、0.01％BSA及50ng/孔Btk酶的加Btk酶的预混试剂。Btk酶制备如下将带有C-末端V5和6×His标签的全长人野生型Btk(入藏登记号NM-000061)亚克隆至pFastBac载体中以制备带有这种表位标签的Btk杆状病毒。根据Invitrogen公司在公开方案“Bac-toBacBaculovirus Expression Systems”(Cat.Nos.10359-016和10608-016)中详细记载的说明书对杆状病毒进行传代(generation)。第三代病毒用于感染Sf9细胞以过表达重组的Btk蛋白。之后用Ni-NTA柱将该Btk蛋白纯化至均一。根据灵敏的Sypro-Ruby染色法确定最终蛋白产物的纯度大于95％。在水中由用1N NaOH调至pH 7.4的5mM贮备液制备5mMATP的溶液。将1.25μL量的在5％DMSO中的化合物转移至96孔1/2区域的(1/2area)Costar聚苯乙烯板中。单独对化合物用11-点剂量响应曲线(起始浓度为10μM；1∶2稀释)进行测试。将18.75μL量的无酶的预混试剂(作为阴性对照)和加酶的预混试剂转移至96孔1/2区域的Costar聚苯乙烯板的适当孔中。将5μL的5mM ATP加入至96孔1/2区域的Costar聚苯乙烯板中使ATP最终浓度为1mM。反应物在室温下温育1小时。用含有30mM EDTA、20nMSA-APC、和1nM PT66Ab的Perkin Elmer 1×检测缓冲液终止反应。使用带PerkinElmer Envision的时间分辨荧光法用激发滤片330nm、发射滤片665nm、和2nd发射滤片615nm对板读数。之后计算IC50值。
实施例10 Ramos细胞Btk试验 可用于测试本申请中公开的化合物的标准细胞Btk激酶试验的一般步骤如下。
将Ramos细胞于37℃在测试化合物存在下以0.5×107细胞/ml的密度温育1小时。然后通过在37℃下用10μg/ml抗人IgM F(ab)2温育5分钟来刺激细胞。将细胞成团、裂解，并对澄清(cleared)裂解液进行蛋白分析。将每个样品的等量蛋白进行SDS-PAGE及蛋白质印迹法，使用抗-phosphoBtk(Tyr223)抗体(Cell SignalingTechnology#3531)以评价Btk自磷酸化或通过抗Btk抗体(BD Transduction Labs#611116)以控制每个裂解液中Btk的总量。
实施例11 B细胞增殖试验 可用于测试本申请中公开的化合物的标准细胞B细胞增殖试验的一般步骤如下。
使用B细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-862)从8-16周龄的Balb/c小鼠的脾脏纯化B细胞。将测试化合物在0.25％DMSO中稀释并用2.5×105纯化的小鼠脾脏B细胞温育30分钟然后加入10μg/ml抗小鼠IgM抗体(SouthernBiotechnology Associates Cat#1022-01)至最终体积为100μl。经过24小时温育，加入1μCi 3H-胸腺嘧啶核苷并将培养板继续温育36小时，然后使用SPA[3H]胸腺嘧啶核苷摄取分析系统(Amersham Biosciences#RPNQ 0130)的厂家方案进行测定。用microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)进行基于SPA珠的荧光计数。
实施例12 T细胞增殖试验 可用于测试本申请中公开的化合物的标准T细胞增殖试验的一般步骤如下。
使用Pan T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotech，Cat#130-090-861)从8-16周龄的Balb/c小鼠的脾脏纯化T细胞。将测试化合物在0.25％DMSO中稀释并用2.5×105纯化的小鼠脾脏T细胞以100μl的最终体积在用各10μg/ml的抗-CD3(BD#553057)及抗-CD28(BD#553294)抗体于37℃预先涂覆90分钟的平底培养板中温育。经过24小时温育后，加入1μCi 3H-胸腺嘧啶核苷并将培养板继续温育36小时，然后使用SPA[3H]胸腺嘧啶核苷摄取分析系统(Amersham Biosciences#RPNQ 0130)的厂家方案进行测定。用microbeta计数器(Wallace Triplex 1450，Perkin Elmer)进行基于SPA珠的荧光计数。
实施例13 CD86抑制试验 可用于测试本申请中公开的化合物对B细胞活性抑制的标准试验的一般步骤如下。
通过血红细胞裂解(BD Pharmingen#555899)由8-16周龄的Balb/c小鼠的脾脏纯化小鼠全部脾细胞。将测试化合物在0.5％DMSO中稀释并用1.25×106脾细胞以200μl的最终体积在平底培养板(Falcon 353072)中于37℃温育60分钟。然后通过加入15μg/ml IgM(Jackson Immunoresearch 115-006-020)刺激细胞，并于37℃、5％CO2下温育24小时。温育24小时后，将细胞转移至圆锥形底的透明96孔板中并通过在1200×g×5min离心成团。将细胞用CD16/CD32(BD Pharmingen#553142)预阻滞，接着用CD 19-FITC(BD Pharmingen#553785)、CD86-PE(BD Pharmingen#553692)、及7AAD(BD Pharmingen#51-68981E)进行三重染色。在BD FACSCalibur上对细胞分类并对CD19+/7AAD-种群进行门控。测定门控种群中CD86表面表达水平，与测试化合物浓度对比。
实施例14 B-ALL细胞存活试验 下列是使用XTT读数器测定活细胞的数目的标准B-ALL细胞存活研究的步骤。该试验可用于测试本申请中公开的化合物在培养物中抑制B-ALL细胞存活的能力。可应用的人类B细胞急性淋巴细胞白血病细胞系是可以从ATCC得到的人类Pre-B-cell ALL细胞系SUP-B15。
将SUP-B15 pre-B-ALL细胞以浓度5×105细胞/ml铺于100μl Iscove’s培养基+20％FBS的多个96孔微量滴定板中。然后加入测试化合物使最终浓度为0.4％DMSO。将细胞于37℃、5％CO2温育最多3天。3天后将细胞1∶3分离到新的含有测试化合物的96孔板中并继续生长3天。每隔24小时，在96孔板的每个孔中加入50μl XTT溶液(Roche)并在2、4及20小时根据厂家说明读取吸光率。然后读取用OD读取的仅用DMSO处理的细胞在线性范围内(0.5-1.5)的读数并且测定在用所述化合物处理的孔中存活细胞的百分比，与仅用DMSO处理的细胞对比。
实施例15 在本发明所述的Btk生物化学试验(实施例9)中对合成实施例1至8中公开的化合物进行了测定并显示其IC50值小于或等于10微摩尔。这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于1微摩尔。这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于0.1微摩尔。
在B细胞增殖试验(如实施例11所描述)中测试了合成实施例1至8中公开的一些化合物并显示其IC50值小于或等于10微摩尔。这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于1微摩尔。在该试验中这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于500nM。
显示其IC50值小于或等于10微摩尔的某些化合物不能抑制T细胞增殖并且当在本发明所述的条件下实验时(如实施例12所描述)其IC50值大于或等于5微摩尔。
在实施例1至8中公开的某些化合物显示，其对抑制T细胞增殖的IC50值比这些化合物抑制B细胞增殖的IC50值高至少3倍，在一些情况下高5倍或者甚至10倍。
在B细胞活性抑制试验中(在如实施例13中描述的条件下)对实施例1至8中公开的一些化合物进行了测试，并显示其IC50值小于或等于10微摩尔。这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于1微摩尔值。在该试验中这些化合物中某些显示其IC50值小于或等于500nM。
在B细胞白血病细胞存活试验中(在如实施例14中描述的条件下)对实施例1至8中公开的一些化合物进行了测试，并显示其IC50值小于或等于10微摩尔。
实施例1至8中公开的一些化合物同时具有生化活性和基于细胞的活性。例如，实施例1至8中公开的一些化合物在本发明所述的Btk生物化学试验(实施例9)中显示其IC50值小于或等于10微摩尔并且至少在本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中其IC50值小于或等于10微摩尔。某些化合物在本发明所述的Btk生物化学试验(实施例9)中显示其IC50值小于或等于1微摩尔并且至少在本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中其IC50值小于或等于10微摩尔。某些化合物显示其IC50值小于或等于0.1微摩尔并且至少在于本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中其IC50值小于或等于10微摩尔。
同时表现生物化学活性和基于细胞的活性的某些化合物不能抑制T细胞增殖。例如，实施例1至8中描述的一些化合物在本发明所述的Btk生物化学试验(实施例9)中显示其IC50值小于或等于10微摩尔，至少在在本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中其IC50值小于或等于10微摩尔并且对于T细胞增殖抑制的IC50值比对B细胞增殖抑制的IC50值至少高3倍。某些化合物在本发明所述的Btk生物化学试验(实施例9)中表现小于或等于1微摩尔的IC50值，至少在本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中IC50值小于或等于10微摩尔并且对于T细胞增殖抑制的IC50值比对B细胞增殖抑制的IC50值高至少5倍。某些化合物显示其IC50值小于或等于0.1微摩尔，至少在本发明所述(实施例10、11、13或14)的基于细胞的试验(除了T细胞试验)之一中其IC50值小于或等于10微摩尔并且对于T细胞增殖抑制的IC50值比对B细胞增殖抑制的IC50值高至少10倍。
虽然对一些具体实施方案加以说明并记载，但本发明可以进行多种改良及替换而不背离本发明的精神及范围。例如，出于解释权利要求的目的，绝非意欲将以下列举的权利要求解释为比其字面意思窄，因此并非意欲将来自说明书的示例性的具体实施方案加入权利要求书。因此，应理解本发明通过举例加以说明，而并不限制于权利要求范围内。
权利要求
1.至少一种选自通式1的化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物
(通式1)
其中
R1选自任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的吡啶亚基、任选的2-氧代-1，2-二氢吡啶基、
和
其中*代表与-L-G基团的连接点，而断键代表与氨基的连接点；并且其中X1选自N和CR7；X2选自N和CR7；X3选自N和CR7；其中X1、X2和X3中不多于一个为N并且R7选自氢、羟基、氰基、卤素、任选地被取代的低级烷基及任选地被取代的低级烷氧基；
L选自共价键、任选地被取代的C1-C4亚烷基、-O-、-O-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)-、-(C＝O)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝O)-、(SO)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO)-、(SO2)-、-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(SO2)-、-(C＝NR9)-、以及-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-，其中R9选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基；
G选自氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、任选地被取代的烷基、-NR16R17、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基，其中R16和R17独立地选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基；或当L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)时，则-R9和R16及其所键合的氮一起形成任选地被取代的5至7元含氮杂环烷基，该杂环烷基任选地进一步包含一个或两个额外的选自N、O和S的杂原子，并且R17选自氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基以及任选地被取代的杂芳基；
T、V和W选自C和N，且U选自-CH和N，条件是T、U、V和W中最多有一个为N；
R2、R3和R4独立地选自氢、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、卤素及羟基，条件是当A为共价键，G为-NR16R17并且L不选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-时，R2、R3和R4中至少有一个不为氢，并且当R2、R3或R4所键合的相应的T、V或W为N时，R2、R3或R4不存在；
Q选自
和
其中
R10和R11独立地选自氢、C1-C6烷基及C1-C6卤代烷基；并且
R12、R13、R14及R15分别独立地选自
氢，
C1-C6烷基，
C1-C6卤代烷基，
苯基，
选自单取代、二取代、三取代的苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基及氨基(C1-C6烷基)，
杂芳基，以及
选自单取代、二取代、三取代的杂芳基的被取代的杂芳基，其中所述取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基氧基)C1-C6烷氧基、C1-C6全氟烷基、C1-C6全氟烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基以及氨基(C1-C6烷基)；
A选自共价键及-(CH＝CH)-；
R5选自任选地被取代的环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基及任选地被取代的杂芳基；以及
R6选自氢、任选地被取代的烷基、环烷基及杂环烷基。
2.至少一种如权利要求1的化学实体，其中A为共价键。
3.至少一种如权利要求1的化学实体，其中A为-(CH＝CH)-。
4.至少一种如权利要求1至3任意一项的化学实体，其中R12、R13、R14及R15独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和苯基。
5.至少一种如权利要求4的化学实体，其中R13选自氢和C1-C6烷基。
6.至少一种如权利要求1至3任意一项的化学实体，其中Q为
其中R13选自氢和C1-C6烷基。
7.至少一种如权利要求1至6任意一项的化学实体，其中R1选自邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基、邻吡啶亚基、间吡啶亚基、对吡啶亚基、
8.至少一种如权利要求7的化学实体，其中R1选自邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基、邻吡啶亚基、间吡啶亚基、和对吡啶亚基。
9.至少一种如权利要求8的化学实体，其中R1选自对亚苯基和间亚苯基。
10.至少一种如权利要求9的化学实体，其中R1为对亚苯基。
11.至少一种如权利要求1的化学实体，其中所述通式1的化合物选自通式2的化合物
(通式2)
12.至少一种如权利要求1至11任意一项的化学实体，其中R5选自
苯基，
选自单取代、二取代、和三取代苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、及杂芳基，
吡啶基，
选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
嘧啶基，
选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的嘧啶基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
吡嗪基，
选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的吡嗪基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
哒嗪基，
选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的哒嗪基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
噁唑-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代噁唑-2-基的被取代的噁唑-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
2H-吡唑-3-基，
选自单取代、二取代、和三取代2H-吡唑-3-基的被取代的2H-吡唑-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
[1，2，3]噻二唑-4-基，
选自单取代、二取代、和三取代[1，2，3]噻二唑-4-基的被取代的[1，2，3]噻二唑-4-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
异噁唑-5-基，
选自单取代、二取代、和三取代异噁唑-5-基的被取代的异噁唑-5-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基的被取代的4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代，
1H-吲哚-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代1H-吲哚-2-基的被取代的1H-吲哚-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代，
1H-吲哚-3-基，
选自单取代、二取代、和三取代1H-吲哚-3-基的被取代的1H-吲哚-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，并且其中所述吲哚环的胺基氮任选地被任选取代的低级烷基所取代，
苯并呋喃-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代苯并呋喃-2-基的被取代的苯并呋喃-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
苯并[b]噻吩-2-基，
选自单取代、二取代、和三取代苯并[b]噻吩-2-基的被取代的苯并[b]噻吩-2-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基，
喹啉-3-基，以及
选自单取代、二取代、三取代喹啉-3-基的被取代的喹啉-3-基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基。
13.至少一种如权利要求12的化学实体，其中R5选自苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基选自单取代、二取代、和三取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、硫烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、和杂芳基。
14.至少一种如权利要求13的化学实体，其中R5为选自单取代、二取代、和三取代苯基的被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、和杂芳基。
15.至少一种如权利要求14的化学实体，其中R5为4-低级烷基-苯基-。
16.至少一种如权利要求15的化学实体，其中R5为4-叔丁基-苯基。
17.至少一种如权利要求12的化学实体，其中R5选自吡啶基及选自单取代、二取代、和三取代吡啶基的被取代的吡啶基，其中所述取代基独立地选自羟基、低级烷基、磺酰基、卤素、低级烷氧基、及杂芳基。
18.至少一种如权利要求17的化学实体，其中R5为吡啶-3-基。
19.至少一种如权利要求1的化学实体，其中所述通式1的化合物选自通式3的化合物
(通式3)
其中
X选自O、S、NR18、-CH＝N-、和-N＝CH-；
R18选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基、及任选地被取代的杂芳基；且
R20代表0至3个独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤素、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、单(C1-C4烷基)氨基、二-(C1-C4烷基)氨基、及氨基(C1-C4烷基)的取代基。
20.至少一种如权利要求19的化学实体，其中X选自O、NR18、-CH＝N-、和-N＝CH。
21.至少一种如权利要求20的化学实体，其中X选自O和NR18。
22.至少一种如权利要求1的化学实体，其中所述通式1的化合物选自通式4的化合物
(通式4)
其中
Y和Z独立地选自CH和N；
R19选自氢、羟基、低级烷基、磺酰基、任选地被取代的氨基、低级烷氧基、被一个或多个卤素取代的低级烷基、被一个或多个卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、及杂芳基；且
R20选自氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、和羟基。
23.至少一种如权利要求1至22任意一项的化学实体，其中L选自共价键、-(C＝O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C＝O)-、-CH(CH3)(C＝O)-、-CH2CH2(C＝O)-、-(C＝NR9)-、和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-。
24.至少一种如权利要求23的化学实体，其中L选自-(C＝O)-、-CH2-、-SO2-、-CH2(C＝O)-、和-CH(CH3)(C＝O)-。
25.至少一种如权利要求24的化学实体，其中L为-(C＝O)-。
26.至少一种如权利要求1至25任意一项的化学实体，其中G选自
氢、
羟基、
-NR16R17、
任选地被取代的杂环烷基、
任选地被取代的5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基、
低级烷氧基、以及
1H-四唑-5-基。
27.至少一种如权利要求26的化学实体，其中G选自
氢、
羟基、
N-甲基乙醇氨基、
任选地被取代的4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、
任选地被取代的吗啉-4-基、
任选地被取代的哌嗪-1-基、及
任选地被取代的高哌嗪-1-基。
28.至少一种如权利要求27的化学实体，其中G选自
氢、
吗啉-4-基、
4-酰基-哌嗪-1-基、
4-低级烷基-哌嗪-1-基、
3-氧代-哌嗪-1-基、
高哌嗪-1-基、及
4-低级烷基-高哌嗪-1-基。
29.至少一种如权利要求1至25任意一项的化学实体，其中G选自-NR16R17、和任选地被取代的杂环烷基。
30.至少一种如权利要求29的化学实体，其中G选自任选地被取代的吗啉-4-基和任选地被取代的哌嗪-1-基。
31.至少一种如权利要求30的化学实体，其中G为吗啉-4-基。
32.至少一种如权利要求1至22任意一项的化学实体，其中L选自-(C＝NR9)-和-(任选地被取代的C1-C4亚烷基)(C＝NR9)-，且G为-NR16R17。
33.至少一种如权利要求32的化学实体，其中R9选自氢和低级烷基。
34.至少一种如权利要求33的化学实体，其中R9选自氢和甲基。
35.至少一种如权利要求1至34任意一项的化学实体，其中R6为氢。
36.至少一种如权利要求1至35任意一项的化学实体，其中R2选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。
37.至少一种如权利要求36的化学实体，其中R2为甲基。
38.至少一种如权利要求36或37的化学实体，其中R3和R4为氢。
39.至少一种如权利要求1至35任意一项的化学实体，其中R3选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。
40.至少一种如权利要求39的化学实体，其中R3为甲基。
41.至少一种如权利要求39或40的化学实体，其中R2和R4为氢。
42.至少一种如权利要求1至35任意一项的化学实体，其中R4选自甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、和氟。
43.至少一种如权利要求42的化学实体，其中R4为甲基。
44.至少一种如权利要求42或43的化学实体，其中R2和R3为氢。
45.至少一种如权利要求22至44任意一项的化学实体，其中Y和Z为CH。
46.至少一种如权利要求22至45任意一项的化学实体，其中R19选自氢和低级烷基。
47.至少一种如权利要求46的化学实体，其中R19选自氢、异丙基、和叔丁基。
48.至少一种如权利要求47的化学实体，其中R19为叔丁基。
49.至少一种如权利要求19至48任意一项的化学实体，其中R20不存在。
50.至少一种如权利要求1至49任意一项的化学实体，其中T、V、和W为C且U为-CH。
51.至少一种如权利要求1至50任意一项的化学实体，其中在Btk活性的体外生物化学试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为10微摩尔或更低。
52.至少一种如权利要求51的化学实体，其中在Btk活性的体外生物化学试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为1微摩尔或更低。
53.至少一种如权利要求52的化学实体，其中在Btk活性的体外生物化学试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为0.1微摩尔或更低。
54.至少一种如权利要求1至53任意一项的化学实体，其中在B细胞活性抑制试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为10微摩尔或更低。
55.至少一种如权利要求54的化学实体，其中在B细胞活性抑制试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为1微摩尔或更低。
56.至少一种如权利要求55的化学实体，其中在B细胞活性抑制试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为500纳摩尔或更低。
57.至少一种如权利要求1至56任意一项的化学实体，其中所述至少一种化学实体在抑制T细胞增殖试验中显示的IC50值比所述至少一种化学实体在抑制B细胞增殖试验中显示的IC50值高至少3倍。
58.至少一种如权利要求57的化学实体，其中所述至少一种化学实体在抑制T细胞增殖试验中显示的IC50值比所述至少一种化学实体在抑制B细胞增殖试验中显示的IC50值高至少5倍。
59.至少一种如权利要求58的化学实体，其中所述至少一种化学实体在抑制T细胞增殖试验中显示的IC50值比所述至少一种化学实体在抑制B细胞增殖试验中显示的IC50值高至少10倍。
60.至少一种如权利要求1至59任意一项的化学实体，其中在B-ALL细胞存活试验中所述至少一种化学实体显示的IC50值为10微摩尔或更低。
61.至少一种如权利要求1的化学实体，其中所述通式1的化合物选自
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N-甲基-羟基乙基-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N，N-二甲基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(N-甲基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(酰胺)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-氟-5-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
N-(5-{8-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-4-叔丁基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(5-{8-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
(4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-乙酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{5-[8-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-5-(8-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯甲酰胺；
(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-乙酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-[2-甲基-5-(8-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{5-[8-(3-二甲基氨基甲酰基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
2-(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-丙酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-5-{8-[4-(1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-4-氟-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基羟基乙基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基乙基-1-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[5-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸；
4-叔丁基-N-(4-甲基-3-{8-[4-(N-甲基羟基乙基-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯甲酸乙酯；
4-叔丁基-N-(2-氟-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺；
[1，2，3]噻二唑-4-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
异噁唑-5-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
吡啶-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-烟酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-异丙基-N-{2-甲基-3-[8-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺；
6-羟基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺；
5-叔丁基-噁唑-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-4-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
4-(1H-咪唑-2-基)-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-甲磺酰基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
2-羟基-6-甲基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
4-叔丁基-N-{2-甲基-5-[8-(4-氨磺酰基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(亚氨基-吗啉-4-基-甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(2-亚氨基-2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-{3-[8-(4-脒基甲基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(N-甲基脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N′-二甲基-脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-叔丁基-N-(3-{8-[4-(N，N-二甲基-脒基甲基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
苯并呋喃-2-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
N-(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙烯酰胺；
喹啉-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
1H-吲哚-3-甲酸(2-甲基-3-{8-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-酰胺；
6-叔丁基-N-(2-甲基-3-{8-[4-(1-氧代-114-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基}-苯基)-烟酰胺；
N-{3-[8-(3-氨基-苯基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺；及
四氢呋喃-2-甲酸(3-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基氨基}-苯基)-酰胺；
62.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体和至少一种选自载体、佐剂和赋形剂的药物学可接受的媒介。
63.如权利要求62的药物组合物，其中所述组合物配制成选自注射液体、气雾剂、乳膏、凝胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、眼用溶液及透皮贴剂的形式。
64.一种经包装的药物组合物，其包含
如权利要求62或63的药物组合物；以及
使用该组合物治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的说明书。
65.如权利要求64的经包装的药物组合物，其中所述对抑制Btk活性响应的疾病为癌症。
66.如权利要求65的经包装的药物组合物，其中所述对抑制Btk活性响应的疾病选自过敏性病症、自身免疫疾病、炎性疾病及急性炎症反应。
67.一种治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体或如权利要求62或63的药物组合物。
68.如权利要求67的方法，其中所述患者为人类。
69.如权利要求67的方法，其中所述患者选自猫和狗。
70.如权利要求67至69任意一项的方法，其中所述对抑制Btk活性响应的疾病为癌症。
71.如权利要求70的方法，其中所述对抑制Btk活性响应的疾病为B细胞淋巴瘤和白血病。
72.如权利要求67至71任意一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学实体是通过选自静脉内、肌肉内及非胃肠道的方法给药。
73.如权利要求67至71任意一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学实体是口服给药。
74.一种治疗患有选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应及过敏性病症的疾病的患者的方法，其包括向所述患者给药有效量的至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体或如权利要求62或63的药物组合物。
75.如权利要求74的方法，其中所述患者为人类。
76.如权利要求74的方法，其中所述患者选自猫和狗。
77.如权利要求74至76任意一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学实体是通过选自静脉内、肌肉内及非胃肠道的方法给药。
78.如权利要求74至76任意一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学实体是口服给药。
79.一种增加癌细胞对于化疗的敏感性的方法，其包括向正在以化疗剂进行化疗的患者以足以增加癌细胞对化疗剂的敏感性的剂量给药至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体或如权利要求62或63的药物组合物。
80.一种减少用药错误并增加因患有对抑制Btk活性响应的疾病而进行治疗的患者的治疗依从性的方法，该方法包括提供如权利要求64的经包装的药物制剂，其中所述说明书进一步包括与该经包装的药物组合物有关的禁忌症和副反应信息。
81.一种用于抑制ATP水解的方法，该方法包括以足够在体外可检测地减少ATP水解水平的量的至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体来接触表达Btk的细胞。
82.如权利要求81的方法，其中所述细胞存在于哺乳动物中。
83.如权利要求82的方法，其中所述哺乳动物为人类。
84.如权利要求82的方法，其中所述哺乳动物选自猫和狗。
85.一种确定样品中存在Btk的方法，其包括在允许检测Btk活性的条件下用至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体接触样品，检测样品中的Btk活性水平，从而确定样品中存在或不存在Btk。
86.一种用于抑制B细胞活性的方法，其包括以足够在体外可检测地降低B细胞活性的量的至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体接触表达Btk的细胞。
87.至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体，其中所述至少一种化学实体用可以提供可检测信号的标记直接或间接进行标记。
88.至少一种如权利要求87的化学实体，其中所述标记选自放射性同位素、荧光标记、酶、抗体、颗粒、化学发光标记及特异性结合分子。
89.至少一种化学实体在生产用于治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的药物中的应用，其中所述至少一种化学实体是如权利要求1至61任意一项的化学实体。
90.如权利要求89的应用，其中对抑制Btk活性响应的疾病选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应及过敏性病症。
91.一种生产用于治疗患有对抑制Btk活性响应的疾病的患者的药物的方法，其包括在所述药物中加入至少一种如权利要求1至61任意一项的化学实体。
92.如权利要求91的方法，其中所述对抑制Btk活性响应的疾病选自癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、急性炎症反应及过敏性病症。
全文摘要
本发明记载了选自通式(I)化合物的化学实体及其药物学可接受的盐、溶剂化物、晶体形式、螯合物、非共价复合物、前药及它们的混合物。本发明记载了一种药物组合物，其包含至少一种通式(I)的化学实体以及至少一种选自载体、佐剂、和赋形剂的药物学可接受的媒介。本发明记载了治疗患有某些对抑制Btk活性和/或B细胞增殖响应的疾病的患者的方法。本发明记载了确定样品中存在Btk的方法。
文档编号A61K31/4985GK101124227SQ200580046345
公开日2008年2月13日 申请日期2005年11月10日 优先权日2004年11月10日
发明者K·S·柯里, J·E·克罗普夫, J·W·达罗, R·W·德西蒙 申请人:Cgi制药有限公司