大环内酯-氨基取代的2-羟基喹啉的制作方法

专利名称：大环内酯-氨基取代的2-羟基喹啉的制作方法
大环内酯-M取代的2-羟基会啉
本发明涉及具有抗微生物活性、特别是抗菌活性的新颖半合成大环内 酯。更具体地说，本发明涉及在3位上被取代的14-和15-员大环内酯、它们 的制备方法、含有它们的组合物以及它们在药物中的用途。
已知大环内酯抗菌剂可用于治疗或预防细菌感染。然而，大环内酯-抗 性抹的出现导致需要开发出新的大环内酯化合物。例如，EP0895999、 WO 03/042228和WO 04/039822描述了在大环内酯环4"位上进行修饰的具有抗 菌活性的衍生物。
根据本发明，我们目前发现了在3位上被取代的新颖14-和15-员大环 内酯，其同样具有抗微生物活性。
因此，本发明提供了通式(I)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>
A是二价基团-C(O)-、 -N(R7)-CHr、 -(311(^18119)-或-(:(=]^11())-，或者A 和R4与间隔原子(intervening atom)—起形成具有下式的环状基团<formula>formula see original document page 14</formula>
且R1是具有下式的基团:
<formula>formula see original document page 15</formula>(IB)
其中R/3是-OC(0)(CH2)dU11114、 -OCCCONCR^XCHddU'R14,画0(CH2)dU'R14、
-OC(O)—N、 ^>~UZR
或者
八 ^ 14-oc(o)、-
14 -oc(o)、n/yu r v +ltr.
或
A是二价基团-N(R、CH2-且R1是具有下式的基团
<formula>formula see original document page 15</formula>(IC)
其中R"是-NHC(0)(CH2)dUR"; w是氢或羟基保护基团；
R"是氢、Cw烷基、或任选被9-或10-员稠合二环杂芳基取代的(:3-6烯
基；
w是羟基、任选被9-或10-员稠合二环杂芳基取代的(:3.6烯氧基、或任
选被d.6烷氧基或-0(CH2)eNRk"取代的cl6烷氧基，或者w和A与间隔
原子 一起形成式(IA)的环状基团； rs是羟基，或者
w和r5与间隔原子一起形成具有下式的环状基团
<formula>formula see original document page 15</formula>(ID)
其中V是二价基团-CH2-、 -CH(CN)-、 -O-、 -:^(1117)-或-<:11(81117)-,条件是 当Ri是式(IC)的基团时，V是-O-;
W是氢或氟；
W是氢或CM烷基；
RS和I^各自独立地是氢、CL6烷基或-C(0)R18，或者 r8和r9—起形成K:H(CR"R、芳基、K:h(cr"Ri9)f杂环基、=cr18r19
或《(R")C(0)OR18,其中烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R2Q
中的基团取代； R"是-OR";
R"和R^各自独立地是氬、Cw烷基、杂芳基、或任选被1或2个独立 地选自羟基和Cw烷氧基中的基团所取代的芳基； R"是具有下式的杂环基团<formula>formula see original document page 16</formula>
R15、 R16、 R"和R"各自独立地是氢或Cw烷基；
R"是氢或任选被选自下列的基团所取代的C"烷基任选被取代的苯 基、任选被取代的5-或6-员杂芳基和任选被取代的9-或10-员稠合二环杂芳 基；
1120是卣素、氰基、硝基、三氟曱基、叠氮基、-C(O)R26、 -C(O)OR26、 -OC(O)R26、國OC(O)OR26、 -NR27C(0)R28、 -C(0)NR27R28 、 -NR27R28、羟基、 Cw烷基、4(0)11(:1.6烷基、Cw烷氧基、-(CH2)i芳基或-(CH2)i杂芳基，其中 该烷氧基任选被至多3个独立地选自-NR181119、卤素和-OR"中的基团取代， 且芳基和杂芳基任选被至多5个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟曱基、 叠氮基、-C(O)R29、画C(O)OR29、 -OC(O)OR29、 -NR30C(O)R31、 -C(O)NR30R3I、 -NR3QR31、羟基、CL6烷基和C^烷氧基中的基团取代；
R"是氢、Cw烷基、Cw环烷基、Cw烯基或者5-或6-员杂环基团，其 中烷基、环烷基、烯基和杂环基团任选被至多3个独立地选自任选被取代的 5-或6-员杂环基团、任选被取代的5-或6-员杂芳基、-OR32、 -S(O)jR32、 -NR32R33、 -CONR32R33、卣素和氰基中的基团取代；
R"是氢、國C(O)OR34、 -C(O)NHR34、 -<:(0)01^02或-(:(0)(^2802117;
R23和R24各自独立地是氢、Cu4烷基或C3.7环烷基，其中烷基和环烷基 任选被至多3个独立地选自羟基、氰基、Cw烷氧基、-CONR35R36和-NR"R36 中的基团取代，
R23和R24与和它们结合的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫和N-R37 中的一个其它杂原子的5-或6-员杂环，或者
R"是d-4烷基，X是-C(R")-，且R^和R"连接形成具有下式的环状基
团
<formula>formula see original document page 17</formula> (IF)
R"是卣素、Cw烷基、Cw硫代烷基、Cw烷氧基、-NH2、-朋((1-4烷
基)或-N(CM烷基)2;
R26是氢、Cw。烷基、-(€^2、芳基或-((^2、杂芳基；
R27和R28各自独立地是氢、-OR18、 C卜6烷基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂
环基；
1129是氢、Cw。烷基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基；
113()和R"各自独立地是氢、-OR18、 Cw烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂 环基；
R"和R"各自独立地是氢、d-4烷基或d-4烷氧基CM烷基；
R34是氢，
任选被至多3个独立地选自下述的基团取代的Cw烷基卣素、氰
基、任选被苯基或d-4烷氧基取代的CM烷氧基、-<:(0)<:1.6烷基、-(xopcw 烷基、-0<:(0)(:1.6烷基、-0<:(0)0(:1.6烷基、-c(o)nr38r39、-服38^9和任选
被硝基或-C(0)OQ-6烷基取代的苯基，
-(CH2)qCw环烷基， -(CH2)q杂环基， -(012)￡1杂芳基，
-(CH2)q芳基， C3—6烯基，或
c〗-6块基;
R35和R36各自独立地是氬或d.4烷基； R"是氢或曱基；
R"和R"各自独立地是氢或任选被苯基或-C(0)OQ-6烷基取代的d-6 烷基，或者
R"和R"与和它们结合的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫和N-R37 中的一个其它杂原子的5-或6-员杂环基团；
1140是氢、Cw烷基、Cw环烷基、任选被取代的苯基或苄基、乙酰基或 苯曱酰基；
R"是氢或R25,或者当X是-C(R")-时，R"和RM可以连接形成式(IF) 的环状基团；
U1是二价基团-Y(CH2》Z-或-Y(CH2)r-;
1j2是U'或二价基团-0-、 -N(R40)-、 -8(0)3-或-012國；
Y和Z各自独立地是二价基团-N(R4G)-、 -O-、 -S(0)s-、 -N(R4Q)C(0)-、 -C(O)N(R40)iN[C(O)R40]-;
W和X各自独立地是-C(R")-或氮，条件是W和X不都为氮；
d是整数2-5;
e是整数2-4;
f、 i、 k、 m、 n、 p和q各自独立地是整数0-4;
g、 h、 j和s各自独立地是整数0-2; r是整数2-5; 及其可药用衍生物。
在另一方面，本发明还提供了下述化合物，其中R"是C!-4烷基，X是 -C(R41)-,且R24和R41连接形成具有下式的环状基团<formula>formula see original document page 19</formula>(IF陽a)
本文使用的术语"可药用的"是指适合药物应用的化合物。适用于药物中 的本发明化合物的盐和溶剂化物是指其中抗衡离子或结合溶剂是可药用的 盐和溶剂化物。然而，具有不可药用抗衡离子或结合溶剂的盐和溶剂化物同 样在本发明范围内，例如用作制备本发明其它化合物及其可药用盐和溶剂化 物的中间体。
本文使用的术语"可药用衍生物"是指向接受者给药后能够提供(直接或 间接)本发明化合物、或其活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何可药 用盐、溶剂化物或前药，例如酯。本领域技术人员不经过多试验就能识别这 类书亍生物。尽管如此，这里还是参考Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第5版，Vol 1: Principles and Practice中有关教导，在此将其关于 这类衍生物的教导引入作为参考。可药用衍生物的实例是盐、溶剂化物、酯、 氨基曱酸酯和磷酸酯。可药用衍生物的其它实例是盐、溶剂化物和酯。可药 用衍生物的进一步实例是盐和酯，例如盐。
本发明化合物可以为可药用盐形式和/或以可药用盐形式给药。有关适 宜的盐的综述参见Berge等人，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。
通常，在需要时可药用盐可以方便地由希望的酸或^5咸制备。盐可以由溶 液沉淀析出后通过过滤收集，也可以通过蒸发除去溶剂加以回收。例如，可
以将酸例如乳糖酸的水溶液加入至式(I)化合物在溶剂例如乙腈、丙酮或THF 中的溶液中，所得到的混合物蒸发至干，重新溶解于水中，然后冻干得到固 体形式的酸加成盐。或者，可以将式(I)化合物溶解于适宜溶剂例如醇如异丙 醇中，酸可以加入相同溶剂或另一种适宜溶剂中。所得到的酸加成盐随后可 以直接或者通过加入弱极性溶剂例如二异丙基醚或己烷沉淀析出，然后过滤 分离。
本领域技术人员应该理解，如果式(I)化合物含有多于一个碱基的话，则 也可以形成二盐(2:1酸:式(I)化合物)或三盐(3:1酸:式(I)化合物)，这些盐同 样属于本发明的盐。
适宜的加成盐由形成无毒性盐的无机或有机酸形成，其实例是乳糖酸
盐、扁桃酸盐(包括(S)-(+)-扁桃酸盐、(R)-(-)-扁桃酸盐和(R,S)-扁桃酸盐)，盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢 盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒 石酸盐、柠檬酸盐、曱酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐(4-乙氧 基_4-氧代-丁酸酯)、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、蔗糖盐(saccharate)、 苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(如曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对曱苯 磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。在一个实施方案中，适宜的盐包括乳糖酸盐、柠 檬酸盐、琥珀酸盐、(L)-(+)-酒石酸盐、(S)-(+)-扁桃酸盐和双-(S)-(+)-扁桃酸 盐，例如乳糖酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和(L)-(+)-酒石酸盐，如乳糖酸盐和 柠檬酸盐。
可药用碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐以 及与有机碱的盐，包括伯、仲和叔胺，例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱 胺、二环己胺和N-曱基-D-葡萄糖胺的盐。
本发明化合物可能具有碱性和酸性中心，因此可以为两性离子形式。
有机化学领域技术人员应该理解，很多有机化合物可以与溶剂形成络合 物，它们在络合物中发生反应或者由该络合物沉淀或结晶析出。这类络合物 被称作"溶剂化物，'。例如，与水的络合物被称作"水合物"。本发明化合物的 溶剂化物在本发明范围内。式(I)化合物的盐可以形成溶剂化物(例如水合物)， 本发明同样包括所有的这类溶剂化物。
本文使用的术语"前药，，是指通过例如在血液中水解而在体内转化为其 具有医学作用的活性形式的化合物。可药用前药描述在T. Higuchi和V. Stella, "prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14， A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche著,"Bioreversible carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;以及D. Fleisher, S. Ramon和H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130中，在此将其引入作为参考。
前药是指当向患者施用上述前药时，在体内释出式(I)化合物的任何共价 键合的载体。前药通常通过将官能基团以一定方式进行修饰后制备得到，这 种方式使得该修饰可以通过常规操作或体内裂解得到母体化合物。前药包括
例如其中羟基、胺或巯基与在向患者施用时裂解形成羟基、胺或巯基的任意 基团相结合的本发明化合物。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I) 化合物中醇基团、巯基和胺官能基团的乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物。
此外，对于羧酸(-COOH)，可以使用酯，例如曱酯、乙酯等。酯类本身可以
具有活性和/或在人体的体内条件下可以水解。适宜的可药用体内可水解酯包
括在人体内可方便裂解留下母体酸或其盐的酯。
在下文中所涉及的本发明化合物包括式(I)化合物及其可药用衍生物。 对于立体异构体，式(I)化合物具有多于一个不对称碳原子。在所示通式
(I)中，实心楔型键表示该键位于纸平面上方。虚线键表示该键位于纸平面下
方。波状键(4)表示该键可以位于纸平面上方或下方。因此，当R"是式(IC) 基团时，本发明包括4"位碳上的差向异构体、及其混合物。
然而，当波状键(,)以约90。角与另一键相交叉时，则其用于识别该 键，通过该键所述部分与分子剩余部分相连。
应该理解，大环内酯上的取代基也可能具有一个或多个不对称碳原子。 因此，结构(I)化合物可以以各种对映异构体或非对映异构体形式存在。所有 的这类异构形式包括其混合物均包括在本发明范围内。
当本发明化合物含有烯基时，还可能存在顺式(Z)和反式(E)异构现象。 本发明包括本发明化合物的各种立体异构体，以及适宜的话还包括本发明化 合物的各种互变异构形式及其混合物。
非对映异构体或者顺式和反式异构体的分离可以通过常规技术实现，例 如分级结晶、色语或HPLC。该物质的立体异构混合物还可以由相应的光学 纯的中间体制备，或者通过例如HPLC将相应混合物使用适宜的手性载体拆 分，或者如果适宜的话，通过分级结晶相应混合物与适宜的光学活性的酸或 碱反应形成的非对映异构盐来制备。
式(I)化合物可以为结晶或无定形形式。此外，结构(I)化合物的部分结晶 形式可以以多晶型物形式存在，其包括在本发明范围内。
其中R2表示羟基保护基团的化合物通常是用于制备其它式(I)化合物的 中间体。
如果基团OW是被保护的羟基的话，其可以方便地是醚或酰氧基基团。 特别适宜的醚基团的实例包括其中R2是三烷基曱硅烷基(即三曱基曱硅烷基) 的基团。当基团0W表示酰氧基时，则适宜基团W的实例包括乙酰基或苯
曱酰基￡
-oc(o)、
当R
13旦
疋
'M I 2 14
时，-112!114基团通常连接于哌咬环的3-或4-
位上<
当R"是以下结构的杂环基团时
R24/N、R23
所述杂环在5、 6、 7或8位上与定义同上的T/或l/基团连接。在一个实施 方案中，杂环在6或7位上连接。如果存在的话， 一个或多个R"基团可以 连接在环上任意其它空位或者未被占用的位置上。 当R"是以下结构的杂环基团时
,乂 r24/N、r23
其中X是-C(R")-，其中R"是R25,或者R"和R^连接形成式(IF)的环状基 团，所述杂环在(i)、 (ii)或(iii)位上与定义同上的U"或112基团连接。在一个 实施方案中，杂环连接于(ii)或(iii)位上。如果存在的话， 一个或多个R"基 团可以连接在环上任意其它空位或者未被占用的位置上。 当R"是以下结构的杂环基团时
<formula>formula see original document page 23</formula>
所述杂环在2、 3或4位上与定义同上的Ui或112基团连接。在一个实施方 案中，杂环连接于2或3位上。如果存在的话， 一个或多个R"基团可以连 接在环上任意其它空位或者未被占用的位置上。 当R"是以下结构的杂环基团时
<formula>formula see original document page 23</formula>其中W是N且X是-C(R")-，其中R"是R"或者R"和R"连接形成式(IF) 的环状基团，或者W是-C(R")-且X是N或-C(R")-，其中R"是R"或者 R"和I^4连接形成式(IF)的环状基团，所述杂环在(i)或(ii)位上与定义同上的 IJJ或l^基团连接。在一个实施方案中，该杂环连接于(ii)位上。如果存在的 话， 一个或多个R"基团可以连接在环上任意其它空位或者未被占用的位置 上。
当R"是以下结构的杂环基团时<formula>formula see original document page 23</formula>
其中W是N或-C(R25》，所述杂环在(i)、 (ii)或(iii)位上与定义同上的U、l U"基团连接。在一个实施方案中，该杂环连接于(ii)位上。如果存在的话，
一个或多个R"基团可以连接在环上任意其它空位或者未被占用的位置上。
本文使用的术语"烷基"作为基团或者基团的 一部分时，是指含有特定数 目的碳原子的直链或支链烃链。例如，d.u)烷基是指含有至少一个、最多10 个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的"烷基"实例包括但不限于曱基、乙 基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、正丁基、己基、戊基、辛 基、壬基和癸基。优选d—4烷基，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基或叔丁基。
本文使用的术语"Cw环烷基"是指具有3-7个碳原子的非芳香性单环烃
环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文使用的术语"烷氧基"是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烷
氧基。例如，d-6烷氧基是指含有至少一个、最多6个碳原子的直链或支链
烷氧基。本文使用的"烷氧基"实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、
丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧 基和己氧基。优选C"4烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、 丁氧基、丁-2-氧基或2-曱基丙-2-氧基。
本文使用的术语"烯基"作为基团或者基团的一部分时，是指含有特定
数目的碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链。例如，术语"C2-6烯基，，是
指含有至少2个、最多6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烯基。类似 地，术语"(:3.6烯基"是指含有至少3个、最多6个碳原子和至少一个双键的 直链或支链烯基。本文使用的"烯基，，实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、 3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-丁烯基、3-曱基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二曱基丁-2-烯基。应该理解在-0-C24烯基形式的基团 中，双键优选不与氧相连。
本文使用的术语"炔基"作为基团或者基团的一部分时，是指含有特定数 目的碳原子和至少一个巻键的直链或支链烃链。例如，术语"C3-6炔基"是指 含有至少3个、最多6个碳原子和至少一个巻键的直链或支链炔基。本文使 用的"炔基"实例包括但不限于丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和3-甲基-l-丁炔基。
本文使用的术语"芳基"是指芳香性碳环基团例如苯基、联苯基或萘基， 如苯基。
除非另有定义，本文使用的术语"杂芳基"是指具有至少一个选自氮、氧 和硫中的杂原子、和至少一个碳原子的5-10员芳香杂环，包括单环和二环
环系。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、嗜唑基、异喁唑基、噻唑基、异瘗唑基、三唑基、哺二唑基、四唑基、 噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、p比,基、嘧咬基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、
1，2，3，4-四氢异喹啉基、笨并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并嗜唑基、 1，3-苯并二喁唑基、。引。朵基、苯并p塞唑基、呋喃并吡啶(flirylpyridine)、喝唑 并吡咬基和苯并瘗p分基。
本文使用的术语"5-或6-员杂芳基"作为基团或者基团的一部分时，是 指含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的杂原子的单环5-或6-员芳香性杂 环。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喝唑基、 异喁唑基、p塞唑基、异瘗唑基、三唑基、喝二唑基、四唑基、吡咬基、哒嗪 基、他。秦基、嗜p^^和三。秦基。
本文使用的术语"9-或10-员稠合二环杂芳基，，作为基团或者基团的一部 分时，是指含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的杂原子的9-或10-员稠 合二环杂芳基。实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、 苯并呔喃基、苯并咪哇基、苯并p塞吩基、苯并喁喳基、1，3-苯并二嚅唑基、 吲咮基、苯并p塞唑基、呋喃并吡。定、喵唑并吡。定基和苯并噢吩基。
除非另有定义，本文使用的术语"杂环基"是指含有至少一个选自氧、氮 和硫中的杂原子的单环或二环3-至10-员饱和或非芳香性不饱和烃环。优选 杂环基环具有5或6个环原子。杂环基实例包括但不限于吡咯烷基、四氬呋 喃基、四氢逸吩基、咪哇烷基、吡唑烷基、哌咬基、哌嗪基、吗啉代基、四 氬吡喃基和碌b吗啉代(thiomorpholino)。
本文使用的术语"5-或6-员杂环基团"作为基团或者基团的一部分时，是 指含有至少一个独立地选自氧、氮和硫中的杂原子的单环5-或6-员饱和烃 环。这类杂环基实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氩噻吩基、咪 唑烷基、吡唑烷基、哌。定基、哌溱基、吗啉代、四氢吡喃基和硫吗啉代。
本文使用的术语"卣素"是指氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语"任选被取代的苯基"、"任选被取代的苯基或苄基"、"任 选被取代的5-或6-员杂芳基"、"任选被取代的9-或10-员稠合二环杂芳基" 或者"任选被取代的5-或6-员杂环基团，，是指被1-3个独立地选自卤素、d-4 烷基、CM烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、Cw烷基氨基或二 d-4烷基
氨基、苯基和5-或6-员杂芳基取代的基团。
本领域技术人员应该理解，式(I)化合物是衍生自已知的红霉素A的14-和15-员大环内酯的衍生物，红霉素a具有抗菌活性，且含有在4"位上具有 羟基或氨基的克拉定糖部分。可以根据本发明衍生的14-和15-员大环内酯包 4舌例如下述
阿奇霉素，
ll-o-曱基-阿奇霉素， 阿奇霉素11,12-碳酸酯， 6-0-曱基红霉素A， 6-(9-甲基红霉素A9-肟， 6-(9-曱基红霉素A9-0-烷基-肟， 红霉素9-肟， 红霉素9-0-烷基-肟， 红霉素11,12-碳酸酯， 红霉素9-肟11,12-碳酸酯，
6-0-曱基-ll-脱氧-ll-氨基-红霉素A 11,12-氨基曱酸酯， (95>9-二氢-红霉素，以及
(95>9-二氳-红霉素9,11-乙缩醛(ethylidene acetal)，
以及上述大环内酯，其中4"羟基被氨基替代得到在4"位上具有(R)、 (S) 或(R，S)立体化学构型的大环内酯。
在式(I)化合物中，式(IE)的杂环基团(R")与14-或15-员大环内酯的4" 位通过连接链相连。适合本发明使用的连接链包括例如下述
-oc(0)(ch2)2nh(ch2)r;
-oc(0)(ch2)2nh(ch2)2s-;
-oc(0)(ch2)2nh(ch2)20-;
-0(ch2)3n(ch3)(ch2)r;
-0(ch2)2nh(ch2)2s-;
-0(ch2)30(ch2)3-;和
-0(CH2)2NH(CH2)20-。
在一个实施方案中，a是-n(r7)-ch2-、 -(:^泄8119)-或-(:(=顺1())-，或者
a和r4与间隔原子一起形成具有下式的环状基团
<formula>formula see original document page 27</formula>(ia)
在另一个实施方案中，a是-c(o)-、 -:^117)-(:112-或-(^(>^8119)-，或者a
和r4与间隔原子一起形成具有下式的环状基团:
<formula>formula see original document page 27</formula>(ia)
在另一个实施方案中，a是-c(o)-、 -1^(117)-012-或-01(服8119)-。在另
一个实施方案中，a是-c(o)-、 -01(>^8119)-或-(:(=1^1())-。在再一个实施方
案中，a是-c(0)-或-ch(NR8R9)-。 a的代表性实例包括-c(o)-、 -n(r7)-ch2-和-c(-nr10》。
r'的代表性实例是
<formula>formula see original document page 27</formula>
其中v是选自-CH2-、 -ch(cn)-、 -o-、 -n(r")-或-ch(sr")-中的二价基团 在再一个实施方案中，r"和r"是羟基。 W的代表性实例是氢。 W的代表性实例是d-4烷基，例如曱基。
在一个实施方案中，R"和R^各自独立地是氢或d—6烷基。在再一个实 施方案中，RH和R^之一是氢，另一个是曱基。
在一个实施方案中，R/3是-OC(0)(CH2)dU11114、 -(XCHAl^R14,
-OC(O)—N ^^U2R" "\( L K
R13的代表性实例包括-OCXOXCH^dl^R14和-0(CH2)dU11114 ，例如 -OCCOXCIW^R",
R14的代表性实例包括具有以下结构的杂环基团
R24/N、R23
其中该杂环在6或7位、例如6位上与定义同上的W或112基团相连; 具有以下结构的杂环基团
('") (iii)
r24/N、r23
其中X是-C(R")-,其中R"和RM连接形成式(IF)的环状基团，且所述杂环 在(ii)或(iii)位、例如(ii)位上与定义同上的U'或112基团相连。 具有以下结构的杂环基团<formula>formula see original document page 28</formula>
所述杂环在2或3位、例如6位上与定义同上的l^或l^基团相连；以及 具有以下结构的杂环基团
<formula>formula see original document page 29</formula>
其中所述杂环在(ii)位上与定义同上的LJi或1^基团相连。 例如，R"是具有以下结构的杂环基团
其中该杂环在6或7位、例如6位上与定义同上的1Ji或112基团相连。 R14的其它实例是具有以下结构的杂环基团
其中R"是d-4烷基，X是-C(R")-，其中R"和R"连接形成式(IF-a)的环状 基团，且所述杂环在(ii)或(iii)位、例如(ii)位上与定义同上的U"或l^基团相连。
在一个实施方案中，R"是氬。 R"的代表性实例是氢。
R"的代表性实例包括氢和任选被-0RS2取代的Cw烷基，例如氢和任选 被-01132取代的曱基。
在一个实施方案中，R"是氢、-C(O)OR34、 -C(0)NHR34或-C(0)CH2N02。 在再一个实施方案中，R22是-C(O)OR34、 -C(O)NHR34或-C(0)CH2N02。 R22 的代表性实例是-C(O)OR34。 在一个实施方案中，R"和ie4各自独立地是氢或CM烷基，例如R"是 氢且RM是曱基或者R"和R^各自是曱基。在另一个实施方案中，R"和R24 和与它们结合的氮原子一起形成任选含有一个选自氧、硫和N-R37中的其它 杂原子的5-至6-员杂环，例如含有一个选自氧、硫和N-R"中的其它杂原子 的6-员环，如吗啉代。在再一个实施方案中，R"是C,-4烷基，X是-C(R")-， 且R24和R41连接形成式(IF)的环状基团。
在一个实施方案中，R"是卤素。
R^的代表性实例是CL4烷基，例如曱基。
R"的代表性实例是氢。
R"的代表性实例包括氬和CM烷基，例如氩和甲基，如氢。 R"的代表性实例包括氢，以及当X是-C(R")-时，R"和R^连接形成 式(IF)的环状基团。
U1的代表性实例包括-Y(CH2)rZ-和-Y(CH2)r-,例如-Y(CH2)r- 。
V的代表性实例包括-0-和-N(R")-。
在一个实施方案中，W和X各自是-C(R")-, W是-C(R")-且X是氮或 者W是氮且X是-C(R")-。
W的代表性实例包括-CH-和氮。
X的代表性实例包括-CH-、氮和-C(R")-，其中R"和R"连接形成式(IF) 的环状基团。
Y的代表性实例包括-N(R犯)-和-0-。
Z的代表性实例包括-O-和-S-。
d的代表性实例包括2和3,例如2。
g的代表性实例是0。
r的代表性实例包括2和3，例如3。
s的代表性实例是0。
在一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ri表示
<formula>formula see original document page 31</formula>
在该方面: 在该方面: 在该方面, 在i亥方面: 在该方面:
W可以表示例如H。
RS可以表示例如Cw烷基，例如曱基。
w可以表示例如羟基。
RS可以表示例如羟基。 RS可以表示例如H。 应该理解的是，本发明覆盖上文所述的各种实施方案和代表性实例的所 有组合。还应该理解本发明包括其中特定基团或参数例如R7、 R18、 R19、 R2Q、
R25、 RZO、 R"、 RM、 R"、 RW、 R"、 R"、 R"、 R" 、 R" 、 R" 、 R.
,26
27
,28
,29
>30
31
>32
>33
>35
>36
,37
>38
R
39
R40、 R41、 h、 i、 j、 k、 m、 n、 p和s可能存在不止一次的式(I)化合物。在这 类化合物中，应该理解各基团或参数独立地选自前面所列举的含义。 本发明化合物包括
4"_0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A,
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二甲基氨基-4-氧代-7-喹啉基)丙氨基]丙 酰基卜阿奇霉素-ll,12-碳酸酯，
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-(吗啉-4-基)-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A,
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-l-曱氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙酰 基}-6-(9-曱基红霉素A，
4"-6>-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氲-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-红霉素A(9E)-肟，
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基卜红霉素A(9E)-曱基肝，
4"-(9-[3-[3-(3-羧基-l-(iV,iV-二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基丙酰基]-6-(9-甲基红霉素A(9E)-肟，
4"力-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氬-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A乳糖酸盐(lactobionate salt),
4"-0{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹淋基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A柠檬酸盐，
4"-<9-{3-[2-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-[1，7]萘啶-6-基硫基)-乙氨基]丙酰基}-6-(9-曱基-红霉素A，
4"-0-{3-[2-(3-羧基-1，4-二氢-1-二甲基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨 基]丙酰基}-6-0-甲基红霉素A,
4"-0-{3-[2-(3-羧基-1,4-二氢-1-二甲基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨 基]丙酰基}-阿奇霉素，
4"-0-{3-[2-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨 基]丙酰基卜红霉素A(9E)-肟，
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基〗丙 酰基卜阿奇霉素，
4"-0-{3-[3-(6-羧基-2,3- 二氢-3-曱基-7-氧代-7//-[1，3,4]喝二 。秦并 (oxadiazino)[6，S,";/]喹啉-^基)丙氨基]丙酰基)A-0-曱基红霉素A
4"-0-(3-[3-(6-羧基-2,3-二氢-3-曱基-7-氧代-777-[l，3,4]喝二嗪并[6，5，4-z)] 喹啉-9-基)丙氨基]丙酰基卜红霉素A-(9E)-0-甲氧基曱基肟，
4"-0- {3-[[3-(3-羧基-1 -二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氬-喹淋-6-基)-丙基]-曱 氨基]-丙基卜6-0-曱基-ll-脱氧-ll-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯，
4"-0-(2-{2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-[1，7]-萘啶-6-基硫基)-乙氨基}-乙基)-6-0-曱基-红霉素A 11,12-碳酸酯，
4"-0-(3-[2-(3-羧基-l,4-二氢-l-(AgV-二曱基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)硫基 乙氨基]丙酰基}_6-0-曱基红霉素A，
4"-0-(3-[3-(3-羧基-l,4-二氢-l-(7VyV-二甲基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基}-红霉素A-(9E)-肟-ll，12-碳酸酯，
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-丙基}_6_0-曱基-红霉素A,
4"-(9-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶-6-基]硫
基}乙基)氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A,
4"-0-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氬-7-喹啉基]氧基}乙 基)氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A,
4"-<9-{3-[2-{[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氬-1，8-萘啶-3-基]硫 基}乙氨基]丙酰基}-6-0-曱基红霉素A，
4"-<9-{3-[3-[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5,8-二氢-1，8-萘啶-3-基])丙氨 基]丙酰基}-6_0-曱基红霉素A，
4"-0[3-[3-(3-羧基-l-二甲基氨基-l，4-二氢-4-氧代-6-p奎啉基)丙氨基]丙 酰基红霉素A-(9E)-0-曱氧基曱基肟，
4"-(9-{2-[3-(3-羧基-1,4-二氬-1 -二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]乙 基}-6-0-曱基红霉素A，
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二甲基氨基-4-氧代-7-喹啉基氧基)丙氨 基]丙酰基}-6-(9-曱基红霉素A，
4"-0-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氬-7-喹啉基]氧基}乙 基)曱氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A,
4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-(9-曱基-红霉素A,
4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-(>曱基-红霉素A D-酒石酸盐，
4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-(9-曱基-红霉素A磷酸盐，
4"-C>- {2-[(3-[3-羧基-1 -(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A延胡索酸盐，
4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(吗啉-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)氨基] 乙基}_6-0-曱基-红霉素A，
4"-(9-{2-[(3-[3-羧基-1-(曱氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)氨基]乙 基}-6-0-曱基-红霉素A,
4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]丙基)甲
氨基]乙基}-红霉素A-(犯H氰基曱基)肟，
4"-0-{3-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱
氨基]丙基}-6-0-曱基-红霉素A,
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱基肟-红霉素A,
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A，
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-6-0-曱基-红霉素A，
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-9-二氢-红霉素-9， 11 -乙缩醛(ethylidene acetal)，
4"-CM2-[2-(3-羧基-l-二曱基氨基-4-氧代-l,4-二氲-壹啉(quinolyn)-6-硫 基)-乙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-肟-红霉素A，
4"-(9-{2-[2-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-疏基)-乙氧 基]-乙基氨基甲酰基H9E)-肟-红霉素A三氟乙酸盐，
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基〗-乙基氨基曱酰基卜(9E)-肟-红霉素A，
4"-0-{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱基肟-红霉素A,
4"-0 {2-[2-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A,
4"-(9-{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A三氟乙酸盐，
4"-(>{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A，
4"-0- {2-[3-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基卜(9E)-0-(氰基曱基)肟-红霉素A,
4"-0 {2-[3-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1 ，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-(曱氧基羰基曱基)肟-红霉素A，
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氩-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-9-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A，
4"-0- {3-[[3-(3-羧基-1,4-二氢-1 -二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-曱 氨基]丙酰基}-6-0-曱基红霉素A,
4"-0-{2-[[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-环
丙基氨基]乙基}-阿奇霉素，
4"-0-{2-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-氧基 乙基卜阿奇霉素，
4"-0-(3-[3-(3-羧基-l-(N，N-二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基卜红霉素A(9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，
4"-CM3-[2-(3-羧基-l-(iV,7V-二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氧基 乙氨基]丙酰基卜红霉素A (9E)J-(二乙基氨基)乙基肟，
4"-0- {3-[2- {[6-羧基-8-(二甲基氨基)-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶-3-基]硫 基}乙氨基]丙酰基卜红霉素A(9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，
4"-(9-{3-[3-[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基])丙氨 基]丙酰基}-红霉素A (9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，
4"-0- {3-[3-(3-羧基-1 -(WiV-二曱基氨基)-1,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基卜红霉素A(9E)J-(N-吗啉基)乙基肟，以及
4"-(9-(2-[[3-(3-羧基-l-(A^A^二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙基] 甲氨基]乙基}-阿奇霉素，
或其可药用衍生物。
特别的本发明化合物包括
4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A;和
4"-6M3-[2-(3-羧基-l，4-二氢-l-(AyV-二曱基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)硫基 乙氨基]丙酰基}-6-<9-曱基红霉素A;
或其可药用衍生物。
本发明化合物具有对抗各种各样的临床致病性微生物的宽谱抗微生物 活性，特别是抗菌活性。采用标准微量滴定肉汤连续稀释测试，发现本发明 化合物具有对抗各种致病性;敞生物例如革兰氏阳性菌的有益活性水平。本发 明化合物可以有效对抗各种菌抹，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌 (Streptopococcus pneumoniae)、 粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、化脓链 球菌(Streptococcus pyogenes)、 流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae), 粪肠 5求菌(Enterococcus faecalis)、 肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、月巿炎才支原 体(Mycoplasma pneumoniae)和嗜月巿性军团病杆菌(Legionella pneumophila)。 本发明化合物还可以有效对抗各种抗性抹，例如红霉素抗性抹。因此，例如
本发明化合物可以有效对抗肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓链 球菌和金黄色葡萄球菌的红霉素抗性抹。
因此，本发明化合物可用于治疗人和动物中各种由致病性微生物、特别 是细菌引起的疾病。应该理解，这里所称治疗包括对所指症状的急性治疗或 预防以及緩解。
此外，相对于常规截短侧耳素(pleuromutilin)衍生的化合物而言，据信一 种或多种式(I)化合物具有提高了的生物利用度和/或pKa。因此，这类一种或 多种化合物特别适合口服给药。此外，本发明化合物可能比其它已知的截短 侧耳素衍生物具有更好的物理性质例如结晶性。
相对于类似的已知化合物而言，本发明化合物还可能更有效，显示出更 强的选择性，具有更小的副作用，具有更长的作用持续时间，通过优选途径 更易生物利用，具有更适宜的药效或药代动力学性质。
因此，本发明另 一方面我们提供了用于治疗的式(I)化合物或其可药用衍 生物。
本发明另 一方面我们提供了用于治疗或预防人或动物机体内全身性或 局部性微生物感染的式(I)化合物或其可药用衍生物。
本发明再一方面我们提供了式(I)化合物或其可药用衍生物在制备用于 治疗或预防人或动物机体内全身性或局部性微生物感染的药物中的用途。
本发明又一方面我们提供了治疗人或非人动物机体以对抗微生物感染 的方法，所述方法包括向需要该治疗的机体给药有效量的式(I)化合物或其可 药用衍生物。
在用于治疗时，尽管本发明化合物可以以粗化学品形式给药，但是优选 将活性成分以药物制剂形式递送，例如将药剂与根据预期给药途径和标准药 学实践而言适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体相混合。
因此在一方面，本发明提供了药物组合物或制剂，其中含有本发明化合 物或其可药用衍生物和可药用赋形剂、稀释剂和/或载体。该赋形剂、稀释剂 和/或载体在可与制剂中其它成分配伍方面必须是"可接受的"，且对其受试者 无害。
在另一方面，本发明提供了用于治疗、特别是治疗患有容易通过抗微生 物化合物获得改善的病症的人或动物对象的药物组合物，其中含有本发明化 合物或其可药用衍生物作为活性成分以及可药用赋形剂、稀释剂和/或载体。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的本发明
化合物和可药用赋形剂、稀释剂和/或载体(包括其组合(combination))。
本发明进一 步提供了制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明化 合物或其可药用衍生物与可药用赋形剂、稀释剂和/或载体一起混合。
可以将本发明化合物配制成以任何常规方式给药用于人用或兽用药品， 因此本发明范围包括适合用于人用或兽用药品的药物组合物，其中含有本发 明化合物。这类组合物可以以常规方式递送使用，同时借助于一种或多种适 宜的赋形剂、稀释剂和/或载体。用于治疗用途的可接受的赋形剂、稀释剂和 载体是药物领域众所周知的，描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R, Gennaro著.1985)中。选择药物赋形剂、 稀释剂和/或载体可以根据预期的给药途径和标准药学实践进行。药物组合物 可以含有赋形剂、稀释剂和/或载体或者除此之外，还可以含有任何适宜的(一 种或多种)粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂。
药物组合物中可以含有防腐剂、稳定剂、染料甚至调味剂。防腐剂的实 例包括苯曱酸钠、山梨酸和对羟基苯曱酸的酯。也可以使用抗氧化剂和助悬 剂。
对于部分实施方案，本发明的药剂也可以与环糊精联合使用。已知环糊 精与药物分子形成包合(inclusion)或非包合络合物。形成药物-环糊精络合物 可以改良药物分子的溶解性、溶出速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环 糊精络合物通常适用于大部分剂型和给药途径。作为与药物直接络合的替代 方式，可以使用环糊精作为辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。 a_、 P-和丫-环糊精是最常用的，其适宜实例描述在WO 91/11172、 WO 94/02518 和WO 98/55148中。
本发明化合物可以采用已知的研磨方法例如湿法研磨进行研磨，得到适 合片剂和其它制剂类型的粒径。本发明化合物的细分(纳微粒)制剂可以通过
本领域已知的各种方法制备，参见例如国际专利申请号WO 02/00196 (SmithKline Beecham)。
给药(递送)途径包括但不限于下述中的一种或多种口服(例如片剂、胶 嚢剂、或可摄入的溶液剂形式)、局部、粘膜(例如鼻腔喷雾剂或吸入气雾剂)、 鼻、肠胃外(例如注射形式)、胃肠道、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、子 宫内、目艮内、皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、大脑内、皮下、目艮的
(包括玻璃体内或intracameral)、经皮、直肠、口含(buccal)、硬膜外和舌下给 药。
根据不同的递送体系可能有不同的组合物/制剂要求。举例来说，可以 将本发明药物组合物配制成使用微型泵或通过粘膜途径递送，例如鼻腔喷雾 剂或吸入气雾剂或可摄入的溶液剂，或者肠胃外通过例如静脉内、肌内或皮 下途径递送，其中组合物被配制成可注射形式。或者，也可以将制剂设计成 通过两种途径递送。
当将药剂以经粘膜方式通过胃肠道粘膜递送时，其在转运通过胃肠道期 间应当能够保持稳定；例如，其应当耐受蛋白水解降解、在酸性pH下稳定 且能耐受胆汁的清洁效应。
如果适合的话，药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂形式通过吸入给药， 以洗剂、溶液剂、乳剂、软膏剂或朴粉形式通过局部给药，采用皮肤贴剂形 式给药，以含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式给药，或者以单独或与赋 形剂混合的胶嚢剂或卵泡(ovules)形式给药，或者以含有调味剂或着色剂的酏 剂、溶液剂或混悬剂形式给药，或者它们也可以通过肠胃外注射，例如静脉 内、肌内或皮下。对于肠胃外给药而言，组合物最好以无菌水溶液剂形式使 用，其中可以含有其它物质例如足以使溶液与血液等渗的盐或单糖。对于口 含或舌下给药，可以将组合物按照常规方式配制的片剂或锭剂形式给药。
应该理解，并非所有化合物都必须通过相同途径给药。类似地，如果组 合物含有不止一种活性成分，则这些组分可以通过不同途径给药。
本发明组合物包括那些以特别配制用于肠胃外、口服、口含、直肠、局 部、植入、眼内、鼻腔或泌尿生殖器使用形式的组合物。对于一些应用，将 本发明药剂全身性给药(例如口服、口含、舌下)，更优选口服给药。因此， 优选该药剂为适合口服给药的形式。
如果本发明化合物通过肠胃外给药的话，所述给药方式的实例包括下述 中的一种或多种静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨 内、颅内、肌内或皮下给药药剂和/或采用输注技术给药。
对于肠胃外给药而言，化合物最好以无菌水溶液剂形式使用，其中可以 含有其它物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。如果需要的话， 这种水溶液应当是被稳定缓沖后的(优选pH为3-9)。在无菌条件下制备适宜 的肠胃外制剂，可以方便地通过本领域技术人员熟知的标准药学技术实现。
可以将本发明化合物配制成通过注射用于人用或兽用药品(例如静脉内 快速浓注或输注或者通过肌内、皮下或鞘内途径)，且如果需要加入防腐剂 的话，可以以单位剂型形式存在于安瓿或其它单位剂量容器、或多剂量容器 中。注射用组合物可以为混悬剂、溶液剂或乳剂形式，在油性或水性载体中， 且可以含有配制剂例如助悬剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。或者，活性成 分还可以是无菌粉末形式，用于与适宜载体如无菌无热原水在使用前重新配
制(reconstitution)。
本发明化合物可以以片剂、胶嚢剂、卵泡、酏剂、溶液剂或混悬剂形式 给药(例如口服或局部)，其中可以含有调味剂或着色剂，用于即时、延迟、 限制、持续、脉沖式或控制释出应用。
本发明化合物还可以以适合口服或口含给药的形式用于人用或兽用，例 如为溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、口洗剂或混悬剂形式，或者为与水或其它适 宜载体在使用前重新配制的干燥粉末形式，其中任选含有调味剂或着色剂。 还可以使用固体组合物，例如片剂、胶嚢剂、锭剂、软锭剂、丸剂、大丸剂、 粉剂、糊剂、颗粒剂、弹丸剂(bullet)或预混制剂。用于口服的固体和液体组 合物可以按照本领域熟知的方法制备。这类组合物还可以含有一种或多种固 体或液体形式的可药用载体和赋形剂。
片剂可以含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸 氢钙和甘氨酸，崩解剂例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇 酸钠、交联羧曱基纤维素钠和某些硅酸盐络合物，以及制粒粘合剂例如聚乙 烯吡咯烷酮、羟丙基曱基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶 和阿拉伯胶。
此外，可以包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。
相似类型的固体組合物也可用作明胶胶嚢剂中的填充剂。在该方面优选 的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于含水混 悬剂和/或酏剂而言，药剂可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料、乳 化剂和/或助悬剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合物混合。
本发明化合物还可以以液体兽用顿服药(drench)形式的兽用药经口给 药，例如活性成分和可药用载体或赋形剂的溶液剂、混悬剂或分散体。
本发明化合物还可以配制成例如含有用于人用或兽用药品的常规栓剂
基质的栓剂形式或者含有常规阴道栓剂基质的阴道栓剂形式。
本发明化合物可以配制成用于局部给药，以软膏剂、乳剂、凝胶剂、水 凝胶剂、洗剂、溶液剂、香波、粉剂(包括喷雾剂或朴粉)、阴道栓剂、棉塞、
喷雾剂、洗液(dip)、气雾剂、滴剂(例如眼或鼻滴剂)或者倾泻剂(pour-on)形 式用于人用和兽用药品中。
为了向皮肤局部应用，可以将本发明药剂配制成适宜的软膏剂，其中含 有悬浮或溶解在例如含有下述中一种或多种的混合物中的活性化合物矿物 油、液体石蜡、白石蜡、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。
或者，也可以将其配制成悬浮或溶解在例如下述中的一种或多种的混合 物中的适宜洗剂或乳剂矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体 石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇(cetearylalcohol)、 2-辛基十 二烷醇、千醇和水。
化合物还可以通过真皮或经皮给药，例如使用皮肤贴剂。
对于眼用，可以将化合物配制成在等渗、调节过pH的无菌盐水中的微 粉化混悬剂，或者优选为在等渗、调节过pH的无菌盐水中的溶液剂，其中 任选含有防腐剂例如笨扎氯铵(benzylalkonium chloride)。或者，也可以将其 配制在软膏剂例如矿脂中。
如上所示，本发明化合物可以鼻内或吸入给药，从而方^更地以来自加压 容器、泵、雾化器或喷雾器中的干粉吸入剂或气溶胶喷雾剂形式递送，同时 使用适宜的推进剂例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷 如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134AT"")或1,1,1,2,3，3,3-八氟丙烷(HFA227EA)、 二 氧化碳或者其它适宜的气体。对于加压气雾剂而言，剂量单位可以通过提供 一阀门以递送计量用量。加压容器、泵、雾化器或喷雾器可以含有活性化合 物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，此外其还可 以含有润滑剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯。
可以将在吸入器或吹入器中使用的胶嚢剂和柱(cartridge)(例如由明胶制 得)配制成含有所述化合物与适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于通过吸入局部给药而言，可以将本发明化合物通过喷雾器递送用于 人用或兽用药品。
本发明化合物还可以与其它治疗剂组合使用。因此在又一方面，本发明 提供了组合药物(combination)，其中含有本发明化合物或其可药用衍生物和
其它治疗剂。
当本发明化合物或其可药用衍生物与对抗相同疾病的第二治疗活性剂 组合使用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本 领域技术人员可以方便地确定适宜的剂量。应该理解，在治疗中需要本发明 化合物的用量取决于待治疗病症的性质和患者年龄及情况，这最终可以由主 治医生或兽医判断。如果适合的话，本发明化合物可以例如与其它活性成分 例如皮质类固醇或抗真菌剂组合用于局部给药。
前面所称组合给药可以方便地以药物制剂形式使用，因此含有上述组合 药物和可药用载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明又一方面。这类组合药 物中的各个组分可以分开或者组合药物制剂形式通过任意的常规途径连续 或同时给药。
当连续给药时，本发明化合物或第二治疗剂均可以首先施用。当同时给 药时，该组合药物可以以同 一或不同的药物组合物形式给药。
当组合在相同制剂中时，应该理解两种化合物必须是稳定的，并且相互 以及与制剂中的其它组分能够配伍。当单独配制时，它们可以以任意的常规 制剂形式，通常以本领域对于这类化合物已知的方式提供。
所述组合物可以含有0.01-99%活性物质。对于局部给药而言，例如该
组合物通常可以含有0.01-10%、更优选0.01-1%活性物质。
通常，医生可以确定最适合于个体患者的实际剂量。针对任何特定个体
的具体剂量水平和给药频率可以不同，取决于各种因素，包括所使用具体 化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、 一般健康 情况、性别、食欲、给药方式和时间、排泄速率、药物组合情况、具体病症 的严重程度、以及个体正在接受的治疗。
对于针对人的口服和肠胃外给药而言，药剂的日剂量水平可以是单份或 分份剂量。
对于全身性给药，用于成人治疗的日剂量可以为2-100mg/kg体重，优 选为5-60mg/kg体重，其可以以每日剂量l-4次给药，这取决于例如给药途 径和患者病症。当组合物含有剂量单位时，每个单位优选含有200mg至lg 活性成分。治疗持续时间可以通过响应速率确定而不是通过任意天数确定。
通式(I)化合物及其可药用衍生物可以由下文中概述的一般方法制备，所 述方法构成了本发明又一方面。在下面的描述中，除非另有描述，基团R1 说明书第29/120页
至R41、 U、 V、 W、 X、 Y、 Z、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 j、 k、 m、 n、 p、 q、 r 和s具有如式(I)化合物中定义的含义。
基团U"R"z、 U2zR14z、 ZZR"z和R"z是如式(I)中定义的U11114、 U2R14、 ZR"和R"或者可转化为U11114、 U2R14、 ZR"和R"的基团。在下述反应中 如果需要保护基团的话，通常进行基团UlzR14z、 U2zR14z、 ZZR"z或R"z向 U11114、 U2R14、 ZR"或R"基团的转化。有关保护这类基团的方法以及裂解 所得到的被保护衍生物的方法的广泛讨论参见例如T.W. Greene和P.G.M Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis第2版，John Wiley & Son, Inc 1991和P.J. Kodenski，保护基团，Georg Thieme Verlag 1994，在此将其？ 1入作 为参考。适宜的氨基保护基团的实例包括酰基类型保护基团(例如甲酰基、 三氟乙酰基和乙酰基)、芳香族尿烷(urethane)类型保护基团(例如千氧羰基 (Cbz)和被取代的Cbz、以及9-芴基曱氧基羰基(Fmoc))、脂肪族尿烷保护基 团(例如叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基和环己氧羰基)和烷基类型保护基团(例 如千基、三苯曱基和氯代三苯曱基)。适宜的氧保护基团的实例可以包括例 如烷基曱硅烷基，如三曱基甲硅烷基或叔丁基二曱基曱硅烷基；烷基醚例如 四氬吡喃基或叔丁基；或酯例如乙酸酯。羟基可以通过例如乙酸酐、苯曱酸 酐或三烷基曱硅烷基氯化物在疏质子溶剂中的反应进行保护。疏质子溶剂的 实例是二氯曱烷、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亚砜、四氢呋喃等。
通式(I)化合物及其衍生物可以通过本领域已知的常规方法纯化。例如， 所述化合物可以使用酸例如甲酸或三氟乙酸的水溶液与有机共溶剂例如乙 腈或曱醇，通过HPLC纯化。
在本发明一个实施方案中，其中R13是-OC(0)(CH2)dU11114且d是整数 2-5的式(I)化合物，可以通过将其中W可以是羟基保护基团的式(II)的4"羟
基化合物与被适当活化和保护的羧酸(m)衍生物反应，然后视需要接着除去
羟基保护基团R2，并将IJJZR"z基团转化为U&"制备得到。
<formula>formula see original document page 43</formula>其中R^是-NHC(0)(CH2)dU'R"且d是整数2-5的式(I)化合物可以通过 使式(IIA)的4"胺化合物与式(IIIA)的羧酸化合物、或其被适当活化和保护的 衍生物反应，然后视需要接着将U"R他基团转化为U11114制备得到。
<formula>formula see original document page 43</formula> 衍生物包括相应的酰基卤化
物、混合酐或活化酯例如硫代酸酯(thioester)。上述反应优选在适宜的疏质子 溶剂例如卣代烃(如二氯曱烷)或N,N-二曱基曱酰胺中、任选在叔有机碱例如 二曱基氨基吡啶或三乙胺存在下或者在无机碱(如氢氧化钠)存在下、在
0。-120。c的温度下进行。式(n)或(iiA)和(in)或(niA)化合物还可以在碳化二
亚胺例如二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下进行反应。
在本发明另一个实施方案中，其中R13是-OC(0)N(R")(CH2)dU11114、
<formula>formula see original document page 44</formula>
或 V 的式(I)化合物，
可以通过使其中R2是任选的羟基保护基团且R42是活化基团例如咪唑基或卣 素的被适当活化的式(IIB)化合物与胺(IV)、 (IVA)、 (IVB)或(IVC)的被适当保 护的衍生物反应，然后视需要接着除去羟基保护基团R2,并将U'ZR"z或 U"R"z基团转化为U、"或U&"制备得到。
<formula>formula see original document page 44</formula>
上述反应优选在适宜的疏质子溶剂例如N,N-二曱基曱酰胺中、在有机 碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。
在本发明另 一个实施方案中，其中R13是-0(CH2)dU11114、U1是-￥((:112)^-或-Y(CH2》-、且Y是-N(R,-的式(I)化合物，可以通过使其中A、 114和R5 可以被适当保护且d'是整数1-4的式(IIC)的4"醛化合物与被适当保护的胺(V) 或(VA)衍生物反应，然后视需要接着除去羟基保护基团R2，并将ZZR"z或 R"z基团转化为ZR"或R"制备得到
<formula>formula see original document page 45</formula>
HN(R40)(CH2)rZzR14z HN(R40)(CH2)rRl4z (V) (VA) 上述还原胺化反应优选在溶剂例如曱醇和DMF中、在中性至弱酸性条 件下进行。适宜的还原剂是例如氰基硼氢化钠，调节酸度的适宜试剂是乙酸 和乙酸钠。
其中d'是1的式(IIC)化合物可以由被适当保护的式(VI)化合物通过使用 例如四氧化锇和高碘酸钠进行氧化裂解制备得到。当d'是2时，被适当保护 的式(VI)化合物使用9-BBN、或者其它适宜的硼烷硼氢化后，接着用过氧化 物处理，然后氧化得到其中d'是2的式(IIC)化合物。对于d' = 3或4时，式 (VI)化合物可以使用被适当官能化的烯烃例如丁-2-烯-1,4-二醇，使用烯烃交 联國易位反应(metathesis)(H.E. Blackwell等人.J. Am. Chem. Soc" 2000, "2， 58-71)扩链，然后将末端醇双^:还原和氧化。式(VI)化合物可以通过将^t适 当保护的4"羟基化合物钯催化烯丙基化来形成，例如当A是-C(O)-时，通过 2，,11-双-曱硅烷基化，然后通过与12-OH和醇例如曱醇相互反应，将9-酮转 化为二环缩酮。
<formula>formula see original document page 46</formula>(VI)
在本发明另一个实施方案中，其中R。是-OC(0)(CH2)dU11114、 d是整数 2-5、 U1是-Y(CH2》Z-、且Y是-N(R,-、 -O-或-S-的式(I)化合物可以通过使 式(VII)化合物
<formula>formula see original document page 46</formula>(vn)
其中d是整数2-5且L是适宜的离去基团，
与HUkR"z(VIII)反应制备得到，其中Y是-N(R,-、 -O-或-S-。
类似地，其中R13是-OC(0)N(R")(CH2)dU11114、 U1是-Y(CH2)rZ-或 -Y(CH2)r-、且Y是-N(R,-或-S-的式(I)化合物可以通过使式(VIIA)化合物
<formula>formula see original document page 47</formula>其中d是整数2-5且L是适宜的离去基团，
与myzR"z(vm)反应制备得到，其中Y是-N(R,-或-S-。
类似地，其中R"是-0(CH2)dU11114、 U是-Y(CH2》Z-或-Y(CH2)r-、且Y 是-N(R,-或-S-的式(I)化合物可以通过使式(VIIB)化合物
<formula>formula see original document page 47</formula>其中d是整数2-5且L是适宜的离去基团，
与HUizR"z(Vin)反应制备得到，其中Y是-N(R,-或-S-。
此外，其中R"是-NHC(0)(CH2)dU11114、 d是整数2-5、 U1是-Y(CH2)rZ-或-Y(CH2)r、 且Y是-N(R,-或-S-的式(I)化合物可以通过使式(VIIC)化合物<formula>formula see original document page 48</formula>
其中d是整数2-5且L是适宜的离去基团，
与HU"R"z(VIII)反应制备得到，其中Y是-N(R,-或-S-。
(Vn)、 (VIIA)、 (VIIB)或(VIIC)与(VIII)之间的反应优选在溶剂例如卣代 烃(如二氯曱烷)、醚(如四氢呋喃或二曱氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二 曱亚砜、N，N-二曱基曱酰胺或l-曱基-吡咯烷酮中，在碱存在下进行，然后 如果需要的话除去羟基保护基团R2,并将l^R"z基团转化为U11114。可使用 的碱实例包括有机碱例如二异丙基乙基胺、三乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯，和无机碱例如氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化四烷基铵、氢化钠 和氢化郜。上述反应适合的离去基团包括卣根(halide)(例如氯根(chloride)、 溴根(bromide)或碘根(iodide))或磺酰氧基(例如曱苯磺酰氧基或曱磺酰氧基)。
式(vn)和(vnc)化合物可以通过使其中R2是羟基保护基团的式(II)或
中l是如上i::适宜的离去基团。羧基被适当活化的衍生物是上述羧酸(m) 或(iiia)中定义的那些衍生物。该反应使用如上式(n)或(iiA)化合物与羧酸(m) 或(niA)反应中所述的条件来进行。
在本发明另 一个实施方案中，其中R13是-0(CH2)dU11114、 U1是-0(CH2)rZ-或-O(CH2》-的式(I)化合物可以通过使式P0化合物
<formula>formula see original document page 49</formula>(X)
其中d是整数2-5，
与适宜的式HUlzR14z (VIII)化合物例如式(XI)化合物
<formula>formula see original document page 49</formula>
(XI)
其中L是适宜的离去基团，
在催化剂例如四(三苯基膦)合钯存在下反应制备得到。
在本发明优选的实施方案中，其中R"是-OC(0)(CH2)dU11114、 d是2、 W定义同上且Y是-N(R,-或-S-的式(I)化合物，可以通过使其中W是任选 的羟基保护基团的式(XII)化合物
<formula>formula see original document page 49</formula>
(XII)
与式HU"R"z (VIII)化合物的迈克尔加成(Michael)反应制备得到。该反应适 宜在溶剂例如二曱亚砜、N,N-二曱基曱酰胺、1-曱基-吡咯烷酮、卤代烃(如
二氯曱烷)、醚(如四氢呋喃或二曱氧基乙烷)、乙腈或醇(如曱醇或异丙醇)等
中、在碱存在下进行，然后如果需要的话除去雍基保护基团R2，并将U1211142 基团转化为U11114。类似地，其中Ri是-OC(0)(CH2)dU!R14、 d是2、 1^定义 同上且Y是-O-的式(I)化合物还可以在溶剂例如二甲亚砜、N,N-二曱基曱酰 胺、1-曱基-吡咯烷酮、卣代烃(如二氯曱烷)、醚(如四氢呋喃或二曱氧基乙烷) 或乙腈中、在44存在下通过迈克尔加成反应来制备。
可以将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物。因此，其中Y是-S(O)s-且s 是1或2的式(I)化合物，可以通过氧化其中s是0的相应式(I)化合物制备得 到。上述氧化反应优选使用过酸例如过氧苯曱酸进行，然后用膦例如三苯基 膦处理。该反应适合在有机溶剂例如二氯曱烷中进行。其中Y是-N(R")-且 R^是CM烷基的式(I)化合物可以由其中114()是氢的化合物通过还原烷基化反 应制备得到。其中Y是-N(R")-且R"是乙酰基或苯曱酰基的式(I)化合物可 以由其中R"o是氢的化合物通过酰化反应制备得到。
式(n) 、 (iia)和(iib)化合物，其中a是<formula>formula see original document page 50</formula>R4或R5是羟基或者R4和R5与间隔原子一起形成具有以下结构的环状基团
其中V是选自-0-和->^(1117)-的二价基团，且W是d-4烷基、或任选被9-或 10-员稠合二环杂芳基取代的(:3.6烯基，是已知的化合物，或者它们也可以按 照本领域已知的类似方法制备。因此，它们可以按照EP0 307 177、 EP0 248 279、 WO 00/78773和WO 97/42204中描述的方法制备。
式(II)、 (IIA)、 (IIB)和(IIC)化合物，其中A是-N(CH3)-CH2-, 114或义5是 羟基或者尺4和R5与间隔原子一起形成具有以下结构的环状基团
且W是氢，是已知的化合物，或者它们也可以按照本领域已知的类似方法 制备。因此，它们可以按照EP 0 508 699、 J.Chem. Res. Synop. (1988,第 152-153页)和US6 262 030中描述的方法制备。
式(II)、 (IIA)和(IIB)化合物，其中A是-C(-NR")-， 114或115是羟基或者 R4和R5与间隔原子一起形成具有以下结构的环状基团<formula>formula see original document page 51</formula>
且W是氢，是已知的化合物，或者它们也可以按照本领域已知的类似方法 制备。因此，它们可以按照EP0 284 203中描述的方法制备。
式(II)、 (IIA)、 (IIB)和(IIC)化合物，其中A是-C(O)-， 114和115与间隔原 子 一起形成具有以下结构的环状基团<formula>formula see original document page 51</formula>
P^是氢且RS是CL4烷基，可以通过脱羧基化式(xm)化合物制备得到，其中 R"是羟基保护基团，然后如果需要的话除去保护基团W或R43。
<formula>formula see original document page 51</formula>(XIII)
上述脱羧基化可以在锂盐例如氯化锂存在下、优选在有机溶剂例如二曱 亚石风中进行。
式(II)、 (IIA)、 (IIB)和(IIC)化合物，其中A是-C(O)-， 114和115与间隔原 子一起形成具有以下结构的环状基团
<formula>formula see original document page 51</formula>
且R3是d-4烷基，可以按照WO 02/50091和WO 02/50092中描述的方法制 备得到。
其中U'是-Y(CH2)rN(R4o)-或-Y(CH2)r-，其中Y是-N(R,-， -O-或-S-的 式(III)和(IIIA)化合物可以通过使其中U"具有上述含义的HUlzR14z (VIII)与 其中R"是羧基保护基团且L是适宜的离去基团的R44OC(0)(CH2)dL (XIV) 反应，然后除去R"制备得到。适宜的R"羧基保护基团包括叔丁基、烯丙 基或千基。
式(III)和(IIIA)化合物还可以通过使HUlzR14z (vm)与丙烯腈反应，然后
水解腈得到酸，或者通过使hu1zr14z (vm)与丙烯酸^又丁酯反应，然后除去
叔丁基制备得到。
其中U'是-Y(CH2)rZ-,其中Z是-N(R,-、 -O-或-S-的式(VIII)化合物， 可以通过使其中L是适宜的离去基团例如氯、氟或溴的式R"ZL(XV)化合物 与其中Z是-N(R,-、 -0-或-8-的式-￥(012)^-(乂￥1)化合物反应制备得到。
其中R13是-0(CH2)dU11114, U1是-Y(CH2)rZ-或-Y(CH2)r-,且Y是
-(:(0)1^(114())-的式(1)化合物可以通过使式(乂￥11)化合物
<formula>formula see original document page 52</formula>
与适宜的胺化合物反应制备得到。
其中，R"是具有以下结构的杂环基团
<image>image see original document page 53</image>在上述图解中
P!表示羧酸保护基团，例如烷基或苄基,
pz表示氨基保护基团，例如二碳酸^又丁酯(Boc),以及
R"表示Q-4烷基。
制备环化的化合物的 一般指导类似于可由美国专利申请公开号
2002/0025959中有的图解中所示的指导，下文中将其称作'959。
步骤a可以例如通过N-碘琥珀酰亚胺在三氟曱磺酸存在下、在0。C至 室温下进行。该方法类似于'959制备例19中所述的方法。
步骤b的P-酮酸酯(ketoester)的制备可以例如通过将步骤a的酸产物使 用l,l，-羰基二咪唑处理，然后用丙二酸氢乙酯(ethyl hydrogen malonate)的三 甲基曱硅烷基酯在DBU存在下处理，转化为相应的咪唑而进行。该方法类 似于'959制备例20中所述的方法。
步骤c可以通过4吏用Boc-保护的肼例如1-曱基肼羧酸叔丁酯在叔丁醇 中、在室温至45。C下处理来实现。参见'959中的制备例21和33。
步骤d的环化可以例如在石威如氩化钠的DMF溶液存在下、在室温下进 行。该方法类似于'959制备例34中所述的方法。
步骤e的脱保护可以使用通常的合成方法进行(参见Green， T.W. Wutts P.G.M iVotec"ve Oom戸/" Ogam'c ^wf/2ew's， 1999)，例如通过使用三氟乙酸 在DCM(二氯曱烷)中在室温下处理。该方法类似于'959中制备例35。
步骤f的缩合可以例如通过使用曱醛在高温例如大约85°C下处理来完 成。上述方法类似于'959中制备例36。
步骤g的将羟基转化为适宜的离去基团例如氯化物，可以例如使用亚疏 酰二氯在THF中在室温下完成。该方法类似于'959中制备例37a。
步骤h的取代反应可以通过使用丙二酸二酯阴离子例如丙二酸二叔丁 酯阴离子在THF中在0-5。C下完成。该方法类似于'959中制备例37b。
步骤i的环化可以通过在无机碱例如石灰酸铯存在下在DMSO中在大约 85°C下加热完成。上述步骤类似于'959中制备例38。
步骤j的水解和脱羧基化可以通过首先在酸例如乙酸或三氟乙酸存在下 加热，然后通过在DMSO中、在大约135-165。C下加热进一步脱羧基化来完 成。该方法类似于'959中制备例39。
上述步骤j的产物随后可以用类似于上述的方法偶合到分子的另 一部分上。
可以将上述步骤j产物中的羧酸基团(其最终相应于式(I)化合物中的R22)
按照常规技术视需要转化为-C(O)NHR34、 -C(0)CH2N02、或-C(0)S02R7。
请引入作为参考，就好比各单独出版物以其全部内容被具体和单独引入本文 作为参考一样。
为了更完全地理解本发明，仅仅以示例说明的方式给出下面的实施例。
文中使用下述缩写9-BBN指9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，BOC指^i丁氧 羰基，DBU指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DCM指二氯曱烷，DMF 指A^V-二曱基曱酰胺，DMSO指二甲亚i风，EtOAc指乙酸乙酯，EtOH指乙 醇，MeCN指乙腈，MeOH指曱醇，TFA指三氟乙酸，THF指四氢呋喃， MgS04指无水疏酸镁以及Na2S04指无水硫酸钠。
在下面的方法中，通常以编号方式给出了中间体或实施例的参考号。给 出编号仅仅是为了帮助技术熟练的化学师识别所使用的起始物料。起始物料 可能不必由所指批样(batch)制备。此外，实施例化合物的制备通常是以一系 列单独的反应步骤表示的，例如a)、 b)、 c)等。之所以这样提供只是为了帮 助技术熟练的化学师识别制备该实施例各反应步骤的适宜顺序。尽管所指出 的各反应步骤可以按照所描述的那样进行，但是步骤a)、 b)、 c)等可以不按 照 一个连续顺序由起始物料的相同批样进行。
在下面的方法中，部分化合物被指出"采用类似方法，，制备。本领域技术 人员应该理解，所述类似方法可以包括合成方法中的各种变型，例如用于萃 取的溶剂、或者用于色镨纯化的洗脱溶剂体系。
实施例
2'-0乙酰基-6-(9-曱基-红霉素A可以由W. R. Baker等人，Org. 1988， 53， 2340描述的方法制备，2，-0-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯可以由 S. Djokic等人，/ C/ze肌@ 1988， 152描述的方法制备。
红霉素A (9E)-將可以由R. R. Wilkening， EP 0 508 726 Al描述的方法制备。
红霉素A (9E)曱基肟可以由J.R. Everett等人，J, Chem. Soc. Perkin 2, 1989, 11, 1719-1728描述的方法制备。
6-<9-曱基红霉素A (9E)-肟可以由R.A. Dominguez等人，US 2003023053
描述的方法制备。
2，-<9-乙酰基-阿奇霉素和2，-0-乙酰基-阿奇霉素-11,12-碳酸酯可以由S. Djokic等人,J C7^肌及w.向1988, 152描述的方法制备。
2'-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-(9-乙酰基-坊可以由J Berge等人，WO 2004039822描述的方法制备。
2，-0-乙酰基-红霉素A 11,12-碳酸酯可以由L. Freidberg等人，US 4686207A描述的方法制备。
红霉素A-(9E)-0-曱氧基曱基肟可以由Gasc, Jean Claude等人，Jbw""/ o/ 爿""6/oriw., 1991， 44(3), 313-30描述的方法制备。
红霉素A(9E)-0-(l-曱氧基-l-甲基乙基)-肟可以由S. Morimoto等人，US 4990602描述的方法制备。
红霉素A (9E)-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟可以由S. Gouin d，Ambrieres等 人，US 4349545描述的方法制备。
(95)-9-0,ll-0亚乙基(ethylidene)-9-二氢红霉素A可以由E. Hunt等人， /爿加'Wo^7s, 1989, 42, 293-298描述的方法制备。
反相HPLC是指使用XTerra MS C18柱，梯度为含有0.1% TFA的MeCN 至含有0.1% TFA的水作为洗脱剂。
质量定向的自动制备性HPLC是指使用Waters Atlantis dC18 5微米柱， 梯度为含有0.1% HC02H的MeCN至含有0.1% HC02H的H20作为洗脱剂。
当实施例化合物以盐形式分离得到时，通常考虑诸如化学位移值、质子 积分数、以及来自酸和母体碱的一个或多个有关峰的排列方式，借助质子 NMR对其进行表征并测定立体化学结构。
中间体l:6-f3-氨基丙基)-l-(二曱基絲)-4-氣代-l,4-二氢-3-会啉羧酸盐
酸盐
a) 3-(二曱基#^)-2-(2-氟-5-硤苯曱酖基)-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的2-氟-5-碘苯曱酸(28.1 g)的DCM (300 mL)悬浮液在20°C下使 用草酰氯(13.9mL)和DMF(5滴)处理。3小时后，透明溶液蒸发后重新由曱 苯(2x)减压蒸发。将该酰基氯重新溶解于曱苯(500 mL)中，使用三乙胺(22.5 mL)和3-(二曱基氨基)丙烯酸乙酯(19.95 g)处理。在90°C下搅拌1.5小时后， 混合物过滤，溶液经硅胶快速色谱法纯化，用40-70% EtOAc的石油醚 (40-60。C)溶液洗脱，得到标题化合物(30.8g);APCIm/z 392.1 [M+H]+。b) 3-(2，2-二甲基肼基)-2-(2-氟-5-碘苯甲酰基)-2-丙烯酸乙酯 将搅拌的中间体la (28.2 g)的EtOH (300 mL)悬浮液使用l，l-二曱基肼
(4.76mL)处理。搅拌过夜后，透明溶液减压蒸发，得到标题化合物(29.6 g); APCI w々407.0 [M+H]+。
c) l-(二甲基絲)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢-3-*啉羧酸乙酯 将中间体lb (28.5 g)和碳酸钾(14.5 g)在DMF (300 mL)中的混合物在
100。C下搅拌l小时，然后冷却至20。C。混合物倾入水中，滤出固体，用水 洗涤并干燥，得到标题化合物(22.8 g); APCI w/z 387.0 [M+H]+。
d) l-(二甲基絲)-6-碘-4-氧代-l，4-二氢-3-会械酸
将中间体ic (12.8 g)悬浮于EtOH (130 mL)中，使用1N氬氧化钠水溶液 (49.7mL)处理。将混合物搅拌过夜，使用50。/。EtOH水溶液(200mL)稀释， 在50。C下加热4小时完成水解。溶液减压蒸发至大约200mL,然后酸化。 滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(llg);APCIm/z 359.0 [M+H]+。
e) 6-(3-叔丁氧絲狄丙炔-l-基)-l-(二曱基絲)-4-氧代-l，4-二氢-3-喹
将搅拌的中间体ld (20.46 g)和碘化亚铜(I) (1.08 g)在三乙胺(260 mL)和 MeCN(380mL)中的悬浮液除去气体，用氩气保护(cover)。 15分钟后，加入 N-叔丁氧羰基炔丙基胺(Casara等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985; 2201-2208) (10.6 g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II) (1.26 g)。 30分钟后，混合 物减压蒸发，然后重新溶解于碳酸钾水溶液(16 g在300 mL中)中。混合物 用二乙醚(3x)洗涤，过滤后用柠檬酸酸化。滤出固体，用水洗涤并干燥，得 到标题化合物(16.5 g); APCI m/z 386.0 [M+H]+。
f) 6-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-l-(二甲基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-3-会啉羧
酸
将中间体ie (17.26 g)和氢氧化钠(2.7 g)在MeOH (150 mL)和水(300 mL) 中的溶液使用10%钇-碳(1 g)处理，在室温和大气压下氢化过夜。反应混合 物过滤后，用柠檬酸酸化，滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(16.2 g); APCI m/2 390.0 [M+H]+。
g)6-(3-M丙基)-l-(二甲基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-3-会啉羧酸盐酸盐 将中间体lf (16.2 g)的DCM (500 mL)溶液在20°C下使用4M HC1的1,4-二氧杂环己烷溶液(IOO mL)处理。1.5小时后滤出固体，用丙酮洗涤，干燥 得到标题化合物(13.5 g); SH (250 MHz; DMSO隱c/d) 1.94 (2H, m)， 2.85 (4H， m), 2.97 (6H， s), 7.87 (1H， (!(!，《/= 1.8 & 8.8 Hz), 8.01 (3H， s)， 8.20 (1H, d, J- 1.8 Hz)， 8.24 (1H, d, /= 8.8 Hz), 9.28 (1H， s), APCI w/z 290.2 [M+H]+。
中间体2: 6-f3-氨基丙基Vl-(吗啉-4-基)-4-氧代-l,4-二氢-3-喹啉羧酸盐
a) 3-(二甲基氨基)-2-{5-(3-叔丁氧羰基氨基)丙炔-1-基-2-氟苯曱酰 基}-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的中间体la (2.64 g)和碘化亚铜(I) (0.129 g)在三乙胺(30 mL)和 MeCN(60mL)中的悬浮液除去气体后，用氩气保护。15分钟后，加入N-诛又 丁氧羰基炔丙基胺(1.58 g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II) (0.150 g)。 30分钟 后，混合物减压蒸发，然后重新溶解于EtOAc中。混合物用饱和碳酸氬钠溶 液、水(2x)洗涤，干燥(Na2S04)并减压蒸发。残余物经硅胶快速色谦法纯化， 用10-40% EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(2.97 g); APCI m/z 419.2 [M+H]+。
b) 3-(二甲基JLi0-2-[5-(3-叔丁氧^M)丙基-2-氟苯甲酰基)-2-丙烯 酸乙酯
将中间体2a (3.97 g)的DCM (100 mL)溶液使用10%钯-碳(0.200 g)处理。 IO秒钟后，溶液过滤，补充(replace)催化剂(0.300 g)。混合物在室温和大气 压下氢化2小时，过滤后减压蒸发，得到标题化合物(3.71 g);APCIm/z423.3 [M+H]+。
c) 6-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-l-(吗啉-4-基)-4-氧代-l，4-二氢-3-会啉羧酸
乙酯
将中间体2b (0.570 g)和碳酸钾(0.224 g)在DMF (10 mL)中的混合物在 100°C下搅拌1小时，然后冷却至20。C。混合物用EtOAc稀释，用水(2x) 洗涤，结晶析出固体。滤出固体，用EtOAc洗涤并干燥，得到标题化合物(0.445 g); APCI w/z 460.2 [M+H]+。
d) 6-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-l-(吗啉-4-基)-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧
酸
将中间体2c (0.439 g)悬浮于THF (5 mL)中，用1N氬氧化钠水溶液(1.43 mL)和水(5mL)处理。将混合物搅拌过夜。溶液减压蒸发至大约5 mL,然后 用柠檬酸酸化。滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.308g);APCI m/z 432.0 [M+H]+。
e) 6-(3-絲丙基)-l-(吗啉-4-基)-4-氧代-l，4-二氢-3-会喊酸盐酸盐 将中间体2d (0.384 g)的DCM (5 mL)溶液在20°C下使用4M HC1的1,4-
二氧杂环己烷(5 mL)溶液处理。1.5小时后，混合物减压蒸发。残余物用丙 酮研磨。滤出固体，用丙酮洗涤，干燥得到标题化合物(0.325 g); APCI m/z 332.0 [M+H]+。
中间体3: 6-f3-絲丙基)-W甲氨基)-4-氣代-l,4-二氢-3-会啉羧酸三氟乙
酸盐
a) 3-(2-叔丁氧絲-2-甲基肼基)-2-(5-3-叔丁氧絲M丙基-2-氟苯甲 酰基)-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的中间体la (0.839 g)的EtOH (10 mL)溶液用l-叔丁氧羰基-l-曱 基肼(0.320 g) (W. R Malachowski等人，J. Org. Chem.， 67(25), 2002， 8962画9)处 理。搅拌过夜后，透明溶液减压蒸发，得到标题化合物(1.03 g); APCI m/z 524.3 [M+H]+。
b) 6-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-l-(iV-叔丁氧羰基-iV-甲氨基H-氧代-l，4-二氢-3-会啉羧酸乙酯
将中间体3a (1.0 g)和碳酸钾(0.412 g)在DMF (10 mL)中的混合物在 100。C下搅拌1小时，然后冷却至20。C。混合物用EtOAc稀释，用柠檬酸
酸化，用水(2x)和饱和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并减压蒸发。残余物经硅胶 快速色谱法纯化，用0-5%MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.79g); APCI w/z 504.2 [M+H]+。
c) 6-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-l-(iV-叔丁氧羰基-iV-曱氨基)-4-氧代-1，4-二氬-3-会啉羧酸
将中间体3b (0.78 g)悬浮于THF (10 mL)中，用1N氢氧化钠水溶液(2.33 mL)处理。将混合物搅拌过夜，用50。/。EtOH水溶液(5mL)稀释后，在50°C 下加热l小时完成水解。溶液减压蒸发至大约10mL，然后用柠檬酸酸化。 混合物用DCM(2x)萃取。合并的萃取物干燥(Na2S04)后减压蒸发，得到标题 化合物(0.71g); APCI m/z 476.2 [M+H]+。
d) 6-(3-氨基丙基)-l-(甲Jlfo-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧酸三氟乙酸盐 将中间体3c (0.71 g)的DCM (5 mL)溶液在20°C下用TFA(3 mL)处理。
1小时后加入曱笨(5mL)，溶液减压蒸发。再次由DCM(2x)蒸发，用乙醚研 磨得到标题化合物，为固体(0.57 g); APCI m/z 276.1 [M+H]+。
中间体4: 4"-0-丙烯酖基红霉素A (9E)-肟
a) 2'-0-乙酰基红霉素A(9E)-乙酰基肟
将红霉素A(9E)-肟(8.5 g)的DCM (130 mL)溶液先后用碳酸氢钠(2.09 g) 和乙酸酐(2.35mL)处理。在室温下搅拌过夜后，混合物用DCM稀释，用水 洗涤。有机层分离后，干燥并减压蒸发。粗产物溶解于EtOAc中，再次用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减压蒸发得到标题化合物， 为固体；ESMS w/z 833.6 [M+H]+。
b) 2'-0-乙酰基-4"-O-丙烯酰基红霉素A (9E)-乙酰基肟
将中间体化(8 g)、三乙胺(4 mL)和3_氯丙酰氯(1.37 mL)在曱笨(200 mL) 中的混合物在20。C下搅拌20小时。反应混合物通过减压蒸发浓缩，然后在 NH4Cl饱和溶液和EtOAc之间分配。有机相用Na2S04干燥，过滤后减压蒸 发。粗产物通过快速色谱法纯化，用0-10% (9:1 MeOH/20MNH3)的DCM溶 液洗脱，得到标题化合物(4,0 g); ESMS m/z 887.6 [M+H]+。 c) 4"-0-丙烯酰基红霉素A (9E)-肟
将中间体4b (4.0 g)溶解于MeOH (200 mL)中，在55。C下搅拌20小时， 然后在室温下搅拌72小时。溶剂减压蒸发后得到标题化合物(3.53 g); ESMS w/z 803.5 [M+H]+。
中间体5: 4"-0-丙烯酰基红霉素A(9E)-曱基將
a) 2，-0-乙酰基红霉素A(9E)-曱基將
将红霉素A (9E)曱基肟(5.7 g)的DCM (70 mL)溶液先后用三乙胺(2.25 mL)和乙酸酐(1.18 mL)处理。在室温下搅拌过夜后，混合物用DCM稀释， 用碳酸氬钠水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并蒸发得到标题化合物，为固 体；ESMS m/z 805.8 [M+H〗+。
b) 2，-0-乙酰基-4"-0-丙烯酰基红霉素A(9E)-甲基將
采用与实施例4b所述类似的方法，由中间体5a (5.3 g)得到标题化合物， 为白色固体；ESMS m/z 859.8 [M+H]+。
c) 4"-0-丙烯酰基红霉素A (9E)-甲基肟
采用与实施例4c所述类似的方法，由中间体5b (4.17 g)得到标题化合 物，为白色固体；ESMSm/z 817.6 [M+H]+。
中间体6: 4"-0-丙烯酰基-6-Q-甲基-红霉素A(9EV肟
a) 2，-0-乙酰基-6-0-甲基-红霉素A(9E)-乙酰基將
将6-0-曱基-红霉素A肟(0.995 g)的DCM (15 mL)溶液先后用碳酸氢钠 (0.24g)和乙酸酐(0.27mL)处理。在室温下搅拌过夜后，混合物用DCM稀释， 用碳酸氬钠水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并蒸发得到标题化合物，为固 体。ESMS w/z 847.5 [M+H]+。
b) 2，-O-乙酰基-4"-0-丙烯酰基-6-0-曱基-红霉素A(9E)-乙酰基肟
采用与实施例4b所述类似的方法，由中间体6a (1.1 g)得到标题化合物， 为白色固体。ESMS m/z 901.6 [M+H]+。
c) 4"-0-丙烯酰基-6-0-曱基-红霉素A (9E)-肟
采用与实施例4c所述类似的方法，由中间体6b (0.715 g)得到标题化合 物，为白色固体。ESMSw/z 817.5 [MH+]。
中间体7: 2，-乙酰基-4"-0-丙烯跣基-6-0-甲基-红霉素A
将2，-乙酰基-6-0-曱基-红霉素A (218.05 g, 0.276 mol)溶解于曱苯(2 L) 和三乙胺(115 mL， 0.828 mol)中的溶液逐滴用3-氯丙酰氯(40 mL， 0.414 mol) 处理。温度暂时升至40。C。在室温下搅拌16小时后，剩余部分起始物料。 加入另一部分三乙胺(20mL)和3-氯丙酰氯(7mL)，再继续搅拌1小时。混合 物在DCM和饱和氯化铵溶液之间分配(容易变成乳液，其可以通过加入部分 氯仿分离)。有机层分离后，水层用氯仿(x4)萃取。合并的有机层干燥后蒸发 得到标题化合物，为白色固体(208 g); ESMS m/z 844.8 [M+H]+。
中间体8: 4"-0-丙烯跣基-6-0-曱基-红霉素A
将中间体7 (191 g)的曱醇(1.8 L)悬浮液在55°C下搅拌。48小时后混合 物在冰浴中冷却，所形成的固体过滤，干燥得到标题化合物，为白色固体 (143.6 g); ESMS m/z 802.8 [M+H]+。
中间体9: 2，-0-乙酰基-4"-0-丙烯酰基-阿奇霉素-lU2^1酸酯
将2，-0-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(51.4 g)的曱苯(190 mL)溶液在 0。C和氩气氛下搅拌。在30分钟内向上述溶液中先后逐滴加入三乙胺(26.2 mL)和3-氯-丙酰氯(7.24mL)的曱苯(10mL)溶液。30分钟后，在20分钟内先 后逐滴加入另外的三乙胺(6.5 mL)和3-氯-丙酰氯(5.0 mL)的曱苯(5 mL)溶液。 溶液用饱和NaHC03水溶液(200 mL)处理，分离各相，水相用曱苯(200 mL 和100 mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤后减 压浓缩。残余物溶解于乙腈(150mL)中，标题化合物结晶析出，为白色固体 (29.7 g); ESMS m/z 871.6 [M+H]+。浓缩母液得到第二批不纯物质(4.5 g)。
中间体10: 4"-0-丙烯酰基-阿奇霉素-ll,12-碳酸酯
将中间体9(11.0g)的MeOH(200mL)溶液在室温下搅拌48小时。溶剂
减压蒸发后得到标题化合物(9.81 g); SH (500 MHz) 6.45 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H)， 5,87 (d, 1H), 5.11 (d， 1H)， 4.88 (dd， 1H), 4.77 (d, 1H)， 4.53 (d, 1H), 4.47-4.40 (m， 3H), 3.72 (m， 1H)， 3.60 (d， 1H)， 3.33 (s, 3H)， 3.25 (dd, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.58 (m， 1H), 2.44-2.38 (m, 2H)， 2.32 (s, 6H), 2.21 (s， 3H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m， 1H)， 1.84 (m, 1H)， 170-1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)， 1.40 (dd， 1H)， 1.29 (s， 3H)， 1.25 (m， 1H)， 1.22 (d, 3H)， 1.18 (d, 6H), 1.12 (s， 3H)， 108-1.06 (2d, 6H)， 0.93 (m， 6H); ESMS m/z 829.1 [M+H]+。
中间体11: 6-f2-氨基乙基疏基)-l-二甲基氨基-4-氯代-l,4-二氢-l,71-萘 咬-3-羧酸盐酸盐
a) 2-[l-(2，5-二氯吡咬-4-基)甲酰基-3-二曱基氨基丙烯酸乙酯 将搅拌的2,5-二氯异烟酸(1.49 g)的DCM (20 mL)悬浮液用草酰氯(l mL)
和二曱基曱酰胺(l滴)处理。1小时后，透明溶液蒸发后再次由曱苯(2x)蒸发。 酰基氯再次溶解于曱苯(50mL)中，用三乙胺(1.62mL)和3-(二曱基氨基)丙烯 酸乙酯(1.44 g)处理。在90°C下搅拌1.5小时后，混合物冷却，过滤后通过 色语法纯化(硅胶，50-70% EtOAc的石油醚[b.p. 40-60。C]溶液)，得到标题化 合物，为黄色胶状物(2.3 g); APCIMS w/z 317.0, 319.0， 321.0 [M+H]+。
b) 2-l-(2，5-二氯吡咬-4-基)曱ifeu基l 3-(2，2-二甲基肼基)丙烯酸乙酯 将搅拌的中间体lla (2.3 g)的乙醇(25 mL)溶液用1，1-二曱基肼(0.61 mL)
处理。2小时后，溶液蒸发得到标题化合物，为黄色胶状物(2.38 g); ESMS m/z 332.1,334.1,336.1 [M+H]+。
c) 6-氯-l-(二曱基絲)-4-氧代-l，4-二氢-[l，7-萘咬-3-羧酸乙酯 将中间体llb (0.538 g)和碳酸钾(0.336 g)在二曱基曱酰胺(5 mL)中的混
合物在100。C下搅拌3小时，然后冷却至室温。混合物倾入1%柠檬酸中， 滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色固体(0.295 g); APCIMS m/z 296.0, 298.0 [M+H]+。
d) 6-(2-叔丁羰基氨基乙J^L基)-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-[l，7-萘 啶-3-羧酸乙酯
将中间体llc (0.285 g)的A/;7V-二曱基曱酰胺(5 mL)溶液用碳酸钾(0.200 g) 和AH2-巯基乙基)-氨基曱S吏叔丁酯(0.2 mL)处理。混合物在50°C下搅拌1.5 小时，然后在70。C下搅拌过夜。加入另外的iV-(2-巯基乙基)-氨基曱酸叔丁 酯(0.2 mL)，继续加热4小时。混合物冷却后，倾入水中，用DCM萃取。 DCM萃取物干燥(MgS04)后蒸发，残余物经色谱处理(硅胶，0-5%曱醇的 DCM溶液)，得到标题化合物，为黄色固体(0.309 g); ESMS m/z 437.1 [M+H]+。
e) 6-(2-叔丁絲絲乙基硫基)-l-二曱基氨基-4-氧代-l，4-二氢-l，7-萘 咬-3-羧酸
将中间体lld (0.306 g)的乙醇(33 mL)溶液用1M NaOH (1.05 mL)处理， 溶液搅拌30min。加入水(5 mL),溶液搅拌过夜。乙醇蒸发后，水层用5% 柠檬酸溶液酸化。滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为黄色固 体(0.280 mg); APCIMS m/z 409.2 [M+H]+。
f) 6-(2-氨基乙基硫基)-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-l，"-萘咬-3-羧酸 盐酸盐
将中间体lie (0.280 g)的DCM (5 mL)溶液用4M HC1的1，4-二氧杂环己 烷(5 mL)溶液处理。2小时后滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合 物，为黄色固体(0,214g);APCIMSm/z309.1 [M+H]+。
中间体12: 7-f2-絲乙猛Vl-(二甲基絲)-4-氣代-l,4-二氢壹啉-3-羧 酸盐酸盐
a) 4-乙酰氧基-2-氟苯甲酸
将搅拌的2-氟-4-羟基苯曱酸(5 g) (G.W.Gray等人Mol.Cryst丄iq.Cryst. 67,1981,1-24)、 4-二曱基氨基吡啶(0.010g)和三乙胺(11 mL)在DCM(100mL) 中的溶液用乙酸酐(6.35 mL)处理。2小时后溶液蒸发，残余物重新溶解于 EtOAc中，用5%柠檬酸、(3x)水洗涤，干燥(Na2S04)并蒸发，得到标题化合 物，为白色固体(4.92 g); APCI w々199.1 [M+H]+。
b) 3-(二甲基絲)-2-(2-氟-4-乙酰氧基苯曱酰基)-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的中间体12a (4.91 g)的DCM (80 mL)溶液用草酰氯(3.25 mL)和 二曱基曱酰胺(2滴)处理。2小时后将透明溶液蒸发，再次由DCM(2x)萃取。 酰基氯再次溶解于曱苯(100 mL)中，用三乙胺(5.17 mL)和3-(二曱基氨基)丙 烯酸乙酯(4.13 g)处理。在90。C下搅拌2小时后，混合物冷却，过滤后溶液 经快速色谱法纯化(硅胶40-100% EtOAc的石油醚[b.p. 40-60。C]溶液)，得到 标题化合物，为白色固体(4.3 g); APCI m/z 324.0 [M+H]+。
c) 1-二甲基氨基-7-羟基-4-氧代-l，4-二氢-会啉-3-羧酸乙酯
将中间体12b (1.77 g)的EtOH (20 mL)溶液用1，1-二曱基肼(2.08 mL)处 理，放置2小时。溶液蒸发后，残余物重新溶解于二曱基曱酰胺(20mL)中， 用碳酸钾(1.51 g)处理，在100。C下搅拌l小时。混合物冷却后，过滤，蒸发 至小体积，'^后倾入5%柠檬酸。滤出标题化合物，用水洗涤并千燥得到白 色固体(1.09 g); APCI m/z 277.0 [M+H]+。
d) 7-(2-叔丁氧絲絲乙氧基)-1-二曱基絲-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
将搅拌的中间体12c (1.09 g)、 2-羟乙基氨基曱酸叔丁酯(0.67 mL)和三苯 基膦(l.35 g)在无水THF (20 mL)中的混合物在氩气下用偶氮二羧酸二异丙酯 (1 mL)处理，搅拌过夜。溶液蒸发后，残余物重新溶解于EtOAc中。用5% 碳酸钠溶液(2x)、水(2x)洗涤，干燥(Na2S04)，蒸发后经快速色谱法纯化(硅 胶30-50% EtOAc的DCM溶液，然后5%曱醇的DCM溶液)，得到标题化合 物，为白色固体(1.5 g); APCI m/z 420.3 [M+H]+。
e) 7-(2-叔丁氧羰基絲乙氧基)-l-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-奮啉-3-
将中间体12d (1.5 g)悬浮于甲醇(10 mL)中，用1N氢氧化钠水溶液(5.4 mL)处理。将混合物搅拌过夜。溶液蒸发至小体积，用5%柠檬酸酸化，用 DCM(2x)萃取。合并的萃取物用水(2x)洗涤，干燥(Na2S04)并蒸发，得到标 题化合物，为白色固体(1.27 g); APCI w/z 392.2 [M+H〗+。
f) 7-(2-氨基乙氧基)-l-二曱基氨基-4-氧代-l，4-二氬-会啉-3-羧酸
将中间体12e(1.27g)的DCM(10mL)溶液用4MHC1的1，4-二氧杂环己
烷(5 mL)溶液处理。2小时后滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合 物，为白色固体(l g); APCI m/z 292.2 [M+H]+。
中间体13: 4"-0-丙烯酰基-阿奇霉素
向中间体10 (24.9 g)的乙腈(500 mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(250 mL)。所得到的混合物加热至80。C,持续18小时。混合物冷却后，分离两 相，有机相通过减压蒸发浓缩，残余物溶解于EtOAc (500 mL)中，用水(2 x 25 mL)洗涤。有才几相干燥(Na2S04),过滤后减压浓缩。粗产物由二乙醚(IOO mL) 和石油醚[bp 40-60°] (100 mL)结晶，得到标题化合物(12.6 g)，为白色固体; ESMSm/z 803,9 [M+H]+。
中间体14: 9-f3-氨基丙基、-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7iy-fl,3,4lg二嗪并6,5,4-//1壹啉-6-羧酸盐酸盐
a) 3-(二甲基M)-2-(2，3-二氟-5-碘苯曱絲)-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的2，3-二氟-5-碘苯甲酸(Pharmacia & Upjohn Company patent WO 02/04445 p90) (2.84 g)在DCM (50 mL)中的悬浮液用草酰氯(1.3 mL)和二甲基 曱酰胺(2滴)处理。1.5小时后蒸发透明溶液，并由曱苯(2x)再次蒸发。将酰 基氯溶解于曱苯(50 mL)中，用三乙胺(2.1 mL)和3-(二曱基氨基)丙烯酸乙酯 (1.86g)处理。在90。C下搅拌2小时后，混合物冷却，过滤后将溶液经硅胶 色镨法纯化，用0。/。-70。/。EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色 固体(3.05 g); ESMS m々410.1 [M+H〗+。
b) l-(叔丁氧絲-甲絲)-8-氟-6-碘-4-氧代-l，4-二氢-3-者微酸乙酯
将搅拌的中间体14a (2.2 g)的乙醇(27 mL)溶液用l-叔丁氧羰基-l-曱基 肼(0.865 g)处理。1.5小时后蒸发透明溶液，经硅胶色谱法纯化，用0%-30% EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3 g); APCI m/z491.2 [M+H]+。
c) 8-氟-6-碘-l-甲絲-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将中间体14b (0.333 g)的DCM (2 ml)和TFA (4 mL)溶液保持i小时后浓 缩。残余物经硅胶色i普法纯化，用0-5%(9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶
液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.27 g); ESMS m/z 391.2 [M+H]+。
d) 8-氟-l-[(羟曱基)(曱基)絲]-6-碘-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯 将中间体14c (2.76 g)和低聚甲醛(9.37 g)在氷(350 mL)中的悬浮液回流
16小时，然后冷却。混合物用氯仿萃取，有才几相用水洗涤后干燥(MgS04)并 浓缩，得到标题化合物，为白色固体(2.1 g);ESMSm/z421.2 [M+H]+。
e) 9-碘-3-曱基-7-氧代-2，3-二氢-7仏[l，3，4p恶二溱并[6，5，4-叨喹啉-6-羧酸
乙酯
将中间体i化(0.21 g)的THF (35 mL)悬浮液迅速加热至回流(〈5 min)。 通过注射器尽可能快地加入氟化四丁基铵(l.l mL的l.OMTHF溶液)，混合 物加热回流20 min。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液，产物用EtOAc 萃取。合并的萃取物用盐水洗涤后干燥(MgS04)并浓缩。残余物经硅胶色镨 法纯化，用0-5% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化 合物，为白色固体(0.07g); ESMS m/z 401.2 [M+H]+。
f) 9-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-炔-1-基-3-曱基-7-氧代-2,3- 二氢 -7好-[1，3，4哺二嚷并[6，5，4-叨喹啉-6-羧酸乙酯
将搅拌的中间体14e (0.54 g)和碘化亚铜(I) (0.028 g)在三乙胺(6.5 mL)和 乙腈(13 mL)中的悬浮液在50。C下用氩气除去气体。20 mins后加入7V-叔丁 氧羰基炔丙基胺(0.35 g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II) (0.028 g),将褐色悬浮 液在50。C下搅拌。15 min后蒸发混合物，残余物经硅胶色谱法纯化，用0-3% (9:1 20M氨水溶液/甲醇)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为米色固体 (0.58 g); ESMS附/z 428.4 [M+H]+。
g) 9-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7乐[l，3，化恶二 溱并6，5，4-叨壹啉-6-羧酸乙酯
将中间体14f (0.58 g)的DCM (20 mL)溶液用10%4巴-碳(0.5 g)处理，在 室温和大气压下氢化过夜。反应混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤，溶液 经硅胶色语法纯化，用0-10% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱， 得到标题化合物，为浅黄色固体(0.185 g》ESMS wA 432.4 [M+H]+。
h) 9-(3-氨基丙基)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-[l，3，4喝二嗪并6，5，4-叨 会啉-6凌酸盐酸盐
将中间体14g (0.17 g)的二氧杂环己烷(4 mL)溶液用2M氯化氬水溶液(5 mL)处理。反应混合物加热至50。C过夜后浓缩得到标题化合物，为浅黄色固 体(0.34 g); ESMS附/z 319.3 [M+H〗+。
中间体15: 6-(2-氨基乙_^^1^、-1-(二曱基#^、-4-氣代-1,4-二氢-查啉-3-羧酸三氟乙酸盐
a) 2-[(2，5-二氟苯基)l基l-3-(二甲基《11^)-2-丙烯酸乙酯
将2,5-二氟苯甲酰氯(5.26 g， 29.8 mmol)的曱苯(lOO mL)溶液先后用 3-(二曱基氨基)-2-丙烯酸乙酯(5.27 g， 36.8 mmol)、三乙胺(5.9 mL， 42.5 mmol) 处理。混合物在90。C下搅拌6.5小时，然后冷却，通过过滤除去沉淀。滤液 减压浓缩得到残余物，将其通过快速色镨法纯化(珪胶，50-100%二乙醚的石 油醚[b.p.40-60。C]溶液)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.95g);ESMS附/z 284.4 [M+H]+。
b) 2-[(2，5-二氟苯基)絲-3-(2，2-二曱基肼基)-2-丙烯酸乙酯 将搅拌的中间体15a (0,93 g, 3.28 mmol)的乙醇(IO mL)溶液用1,1-二甲
基肼(0.27 mL， 3.61 mmol)处理。2小时后加入另外部分的1,1-二甲基肼(0.05 mL， 0.66 mmol)，继续再搅拌25min。混合物减压浓缩，得到标题化合物， 为黄色油状物(l.Ol g);ESMSm/z299.1 [M+H]十。
c) l-(二甲基絲)-6-氟-4-氧代-l，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯
将中间体15b (0.98 g, 3.28 mmol)和碳酸钾(0.68 g， 4.92 mmol)在A^V-二 曱基曱酰胺(IO mL)中的混合物在100°C下搅拌55 min,然后冷却。混合物 用水处理后滤出固体，用水洗涤然后真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色 固体(0.63 g); ESMS m/z 279,2 [M+H]+。
d) 6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基硫基)-1-(二甲基狄)-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-3-羧酸乙酯
将中间体15c (1.00 g， 3.60 mmol)和碳酸钾(0.99 g， 7.16 mmol)在二甲亚 砜(18 mL)中的混合物用7V-(2-巯基乙基)-氨基曱酸叔丁酯(1.3 mL， 7.7 mmol) 处理，同时加热至70。C。 21小时后混合物冷却至室温，然后用水稀释，用 EtOAc萃取。有机萃取物合并后，干燥(MgS04)，过滤并减压浓缩得到残余 物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，20-100% EtOAc的石油醚[b.p. 40-60°C] 溶液)，得到标题化合物，为白色固体(1.08 g);ESMSw/z436.2 [M+H]+。
e) 6-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基硫基)-l-(二甲基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-喹 啉-3-羧酸
将中间体15d (1.07 g， 2.46 mmol)溶解于THF (16 mL)中，用0.2N氯氧 化钠水溶液(15 mL)处理。溶液搅拌18.5小时后，减压浓缩得到残余物，将 其溶解于水中，用过量固体二氧化碳处理。所得到的沉淀物通过过滤除去， 然后真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.92 g); ESMS m/z 408.2 [M+H]+。
f) 6-(2-氨基乙基硫基)-l-(二甲基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-喹啉-3-羧酸三 氟乙酸盐
将中间体15e (0.90 g， 2.21 mmol)溶解于DCM (20 mL)中，用TFA (8 mL) 处理。搅拌30min后，将混合物减压浓缩。向残余物中加入曱苯和DCM， 将混合物减压浓缩。所得到的残余物用二乙醚研磨，然后真空干燥，得到标 题化合物，为白色固体(0.92 g); ESMS m/z 308.1 [M+H]+。
中间体16: 4"-Q-丙烯酰基-红霉素A-f9E)-坊-ll,12-碳酸酯 a) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-0-乙酰基-肟-ll，12-碳酸酯 向冰冷的中间体4a (4.64 g， 5.57 mmol)和吡。定(4.50 mL, 55.8 mmol)的 DCM (40 mL)溶液中加入三光气(1.65 g， 5.57 mmol)。将混合物搅拌2.5小时， 然后进一步加入三光气(0.55g, 1.86mmo1)。继续搅拌50min,然后混合物减 压浓缩得到残余物，将其溶解于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机 层干燥(Na2S04),过滤，然后减压浓缩得到残余物，将其通过快速色谱法纯 化(硅胶，0-8%曱醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为米色固体(3.25 g); ESMS m/z 859,9 [M+H]+。
b) 4"-0-丙烯酰基-2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-0-乙酰基-肝-ll，12-碳酸
酯
向搅拌的中间体16a (2.10 g， 2.45 mmol)的甲苯(25 mL)溶液中先后加入 三乙胺(1.02mL， 7.32mmo1)、 3-氯丙酰氯(0.35 mL， 3.67 mmol)。 1.5小时后进 一步加入3-氯丙酰氯(0.35 mL, 3.67 mmol)和三乙胺(1.02 niL, 7.32 mmol),继 续搅拌35 min。然后力口入饱和氯化铵钠(sodium ammonium chloride),将混合 物减压浓缩得到残余物，将其溶解于水中并用DCM萃取。将有机相千燥 (Na2S04)，过滤，然后减压浓缩得到残余物，将其通过快速色语法纯化(硅胶, 0-7。/。曱醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(1.36 g); ESMS m/z 913.9 [M+H]+。
c) 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-(9E)-厉-ll，12毒酸酯
将中间体16b (1.36 g， 1.49 mmol)的曱醇(IOO mL)溶液在50°C下搅拌17 小时，然后在60。C下再搅拌70小时。然后将混合物减压浓缩，残余物通过 快速色语法纯化(硅胶，0-8。/。曱醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固 体(0.79 g); ESMS m/z 829.8 [M+H]+。
中间体17: 6-((Z)-3-叔丁氧絲氧基丙烯-l-基)-l,4-二氢-l-二甲基氨基 -4-氧代-会啉-3-羧酸乙酯
a) 6-(3-羟基丙炔-1-基)-1，4-二氢-1-二甲基絲-4-氧代-会#"3-羧酸乙酯 将中间体lc (2.0 g， 5.4 mmol)、硪化亚铜(I) (0.05 g, 0.26 mmol)悬浮于无 水乙腈(100 mL)和三乙胺(40 mL)中。该浅绿色悬浮液在氩气下加热至40°C。 30min后，反应冷却至室温，同时加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II) (0.05 g， 0.07 mmol)和炔丙醇(0.63 mL, 10,8 mmol)。混合物在氩气下搅拌1小时。反 应混合物用EtOAc(100mL)和二乙醚(100mL)稀释，用水(200 mL)和盐水(20 mL)洗涤。水层用EtOAc(3x100 mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgS04) 后减压蒸发。将粗产物悬浮于乙醇(50 mL)中。滤出标题化合物(1.07 g)。该 乙醇可溶性物质通过硅胶色谱法纯化，用曱醇的DCM溶液梯度洗脱。将含 有产物的部分(fraction)蒸发至千得到另外的标题化合物(0.3 g);总的标题化 合物，为白色固体(1.37g);ESMSm/z 315.3 [M+H]+。
b) 6-((Z)-3-羟基丙烯-l-基)-l，4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-喹啉-3-羧酸
乙酯
将中间体17a (1.37 g, 4.35 mmol)的乙醇(IO mL)和DCM (10 mL)溶液与 100/。钯-碳在氩气下搅拌10 min。滤出催化剂，用1:1乙醇/ DCM (30 mL)洗 涤。合并的滤液在20°C和1 atm下用Lindlar催化剂(0.5 g)氬化。4小时后滤 出催化剂，用乙醇/DCM充分洗涤。合并的滤液蒸发至干，得到标题化合物， 为黄色固体，其中含有杂质6-(3-羟基丙基)-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-会啉-3-羧酸乙酯(1.46g); ESMS m/z 317.2, 319.2 [M+H〗+。
c) 6-((Z)-3-叔丁氧羰基氧基丙烯-l-基)-l，4-二氢-l-二曱基氨基-4-氧代-全啉-3凌酸乙酯
将中间体17b (1.46 g)的THF (40 mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(1.3 g， 6.0 mmol)和iV-曱基咪唑(0.038g， 0.46 mmol)处理。搅拌40 min后加入DCM (10 mL)。在20。C下保持24小时后，加入另外的二碳酸二叔丁酯(0.9 g, 4.1 mmol) 和A^-甲基咪唑(0.040g，0.48mmo1)。在另外的20小时后，蒸发除去溶剂，粗 产物通过硅胶色镨法纯化，用甲醇的DCM溶液梯度洗脱，得到标题化合物， 其中含有杂质6-(-3-叔丁氧羰基氧基丙基)-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-喹 啉-3-羧酸乙酯(1.31 g),为白色固体；ESMSm/z417.2， 419.3 [M+H]+。
中间体18: 9-二氢-4"-0-(3-羟基丙基)-9-甲氣基-2',ll-双-0-三甲基甲 硅烷基-6-Q-甲基-9,12-去水(anhvdro)-红霉素A
a) 4"-0-(咪唑-l-基-羰基)-6-0-甲基-红霉素A
将6-0-曱基-红霉素A (30 g， 40.1 mmol)的THF (100 mL)溶液分批用羰 基二咪唑(16g，97mmol)处理，同时水浴冷却。1小时后除去冷却浴。在另外 的48小时后，緩慢加入THF (100 mL)和水(200 mL),使标题化合物沉淀析 出，通过过滤收集后干燥，得到标题化合物，为白色固体(24.7g)。母液用二 乙醚萃取后，得到另外的物质(8.5g)，由THF的水溶液沉淀，得到另一部分 标题化合物(3.92 g,总共28.64 g); ESMS w/z 842.6 [M+H]+。
b) 4"-0-(烯丙氧基羰基)-6-0-曱基-红霉素A将中间体18a (28.64 g, 34 mmol)的DCM (100 mL)溶液冷却至0。C,用烯 丙醇(13.6 mL)和DBU (5.23 mL)处理。反应在0。C下搅拌2.5小时，在室温 下搅拌1.75小时。将反应混合物用3%柠檬酸水溶液(100 mL)猝灭，分离两 相，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥后蒸发至干，残余物用石油醚 (bp 40-60。C)研磨，得到标题化合物，为白色固体(25.08 g); ESMS m/z 832.5 [M+H]+。
c) 4"-<9-(烯丙氧基羰基)-9-二氢-9-甲氧基-2，，ll-双-0-三甲基甲硅烷基 -6-0-曱基-9，12-去7jC-红霉素A
将中间体18b (21.29 g, 25.6 mmol)的吡啶(100 mL)溶液用氯三曱基甲硅 烷(26mL)处理。反应在室温下搅拌6小时，然后在4。C下放置16小时。反 应混合物减压蒸发至干，残余物溶解于曱醇(100 mL)中。在室温下保持80 min 后，减压蒸发除去溶剂，残余物溶解于EtOAc和水中。分离两相，有机层干 燥后减压蒸发至干。加入甲苯(500mL两份)，减压蒸发得到粗标题化合物， 为白色泡沫(26,27 g)。将该物质(5.8 g)通过硅胶色镨法纯化，用0-3。/。2M曱 醇氨水(methanolic ammonia)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固 体泡沫(3.0 g); ESMS m/z 990.7 [M+H]+。
d) 4"力-烯丙基-9-二氢-9-甲氧基-2'，ll-双-0-三甲基曱硅烷基-6-O-曱基 -9，12-去水-红霉素A
将中间体18c (3.0 g， 3.03 mmol)的THF (20 mL)溶液用四(三苯基膦)合钯 (0.1 g)在氩气下回流处理。35min后，加入碳酸叔丁基烯丙基酯(F. Houlihan 等人，乂 C&w. 1985, 153; 1.2mL)和四(三苯基膦)合钯(O.l g),继续回 流1小时。反应冷却后，减压蒸发至干，残余物通过硅胶色谦法纯化，用0-5% 曱醇氨水[2M]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(1.07 g); ESMS w/z 946.7 [M+H]+。
e) 9-二氢-4，，-0-(3-羟基丙基)-9-曱氧基-2'，11-双-0-三甲基曱硅烷基-6-0-甲基-9，12-去水-红霉素A
将中间体18d (0.255 g, 0.27 mmol)的THF (4 mL)溶液在氩气下用9-BBN (0.5 M的THF溶液，1.6 mL)处理。30 min后，将反应冷却至0°C,加入预冷 的氬氧化钠(2 M, 0.5 mL)和过氧化氬(27。/。水溶液，0.68 mL)的混合物。将其在 0。C下搅拌10min,然后加入冷的二乙醚和水。分离两相，有才几相用水和盐 水洗涤。干燥并减压蒸发后，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%曱醇 氨水[2M]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体泡沫(0.16 g); ESMS w/z 964.7 [M+H]+。
中间体19: 6-(2-氨基乙基硫基)-l-二甲基絲-4-氧代-l,4-二氢-U,8卜萘. 咬-3-羧酸三氟乙酸盐
a) 2-[l-(5-溴-2-氯-3-吡吱-3-基)甲酰基j3-(二甲基M)丙烯酸乙酯 将搅拌的2-氯-5-溴吡啶-3-羧酸(5 g)的DCM (50 mL)悬浮液用草酰氯
(2.8mL)和AUV-二曱基曱酰胺(1滴)处理。1小时后蒸发透明溶液，由甲苯(2x) 再次蒸发。将酰基氯再次溶解于曱苯(80mL)中，用三乙胺(4.7mL)和3-(二甲 基氨基)丙烯酸乙酯(3.94g)处理。在90。C下搅拌1小时后，混合物冷却并倾 入水。加入饱和碳酸氬钠水溶液(50 mL),将有机层用水和盐水洗涤，干燥 (MgS04)，蒸发后将残余物通过色语法纯化(硅胶，50-100%二乙醚的石油醚 [b.p. 40-60。C]溶液)，得到标题化合物，为无色胶状物(6.45 g); ESMS m/z 361.0, 363.0, 365.0 [M+H〗+, 315.0, 317.0， 319.0 [M-OEt]+。
b) [l-(5-溴-2-氯-3-吡咬-3-基)甲酰基l 2，2-二曱基肼基丙烯酸乙酯 将搅拌的中间体19a (6.45 g)的乙醇(50 mL)悬浮液用1，1-二曱基肼(1.29
mL)处理。放置过夜后，无色固体通过过滤收集。浓缩母液得到第二批产物， 与第一批产物合并得到标题化合物(6.36 g)，为白色固体；ESMS m/z 376.0, 378.0， 380.0 [M+H〗+。
c) 6-溴-l-(二甲基^J+4-氧代-l，4-二氢-[l，8-萘吱-3-羧酸乙酯
将中间体19b (3.65 g)和碳酸钾(3.5 g)在iVJV-二曱基曱酰胺(50 mL)中的 混合物在60°C下搅拌1小时，然后冷却。混合物倾入水中，滤出固体后， 用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体(5.36 g); ESMS w/z 340.0, 342.0 [M+H]+。
d) 6-(2-叔丁基羰基氨基乙基硫基)-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-[l，8卜 茶咬-3-羧酸乙酯
将中间体19c (1.5 g)悬浮于二曱亚砜(20 mL)中，用碳酸钾(1.12 g)和 iV-(2-巯基乙基)-氨基曱酸叔丁酯(1.06g)处理。混合物在55。C下搅拌2.25小 时，然后冷却，倾入水中，用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物千燥(MgS04) 后蒸发，残余物用二乙醚/石油醚[b.p.40-60。C](l:l，20mL)研磨，得到标题化 合物，为黄色固体(l .46 g); ESMS m/z 437.2 [M+H]+。
e) 6-(2-叔丁基羰基氨基乙基硫基)-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-[l，8-萘咬-3-羧酸
将中间体19d (1.46 g)的THF (30 mL)和水(10 mL)溶液用2M NaOH (2 mL)处理，混合物在氩气下搅拌17小时。加入固体二氧化碳，沉淀出黄色固 体。将其过滤后，用水洗涤并干燥，得到标题4匕合物(0.954 g); ESMS m/z 409.2 [M+H〗+。
f) 6-(2-氨基乙J^克基)-l-二甲基絲-4-氧代-l，4-二氢-[l，8-萘咬-3-羧酸 三氟乙酸盐
将中间体19e (0.954 g)的DCM (10 mL)溶液用TFA(5mL)处理。15min 后加入甲苯(15 mL),混合物蒸发至千得到黄色胶状物。加入二乙醚并进行 超声处理得到标题化合物，为白色固体(l.Ol g); 5H (250 MHz; DMSO-^) 14.4 (1H, bs)， 9.1 (1H， d)， 9.0 (1H, s), 8.7 (1H, d)， 8.0 (3H, bs) 3.4 (2H， t), 3.2 (6H， s), 3.0 (2H, bm)。
中间体20: 6-(3-絲丙基、-1-二甲基#^-4-氧代-1,4-二氢-1,81-萘咬-3-羧酸三氟乙酸盐
a) 6-(3-叔丁基絲氨基丙基)-l-二曱基氨基-4-氧代-l，4-二氢-[l，81-萘啶 -3-羧酸乙酯
在氩气下，向Boc-烯丙胺(0.785 mL, 5 mmol)中加入9-BBN (0.5M的THF 溶液，10mL)。在20°C下搅拌2.25小时后，加入中间体18c (1.02g， 3.0 mmol)、 四-三苯基膦合钯(O.l g)和磷酸钾(2.15g)。混合物加热回流1.5小时。反应冷 却后，用EtOAc (50 mL)稀释，用水(20mL)洗涤。有机层干燥(MgS04)，蒸 发后残余物通过^^圭胶色谱法纯化，用0-40。/。EtOAc的DCM溶液洗脱，得到
标题化合物，为白色固体(0.93 g); ESMS m/z 419.3 [M+H]+。
b) 6-(3-叔丁基絲絲丙基)-1-二甲基#^-4-氧代-1，4-二氢-[1，8-萘咬 -3-羧酸
在氩气下，向中间体20a (0.93 g)的THF (20 mL)和水(10 mL)溶液中加 入2MNaOH(1.5 mL)。搅拌3.5小时后，加入固体二氧化碳。混合物用EtOAc 萃取，酸化至pH6，用EtOAc萃取，然后酸化至pH3，用EtOAc萃取。合 并的萃取物干燥(MgS04),蒸发，得到标题化合物，为白色固体(0.68 g); ESMS w/"91.2 [M+H]+。
c) 6-(3-絲丙基)-l-二甲基絲-4-氧代-l，4-二氢-[l，8卜萘咬-3-羧酸三氟 乙酸盐
向中间体20b (0.68 g)的DCM (20 mL)溶液中加入TFA (10 mL)。 20min 后加入甲苯(20 mL)，然后蒸发除去溶剂。向残余胶状物中加入二乙醚(50 mL),混合物超声处理得到标题化合物，为白色固体(0.72 g); ESMS w/z 291.3 [M+H]+， 273.3 [M-OH]+。
中间体21: 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-f9EVO-曱氧基甲基坊
a) 2'-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-0-曱氡基曱基將
向搅拌的红霉素A-(9E)力-甲氧基曱基肟(0.48 g, 0.605 mmol)和碳酸氢 钠(0.056 g, 0.665 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入乙酸酐(0.068 g， 0.665 mmol)。 16小时后浓缩混合物，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-10% 曱醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.44 g); ESMS m/z 835.8 [M+H]+。
b) 2'-0-乙酰基-4，，-0-丙烯酰基-红霉素A-(9E)-曱氧基曱絲 将中间体21a (3.8 g, 4.55 mmol)溶解于曱苯(50 mL)和三乙胺中的溶液
用3-氯丙酰氯(0.54 mL, 5.7 mmol)处理。搅拌24小时后，混合物用EtOAc (100 mL)稀释，用水(2 x 50 mL)洗涤。有机相分离后，干燥(MgS04),减压浓缩， 残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-8%甲醇的DCM溶液)，得到标题化合 物，为白色固体(3.17 g); ESMS w/z 888.9 [M+H]+。
c) 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-(9E)-0-曱氧基曱基將
将中间体21b (3.16 g, 3.55 mmol)的曱醇(75 mL)溶液在55°C下搅拌16 小时。混合物减压浓缩后，残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，0-10%甲醇的 DCM溶液)，得到标题化合物，为白色固体(1.7S g); ESMS m/z 847.9 [M+H]+。
中间体22 4"-0-烯丙基-6-0-甲基-红霉素A
a) 4"-0-(l-咪唑-l-基-m+6-0-甲基-红霉素A
在氩气氛下，将6-0-甲基-红霉素A (108 g， 0.144 mol)的无水THF (500 mL)溶液分批用羰基二咪唑(43.2g， 0.267 mol)处理，同时用冰浴冷却。1小时 后除去冷却浴。24小时后加入另外的THF (300 mL)使形成的全部固体物质 溶解，接着逐滴加入水(500 mL)。搅拌2.5小时后形成稠的白色沉淀。混合 物真空过滤，用冷水(2x250mL)洗涤后，真空干燥得到标题化合物(100 g), 为白色固体。母液放置过夜后得到另外的标题化合物(12 g); ESMS m/z 842.7 [M+H〗+。
b) 4"-O-(烯丙氧基羰基)-6-0-甲基-红霉素A
将中间体22a (50 g, 59.3 mmol)的DCM (200 mL)溶液冷却至0°C,用烯 丙醇(23.8mL)和DBU(9.1mL,61mmol)处理。反应在0。C下搅拌2.5小时， 在20°C下搅拌1.75小时。反应混合物用3Q/。柠檬酸水溶液(100mL)猝灭，分 离两相，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥后蒸发至干，残余物用石 油醚(bp 40-60。C)研磨，得到标题化合物，为白色固体(41 g); ESMS m/z 832.6 [M+H]+。
c) 4"-0-(烯丙氧基羰基)-9-二氢-9-曱氧基-2'，ll-双-0-三曱基甲硅烷基 -9，12-去水-6-0-甲基-红霉素A<formula>formula see original document page 77</formula>在氩气下，将中间体22b (41 g, 49.2 mmol)的无水吡啶(150 mL)溶液逐滴 用氯三曱基甲硅烷(50mL)处理。反应在20。C下搅拌6小时，在4°C下静置 16小时。反应混合物减压蒸发至干，残余物溶解于曱醇(200mL)中。
在20°C下放置80 min后，减压蒸发除去溶剂，残余物溶解于二乙醚中， 用饱和NaHC03洗涤。分离两相，有机层千燥后减压蒸发至干。加入曱苯(500 mL两份)，减压蒸发得到粗标题化合物，为奶油色固体(41 g)。向该物质的 无水吡啶(IOO mL)溶液中加入氯三曱基曱硅烷(30.0 mL)。 1.5小时后蒸发除 去吡啶，残余物溶解于甲苯中并再次蒸发。所得到的固体在二乙醚(150mL) 和饱和碳酸氢钠溶液(使用足量水以保证最终pH = 9)之间分配。水层用二乙 醚(150 mL)萃取，合并的有机层用水(150 mL)和盐水(150 mL)洗涤。用硫酸 钠干燥，蒸发后得到46 g (94%)白色固体。由乙腈(10.5 g, 100 mL)结晶得到 5.2 g (50%)白色固体；ESMS m/z 990.7 [M+H]+。
d) 4"-0-烯丙基-6-0-甲基-红霉素A
在氩气下，将中间体22c (15.0 g, 15.2 mmol)的无水THF (100 mL)溶液用 四(三苯基膦)合钯(0.36 g)处理，所得到的混合物加热回流1.5小时。加入碳 酸烯丙基叔丁基酯(5 mL) (F. Houlihan等人，Ca". J C/ze附.1985， 63, 153)，继 续加热3.75小时。冷却后，在20。C下放置过夜，蒸发除去THF，将该暗褐 色残余物溶解于40/60石油醚(100mL)中。溶液用活性炭处理，过滤后蒸发。 然后将固体溶解于乙腈中，再次蒸发，真空干燥过夜得到15.89 g。产物溶解
于乙腈(25 mL)和10%乙酸水溶液(130 mL)中。在20°C下搅拌6小时后，力口 入二乙醚(50 mL),分离两层，有机层用水萃取，合并的水萃取物通过加入 碳酸钾使呈碱性。有机产物用EtOAc(2 x 100 mL)萃取，干燥并蒸发后，得 到标题化合物，为固体(1L5 g); ESMS m/z 946.7 [M+H]+。
中间体23 4"-6K2-氧代乙基)-6-0-甲基-红霉素A
将中间体22 (95.8 g, 121 mmol)的DCM (1 L)和甲醇溶液冷却至-78。C， 加入TFA(18mL)。鼓泡通入含臭氧的氧气，直到形成蓝色(1.25小时)。向混 合物中鼓泡通入氩气清洗出臭氧，然后加入二曱基^i化物(35 mL)和三乙胺 (50.4 mL)。反应在-78。C下搅拌30min,然后除去冷却浴。0.5小时后反应在 水浴中温热至0。C,再搅拌0.5小时。
反应混合物用水(500 mL)洗涤，干燥(Na2S04)后蒸发至干。残余物溶解 于曱苯中并蒸发3次，得到标题化合物(103.7 g),其直接使用不再纯化；ES m/z 822.7 [M+MeOH+H]+， 834.6 [M+HC02]-。
中间体24 6-G-甲猛丙基M-f二甲基氨基)-4-氧代-l,4-二氢-3-会啉羧 酸乙酯
a) 3-(二甲基#^)-2-(2-氟-5-碘苯曱酰基)-2-丙烯酸乙酯
将搅拌的2-氟-5-碘苯曱酸(99.7 g)的DCM (1 L)悬浮液在20。C下用草酰 氯(49.8mL)和DMF(0.5mL)处理。3小时后加入另外的DMF (0.1 mL)。再过 2小时后蒸发透明溶液，由曱苯(3x200mL)再次蒸发。将该酰基氯再次溶解 于曱苯(1.5L)中，用三乙胺(79.2 mL)和3-(二曱基氨基)丙烯酸乙酯(65.3 g)处 理。在90。C下搅拌2.5小时后，混合物过滤并蒸发。残余物重新溶解于EtOAc 中，用饱和碳酸氢钠溶液(2x)、水、饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)后，用脱 色活性炭处理0.5小时。混合物过滤后，蒸发，重新溶解于二乙醚中并结晶。 滤出固体，用二乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(91.2g)。浓缩并引晶后得 到第二批产物(9,0 g); APCI m/z 391.9 [M+H]+。
b) l-(二甲基^J0-6-硪-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将搅拌的中间体24a (50 g)的EtOH (500 mL)悬浮液用1，1-二曱基肼(10.7 mL)处理。搅拌2.5小时后蒸发透明溶液。残余物溶解于DMF(500 mL)中，
用碳酸钾(26.5g)处理，混合物在70。C下搅拌2小时。冷却至20。C后，混合 物倾入含有过量柠檬酸的水中，滤出固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合 物(48.07 g); APCI m/z 387.0 [M+H]+。
c) 6-(3-叔丁氧羰基甲氨基丙炔-1-基)-1-(二曱基絲)-4-氧代-1，4-二氢-3-会啉羧酸乙酯
将搅拌的中间体Mb (48.07 g)和碟化亚铜(I) (2.36 g)在三乙胺(510 mL) 和MeCN(l L)中的混合物除去气体，用氩气保护。15 min后加入7V-叔丁氧 羰基-#-甲基炔丙基胺(31.72 g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(n) (2.8 g)。 1,5小 时后蒸发混合物，重新溶解于DCM中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液(2x)、水、 饱和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并蒸发。残余物用二乙醚研磨。滤出固体，用 二乙醚洗涤并干燥，然后在EtOAc中煮沸，过滤，溶液用二乙醚稀释使其结 晶，得到标题化合物(13.88g)。将不溶于热EtOAc中的固体与蒸发后的母液 合并，在含有脱色活性炭的乙醇中煮沸。热混合物过滤后，蒸发得到更多的 标题化合物(32.57g); ESMS m/z 428.3 [M+H]+。
d) 6-(3-叔丁氧絲曱絲丙基)-l-(二曱基絲H-氧代-1 ，4-二氲-3-会啉 羧酸乙酯
将中 间体24c (32.57 g)的DCM (300 mL)溶液用10% Pd/C (2 g)处理，并 搅拌lmin。滤出催化剂，用新鲜催化剂(2g)补充(replace)。混合物在环境温 度和压力下氬化过夜，过滤后蒸发。残余物用乙醚研磨。滤出固体，用乙醚 洗涤后干燥，得到标题化合物(26.33 g)。乙醚溶液蒸发后，重新溶解于EtOH 中，用脱色活性炭处理。过滤，蒸发后用二乙醚研磨得到第二产物(3.96 g); ESMS m/z 432.2 [M+H〗+。
e) 6-(3-曱絲丙基)-l-(二曱基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯
将搅拌的中间体24d (30.29 g)的DCM (120 mL)溶液用4M HC1的1,4-二氧杂环己烷(120 mL)溶液处理。1小时后蒸发混合物，残余物在DCM和 10。/。K2C03溶液之间分配。收集DCM溶液，用饱和盐水洗涤，干燥(Na2S04) 后蒸发。该胶状固体用二乙醚研磨，分批用石油醚40-60稀释。滤出固体， 用石油醚40-60洗涤，干燥得到标题化合物(19g);ESMSw/z 332.1 [M+H]+。
中间体25: 7-(3-氨基丙氧基)-l-二曱基M-4-氧代-l,4-二氢会啉-3-羧酸 盐酸盐
a) 7-(3-叔丁氧羰基絲丙氧基)-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氬-会啉-3-羧酸乙酯
在氩气下，将搅拌的中间体12c (1.07 g)、 3-羟基丙基氨基曱酸叔丁酯 (0.75 g)和三苯基膦(1.32 g)在无水THF (20 mL)中的混合物用偶氮二羧酸二 异丙酯(0.98 mL)处理，并搅拌过夜。溶液减压蒸发后，残余物重新溶解于 EtOAc中，用5。/o碳酸钠溶液(2x)和水(2x)洗涤，干燥(Na2S04),减压蒸发后 经快速色镨法纯化(硅胶，30-50% EtOAc的DCM溶液，然后5°/。甲醇的DCM 溶液)，得到标题化合物，为白色固体(1.54g);APCIm/z434.1 [M+H]+。
b) 7-(3-叔丁氧絲狄丙氧基)-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-会啉-3-
将中间体25a(1.53g)悬浮于甲醇(10mL)中，用1M氢氧化钠水溶液(5.3 mL)处理。将混合物搅拌过夜。溶液减压蒸发至小体积，用5%柠檬酸酸化。 滤出固体，用水洗涤并千燥，得到标题化合物，为白色固体(1.4g);APCIm/z 406.1 [M+H]+。
c) 7-(3-絲丙狄)-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-会啉-3-羧酸
将中间体25b (1.4 g)的DCM (10mL)溶液用4M HC1的1,4-二氧杂环己 烷(5 mL)溶液处理。2小时后滤出固体，用丙酮洗涤并干燥，得到标题化合 物，为白色固体(U6g);APCIm/z 306.1 [M+H]+。
中间体26: 6-『3-(2-氨基-乙氧基)-丙基1-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-全啉-3凌酸三氟乙酸盐
a) (2-丙-2-炔氧基-乙基)-M曱酸叔丁酯
向(2-羟基-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(1.56 g)的DCM (25 mL)溶液中加入氯 化苄基三曱基铵(0.18 g)。向该溶液中加入50% NaOH水溶液(30 g)和炔丙基 溴(1.05 mL的80%的曱苯溶液)，混合物在室温下剧烈搅拌3小时。稀释两 相后分离；有机相用水(2xl5mL)洗涤，干燥后减压蒸发。残余物通过色谱
法纯化(硅胶，0-5%曱醇的DCM溶液)，得到标题化合物，为浅桔色油状物 (1.53 g); ESMS附/z 222.4 [M+Na]+。
b) 6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-丙-l-炔基]-l-二曱基氨基-4-氧代 -1，4-二氢-会淋-3-羧酸乙酯
将中间体ic (0.79 g)和碘化亚铜(I) (0.020 g)悬浮于CH3CN (30 mL)和三 乙胺(6mL)的混合物中；悬浮液通过鼓泡通入氮气30 min除去气体。在氮气 下加入中间体26a (0.73 g)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II) (0.046 g),混合物加 热回流。2小时后减压除去溶剂，残余物溶解于DCM(20mL)中，用20%柠 檬酸水溶液(2xl5mL)萃取。有机相干燥后减压蒸发。残余物通过色i普法纯 化(碰胶，0-2%甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物(0.93 g); ESMS m/z 458.6 [M+H]+。
c) 6-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-丙基卜l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二 氢-会啉-3-羧酸乙酯
将中间体26b (0.93 g)溶解于DCM (25 mL)中，加入10%4巴-碳(0.10 g)。 混合物在室溫和20psi氢气下氢化2小时。滤出催化剂后，减压蒸发除去溶 剂，得到标题化合物(0.93 g); ESMS m/z 462.1 [M+H]+。
d) 6-3-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-丙基-l-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二 氢-查水3-羧酸
将中间体26c (0.93 g)和氯氧化钾(0.57 g)在含有二氧杂环己烷(25 mL)和 水(5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌过夜。减压除去二氧杂环己烷，水 溶液酸化后用DCM(2 x 15 mL)萃取。有机相干燥后减压蒸发，得到标题化 合物(0.90 g)，为白色固体；ESMS m/z 434.2 [M+H]+。
e) 6-[3-(2-氨基-乙氧基)-丙基H-二甲基絲-4-氧代-l，4-二氢-喹啉-3-羧 酸三氟乙酸盐
将中间体26d (0.9 g)的DCM (5mL)溶液用TFA (3 mL)处理，在室温下搅 拌2小时。减压蒸发除去溶剂；残余物由DCM再次蒸发(2x),用异丙基醚 研磨，得到标题化合物，为固体(0.75g);ESMSm/z 334.0 [M+H]+。
中间体27: 6-『2-(2國絲-乙氣基V乙硫基l國l-二甲基M國4國氧代-l,4画二氢 -喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐
a) [2-(2-羟基-乙氧基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯
在0。C下，向2-(2-氨基-乙氧基)-乙醇(5.00 g)的水(35 mL)溶液中加入氢 氧化钾(2.93 g)。向保持于0。C下的上述混合物中逐滴加入二碳酸二叔丁酯 (11.40 g)的二氧杂环己烷(17 mL)溶液。所得到的混合物在0。C下搅拌1小时， 然后在室温下搅拌4小时。减压蒸发除去二氧杂环己烷，水溶液用DCM萃 取(2x25mL)。有机相干燥后减压蒸发。残余物通过快速色镨法纯化(珪胶, EtOAc /石油醚40 / 60至60 / 40)，得到标题化合物(8.50 g); ESMS m/z 205.3 [M+H]+。
b) 曱苯-4^酸2-(2-叔丁氧1^#^-乙ltJO-乙酯
将中间体27a (7.39 g)溶解于DCM (75 mL)中，在0°C下向该溶液中加 入三乙胺(5.00 mL)和对曱苯磺酰氯(6.87 g)。所得到的溶液在室温下搅拌过 夜。悬浮液过滤后，有机相减压蒸发。残余物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc/ 石油醚20 / 80至40 / 60),得到标题化合物(11.25 g); ESMS m/z 360.4 [M+H]+。
c) 硫代乙酸S-2-(2-叔丁氧^J^^-乙氧基)-乙基酯
向中间体r7b (11.69 g)的丙酮(250 mL)溶液中加入硫代乙酸钾(7.42 g); 所得到的悬浮液回流2小时。滤出固体并用丙酮洗涤。溶液减压蒸发后，残 余物通过短二氧化硅填料(pad)过滤纯化(EtOAc /石油醚20 / 80),得到标题化 合物(6.85 g); ESMS m/z 264.4 [M+H]+。
d) 6-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-乙硫基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将中间体lc(0.70g)、中间体27c(0.48g)、碘化亚铜(I) (0.020 g)、碳酸 钾(0.51 g)和乙二醇(0.21 mL)在无水乙醇(10 mL)中的悬浮液通过鼓泡通入氮 气0.5小时除去气体。然后将混合物在微波辐射下在120。C下的密闭管中加 热1小时，。混合物用20%柠檬酸水溶液酸化，用EtOAc萃取。有机相干燥 后减压蒸发。残余物通过色谱法纯化(硅胶，0-10%甲醇的DCM溶液)。将仍
然含有中间体27c的二硫化物二聚体的残余物溶解于DCM /三乙胺混合物 中，在聚合物承载的硫代苯酚存在下振摇过夜。滤出聚合物，减压除去溶剂， 得到标题化合物(0.60 g); ESMS w/z 452.1 [M+H]+。
e) 6-[2-(2-絲-乙氧基)-乙硫基-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-会啉陽3-羧酸三氟乙酸盐
将中间体27d (0.60 g)的DCM (5 mL)溶液用TFA (3 mL)处理，并在室温 下搅拌2小时。减压蒸发除去溶剂；残余物由DCM再次蒸发(2x)后，用异 丙基醚研磨，得到标题化合物，为固体(0.42g);ESMSm/z 352.1 [M+H]+。
中间体28: 2，-0-乙酰基-4"-6^咪唑-1-基-絲)-红霉素A-(9E)-0-曱絲 向中间体5a (0.50 g)的无水THF (20 mL)溶液中加入4-二曱基氨基吡啶 (0.38 g)和羰基二咪唑(0.50 g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 向该溶液中加入EtOAc和5。/oKH2P04水溶液(各50mL),分离两相，有机相 干燥后减压蒸发，得到标题化合物(0.50 g)，为白色泡沫；ESMS m/z 899.8 [M+H]+。
中间体29: 2，-0-乙酖基-4"-0"咪唑-1-基-羰基)-红霉素A-f9E)-0-甲猛 甲基肝
向中间体21a (1.10 g)的无水THF (40 mL)溶液中加入4-二曱基氨基吡啶 (0.80 g)和羰基二咪唑(U0 g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 向上述溶液中加入EtOAc和5% KH2P04水溶液(各100 mL),分离两相，有 机相干燥后减压蒸发，得到标题化合物(1.10 g),为白色泡沫；ESMS zw/z 929.9 [M+H]+。
中间体30: 2，-0-乙酰基-4"-6K咪唑-l-基-羰基Vf9A-9-CMl-0-亚乙基 (ethvlidene)-9-二氢红霉素A
a) 2，-0-乙酰基-(9^S)-9-0，ll-0-亚乙基-9-二氢红霉素A
向(95>9-0，11-0-亚乙基-9-二氢红霉素A (0.95 g)的DCM (30 mL)溶液中 先后加入NaHC03 (0.16 g)和乙酸酐(0.18 mL)。在室温下搅拌过夜后，混合 物用DCM稀释，用5% NaHC03水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减压 蒸发得到标题化合物(l.O g)，为固体；ESMS m/z 804.4 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-4"-6K咪唑-l-基-羰基)-(9S)-9-0，ll-0-亚乙基-9-二氢红 霉素A
向中间体30a (1.0 g)的无水THF (30 mL)溶液中加入4-二曱基氨基处咬 (0.80 g)和羰基二咪唑(l.O g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 向上述溶液中加入EtOAc和5。/oKH2PO4水溶液(各100mL)，分离两相，有 才几相千燥后减压蒸发，得到标题化合物(1.10 g)，为白色泡沫；ESMS m/z 898.6 [M+H]+。
中间体31: 2，-0-乙酰基-4"-0-f咪唑-l-基-羰基V红霉素A-9-0-(l-曱氣基 -l-甲基乙基)-肟
a) 2，-0-乙酰基-红霉素A-9-6Kl-曱氧基-l-甲基乙基)-肟
向红霉素A-9-0(l-曱氧基-l-曱基乙基)-肟(0.86 g)的DCM (15 mL)溶液 中先后加入NaHC03 (0.13 g)和乙酸酐(0.15 mL)。在室温下搅拌过夜后，混 合物用DCM稀释，用5% NaHC03水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减 压蒸发得到标题化合物(0.90 g),为固体；ESMS m/z 863,4 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-4"-0-(咪唑-1-基-絲)-红霉素A-(9E)-0-(l-曱IU^l-甲 基乙基)-肝
向中间体31a (0.90 g)的无水THF (25 mL)溶液中加入4-二曱基氨基吡啶 (0.70 g)和羰基二咪唑(0.90 g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 向上述溶液中加入EtOAc和5% KH2P04水溶液(各100 mL),分离两相，有 机相干燥后减压蒸发，得到标题化合物(0.95 g)，为白色泡沫；ESMS m/z 957.4 [M+H]+。
中间体32:2，-0-乙酰基-4"-6K咪唑-l-基-羰基)-红霉素A"9E)-(M2-二乙
基氨基乙基)-肟
a) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟
向红霉素A-(9E)-0-O二乙基氨基乙基)-肟(4.05 g)的DCM (50 mL)溶液 中先后加入NaHC03 (0.60 g)和乙酸酐(0.68 mL)。在室温下搅拌过夜后，混
合物用DCM稀释，用5% NaHC03水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减 压蒸发得到标题化合物(4.1 g)，为固体；ESMS w/z 890,3 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-4"-0-(咪唑-l-基-羰基)-红霉素A-(9E)-0-(2-二乙基絲 乙基)-肟
向中间体32a (3.7 g)的无水THF (125 mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶 (2.54 g)和羰基二咪唑(3.37 g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 减压除去溶剂，残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用5% KH2P04水溶液(2 x lOOmL)和盐水(lOOmL)萃取。有机相干燥后减压蒸发，得到标题化合物(4.1 g)，为白色泡沫；ESMS m/z 984.3 [M+H]+。
中间体33: 2，-0-乙跣基-4"-04咪唑-l-基-羰基)-红霉素A"9E)-0-絲甲
基將
a) 红霉素A-(9E)-0-氰基甲基肟
在室温下，向红霉素A-(9E)-肟(3.0 g)的无水THF (120 mL)溶液中加入 1M氢氧化四丁基铵的曱醇溶液(4.4 mL)。5 min后逐滴加入氯乙腈(0.38 mL), 所得到的混合物在50°C下加热1小时。减压除去溶剂，残余物溶解于二乙 醚中，用盐水(3x75mL)萃取；有机相干燥后减压蒸发。残余物通过快速色 镨法纯化(硅胶，0-3% 9 / 1曱醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物 (2.27 g)，为固体；ESMSw/z 788.4 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-0-氛基甲基肝
向中间体33a (2.24 g)的DCM (50 mL)溶液中先后加入NaHC03 (0.36 g) 和乙酸酐(0.40 mL)。在室温下搅拌过夜后，混合物用DCM稀释，用5% NaHC03水溶液洗涤。有机层分离后，干燥并减压蒸发得到标题化合物(2.35 g),为固体；ESMSm/z 830.4 [M+H]+。
c) 2，-0-乙酰基-4"-0-(咪唑-1-基-羰基)-红霉素A-(9E)-0-M甲基肟
向中间体33b (2.35 g)的无水THF (90 mL)溶液中加入4-二曱基氨基吡啶 (1.73 g)和羰基二咪唑(2.30 g);所得到的混合物在氮气和室温下搅拌6小时。 减压除去溶剂，残余物溶解于EtOAc(150mL)中，用5% KH2P04水溶液(2 x
100mL)和盐水(100mL)萃取。有机相干燥后减压蒸发，得到标题化合物(2.65 g),为白色泡沫；ESMS m/z 924.4 [M+H]+。
中间体34: 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-(9E)-0-2-(JV-吗啉代)乙基肟
a) 红霉素A-(9E)-0-2-(W-吗啉代)乙基將
向搅拌的氢化钠(0.80 g的60%的油分散体，相当于20 mmol)的无水 DMF (20 mL)溶液中加入红霉素A (9E)-肟(7.49 g, 10 mmol)的无水DMF (40 mL)溶液。停止逸出氢气后， 一次加入2-(7V-吗啉代)氯乙烷盐酸盐(1.72g，9.3 mmol)。所得到的混合物在50°C下搅拌1.5小时，冷却后在室温下放置过夜。 用水(IOO mL)猝灭，得到白色沉淀，过滤后干燥得到标题化合物(5.39 g); ESMS附々862.7 [M+H]+。
b) 2'-0國乙酰基-红霉素A-(9E)-0陽2-(iV-吗啉代)乙基將
将中间体34a (0.29 g， 0.336 mmol)溶解于DCM (5 mL)中的溶液用乙酸 酐(57.5 uL， 0.422 mmol)处理。在室温下搅拌18小时后，混合物在DCM (25 mL)和水之间分配。混合物使用2M氬氧化钠使呈碱性pH9。有机层分离后， 洗涤，干燥并减压蒸发得到标题化合物(0.285 g);SH(400MHz;CD3OD)特别 是(z旨2.03 (3H, s); ESMS m/z 453.1 [M+2H广。
c) 2'-0-乙酰基-4"-0-丙烯酰基红霉素A-(9E)-0-2-(iV-吗啉代)乙基將 将中间体34b (0.253 g， 0.28 mmol)溶解于曱苯(5 mL)和三乙胺(O.l mL,
0.72 mmol)中的溶液用3-氯丙酰氯(0.033 mL, 0.35 mmol)处理。在室温下搅拌 16小时后，加入三乙胺(0.2 mL， 1.44 mmol)和氯丙酰氯(0.066 mL， 0.7 mmol), 反应再搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠猝灭，有机层分离后，千燥并 减压蒸发得到粗产物。经硅胶色语法纯化，用0-7%(9:1 MeOH/.880NH3)的 DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0,048 g); 5H (400 MHz; CD3OD)特别是 2,03 (3H, s), 5.96 (1H, dxd， J = 10.4 & 1.6 Hz), 6.18 (1H, dxd， J = 17,2 & 10.4 Hz), 6.42 (1H， dxd， J = 17.2 & 1.6 Hz); ESMS m/z 958.7 [M+H]+。
d) 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-^E)-0-:2-(7V-吗啉代)乙基肟
将中间体3朴(0.048 g, 0.05 mmol)的曱醇(5 mL)溶液在50°C下搅拌l8 小时。混合物减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.043 g); ESMS m々 916.8 [M+H]+。
中间体35: 2，-0-乙酖基-4"-0-烯丙基-阿奇霉素11,12-碳酸酯
将2，-<9-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(67.82 g， 83 mmol)的无水THF (600 mL)溶液用碳酸烯丙基叔丁基酯(50 g， 0.315 mol)和四(三苯基膦)合钯 (1.5 g 1.3 mmol)处理。所得到的混合物在75°C和氩气下加热。16小时后冷 却反应混合物，减压蒸发，残余物通过硅胶色镨法纯化，用0-10% (9:1 MeOH/.880 ,3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(48 g); ESMS m/z 857.7 [M+H]+。
中间体36: 4"-0-丙烯酰基-红霉素A-(9E)-0-2-(AUV-二乙基^J^乙基將
a) 红霉素A-(9E)-0-2-(iV，iV-二乙基氨基)乙基厉
向红霉素A(9E)-0-肟(2.5 g, 3.33 mmol)的THF (25 mL)和水(5滴)溶液 中加入2-iV,A^二乙基氨基乙基氯化物盐酸盐(U4 g, 6.66 mmol)和碳酸钠(1.4 g， 13..3 mmol)。加热回流24小时后，混合物冷却并在EtOAc和水之间分配。 有机层分离后，水相用DCM萃取。合并的有机相干燥后，减压蒸发得到浅 黄色固体。经硅胶色谱法纯化，用0-7% (9:1 MeOH/.880 NH》的DCM溶液 洗脱，得到标题化合物(0.52 g); ESMS w々848.9 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-O-2-(7V，7V-二乙基^J0乙基厉 向中间体36a (0.52 g， 0.61 mmol)的DCM (10 mL)溶液中加入乙酸酐
(0.078 mL， 0.766 mmol)。在室温下搅拌14小时后，混合物用DCM稀释，用 2M氢氧化钠溶液洗涤。有机相分离后，干燥并减压蒸发得到标题化合物 (0,575 g); ESMS m/z 890.9 [M+H]+。
c) 2，-0-乙酰基-4"-丙烯基-红霉素A-(9E)-0-2-(iV，7V-二乙基^J^)乙基將 将中间体36b (0.185 g, 0.21 mmol)溶解于甲苯(8 mL)和三乙胺(0.087 mL
0.62mmol)中的溶液用3-氯丙酰氯(0.03 mL, 0.312 mmol)处理。在室温下搅拌 16小时后，加入三乙胺(0.087 mL, 0.62 mmol)和氯丙酰氯(0.03 uL, 0.132 mmol),反应再搅拌3小时。混合物用饱和碳酸氢钠猝灭，有机层分离后，
干燥，并减压蒸发得到粗产物。经硅胶色谱法纯化，用0-10% (9:1 MeOH/.880 丽3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.196 g); ESMS m/z 944.8 [M+H]+。
d) 4"-丙烯基-红霉素A-(9E)-0-2-(iV，iV-二乙基氨基)乙基肟 将中间体36c(0.21 g,0.22mmol)的曱醇(15mL)溶液在55°C下搅拌。16 小时后减压蒸发混合物，粗产物通过硅胶色谱法纯化，用0-11% (9:1 MeOH/.880顺3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.17 g); ESMS m/z 902.6 [M+H]+。
中间体37: 6-(3"环丙基絲)丙-l-基)-l,4-二氢-l-二甲基絲-4-氧代-喹 啉-3凌酸乙酯
a) 6-(3-羟基丙炔-l-基)-l，4-二氢-l-二曱基絲-4-氧代-会#"3-羧酸乙酯 将中间体le (15.0 g)和碘化亚铜(I) (0.74 g)在无水乙腈(300 mL)和三乙
胺(250 mL)中的溶液除去气体，用氩气保护。加入二氯化双(三苯基膦)合钯 (II) (0.87 g)和炔丙醇(3.4 mL)。混合物在氩气下搅拌30 min。反应混合物减 压蒸发后，用EtOAc研磨。滤出固体物质后，用EtOAc洗涤并干燥，然后 溶解于乙醇和DCM中，与活性炭搅拌30min。过滤后的溶液减压蒸发得到 标题4t合物，为固体(10.8 g); ESMS m/z 315.0 [M+H]+。
b) 6-(3-羟基丙-l-基)-l，4-二氢-l-二曱基絲-4-氧代-嗇啉-3-羧酸乙酯 将中间体37a (10.8 g)的DCM (500 mL)溶液在20°C和1 atm下用10%
钯-碳(1.0g)氢化。16小时后滤出催化剂，用DCM充分洗涤。合并的滤液在 20。C和l atm下用10。/o钇-碳(1.0g)再次氢化。再过20小时后滤出催化剂， 用DCM充分洗涤。合并的滤液减压蒸发至千，得到标题化合物(10.01 g); ESMSm/z 319.1 [M+H]+。
c) 6-(3-氧代丙-l-基)-l，4-二氢-l-二甲基M-4-氧代-奮啉-3-羧酸乙酯
在-78。C下，将搅拌的草酰氯(4.4mL)的DCM (100 mL)溶液用二曱亚砜 (4.47 mL)的DCM (10 mL)溶液处理。15 min后，在5分钟内加入中间体37b (8.03 g)的DCM (10 mL)溶液。反应在-78。C下搅拌1.5小时，然后加入三乙 胺(17.5mL)，反应温热至0。C。加入盐水，收集有机层，用更多盐水洗涤，干燥(Na2S04)后减压蒸发，得到标题化合物(8.1 g); 5H (250 MHz; CDC13) 1.43 (3H, t, /= 7.1 Hz), 2.87 (2H， t, /= 7.3 Hz), 2.92 (6H, s), 3.09 (2H, t, /= 7.3 Hz), 4.41 (2H, q， /= 7.1 Hz)， 7.55 (1H, dd, /= 2.0 & 8.8 Hz)， 8.02 (1H， d, /= 8.8 Hz)， 8.28 (1H, d, </= 2.0 Hz)， 8.74 (1H， s), 9.84 (1H, t， /= 1.1 Hz)。
d) 6-(3-(环丙基氨基)丙-l-基)-l，4-二氢-l-二曱基氨基-4-氧代-喹啉-3-羧 酸乙酯
将中间体37b (0.8 g)和环丙胺(0.87 mL)的DCM (10 mL)溶液用1 A分子 筛(lg)处理。搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氬化钠(l.l g)，接着在5 min 后，加入乙酸(26滴)。1小时后由筛中倾滤出溶液，用饱和碳酸氢钠和盐水 洗涤2次，干燥(Na2S04)后减压蒸发。残余物通过硅胶色语法纯化，用4-8% (9:1 MeOH/.880服3)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.566 g); ESMS w/z 358.1 [M+H〗+。
中间体38: 4"-0-烯丙基红霉素A-f9E)-(氰基甲基)肟
a) 红霉素A-^E)-(l-异丙氧基环己-l-基)肟
将红霉素(9E)-肟盐酸盐(US2003/0023053A1) (10.2g)的DCM (100 mL) 溶液在5°C下用1,1-二异丙氧基环己烷(15.1 mL)和溴化吡啶铬(0.05 g)处理。 15min后除去冷却浴，反应再搅拌1小时。溶液用5%碳酸氬钠水溶液洗涤， 干燥(Na2S04)后减压蒸发。经二氧化硅色镨法纯化，用0-8%(9:lMeOH/.880 氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(9.76 g); ES m/z 889.7 [M+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-(l-异丙氧基环己-l-基)肟
将中间体38a (9.76 g)和碳酸氬钠(l.l g)的DCM (100 mL)溶液用乙酸酐 (1.24 mL)处理。搅拌24小时后，混合物用水洗涤，干燥(Na2S04)后减压蒸 发，得到标题化合物，为白色泡沫(9.95g);ESm/z931.8 [M+H]+。
c) 2，-0-乙酰基-红霉素A-(9E)-(l-异丙氧基环己-l-基)肟-ll，12-碳酸酯
将中间体38b (9.95 g)和吡啶(8.63 mL)的DCM (100 mL)溶液在0°C下逐 滴用三光气(3.18g)的DCM(20mL)溶液处理。1小时后减压蒸发混合物，残
余物溶解于EtOAc中，用饱和碳酸氬钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2S04) 后减压蒸发。残余物溶解于MeOH/曱苯中，减压蒸发除去吡咬。经二氧化 硅色谱法纯化，用0-10。/。(9:lMeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题 化合物，为白色泡沫(8.87 g); ES w/z 957.6 [M+H]+。
d) 2，-0-乙酰基-4"-0-烯丙基-红霉素A-(9E)-(l-异丙氧基环己-l-基)肟 -11，12-碳酸酯
将中间体38c (9.87 g)、碳酸烯丙基叔丁基酯(2.45 g)和四(三苯基膦)合钯 (0.36 g)在THF (150 mL)中在氩气下回流1小时。加入另外的碳酸烯丙基叔 丁基酯(2.45g)和四(三苯基膦)合钯(0.36g)，继续回流。再过1小时后，冷却 反应并减压蒸发。经二氧化硅色谱法纯化，用0-7% (9:lMeOH/.880氨水)的 DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(9.8g);ESm/z 997.9 [M+H]+。
e) 4"-0-烯丙基-红霉素A-(9E)-(l-异丙氧基环己-l-基)坊-ll，12-碳酸酯 将中间体38d (9.38 g)的曱醇(200 ml)溶液温热至55°C，持续16小时。
反应冷却后减压蒸发。经二氧化硅色镨法纯化，用2-8% (9:1 MeOH/.880氨 水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(6.0 g); ES m/z 955.8 [M+H]+。
f) 4"-0-烯丙基-红霉素A-(9E)-(l-异丙氧基环己-l-基)將
将中间体38e (6.0 g)的乙腈(200 mL)和10%碳酸钾水溶液(80 mL)溶液回 流12小时。冷却后通过减压蒸发除去乙腈。混合物用饱和盐水稀释，用DCM 萃取。萃取物干燥(Na2S04)后减压蒸发。经二氧化硅色语法纯化，用2-5% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(4.59 g); ES w/z 929.8 [M+H]+。
g) 4"-0-烯丙基-红霉素A-(9E)-肟
将中间体38f (4.58 g)的曱醇(30 mL)、水(15 mL)和曱酸(1.5 mL)溶液在 40°C下加热4小时。减压蒸发除去溶剂，残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水 溶液之间分配。有机层干燥(Na2S04)后减压蒸发。经二氧化硅色谱法纯化， 用3-8% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色
泡沫(2.44 g); ES附/z 789.7 [M+H]+。
h) 4"-0-烯丙基-红霉素A-(9E)-(氰基曱基)肟
将中间体38g (2.44 g)和溴化四丁基铵(O.l g)在快速搅拌的DCM (20 mL) 和2M氢氧化钠(IO mL)的混合物中的溶液中加入氯乙腈(0.3 mL)。 2小时后 分离两相，水相用DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥后减压蒸发。 经二氧化硅色谱法纯化，用2-8% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱， 得到标题化合物，为白色泡沫(2.12 g); ES m/z 828.7 [M+H]+。
实施例1: 4"-6M3-3-(3-餘-l,4-二氢-l-二甲基絲-4-氧代-6-查啉基) 丙氨基l丙统基卜6-0-甲基-红霉素A
将中间体8 (2.6 g)和中间体1 (1.5 g)在DMSO (12 mL)、水(8滴)和三乙 胺(1.92mL)中的混合物在80。C下加热12小时。混合物浓缩后，残余物经硅 胶快速色语法纯化，用0-14% (9:1甲醇/.880NH3)的DCM溶液洗脱，得到标 题化合物，为浅黄色固体(2.2 g); SH (400 MHz; CDC13) 0.84 (3H, t， 《/= 7.0 Hz)， 1.12 (18H， m)， U9 (3H, d， 《/= 6.0 Hz), 1.21 (3H， d, 7,6 Hz)， 1.24 (1H， m)， 1.38 (3H， s), 1.49 (1H， m)， 1.60-1.73 (3H， m)， 1,79-1.96 (5H, m), 2.33 (6H, s)， 2.42 (1H, 14.9 Hz), 2.49-2.63 (4H, m), 2.68 (2H, t, /= 7.0 Hz)， 2.85 (2H， t， /= 7.5 Hz), 2.90 (3H, m), 2.98 (6H, s), 3.00 (1H,m), 3.03 (3H， s)， 3.18 (1H, s)， 3.20 (1H, t, /= 7.9 Hz)， 3.30 (3H， s), 3.40 (1H,宽峰)，3.65 (1H, (!， /= 6.4 Hz), 3.72 (1H， m), 3.76 (1H， s), 3.77 (1H， d, 9.8 Hz)， 4.00 (1H， s), 4.34 (1H， m), 4.57 (m， d， /= 7.0 Hz)， 4.68 (1H, d, J= 9.5 Hz)， 4.99 (1H, d, /= 3.8 Hz)， 5.06
(1H， d, 10.7 Hz), 7.67 (1H， d， 《/= 8.7 Hz)， 8.18 (1H， d, /= 8.6 Hz), 8.29 (1H, s), 9.03 (lH，s); ESMS m/z 1091.9 [M+H]+。
实施例2: 4"-CM3-〖3-(3-絲-l,4-二氢-l-二曱基氨基-4-氧代-6-会啉基) 丙氨基l丙酰基卜阿奇霉素-ll,12-碳酸酯
丙氨基l丙酰基卜6-0-甲基-红霉素A
将中间体8(0.080g)和中间体2 (0.055 g)在DMSO(0,5mL)、水(l滴)和 三乙胺(0.03mL)中的混合物在80。C下加热88小时。混合物浓缩后，残余物
将中间体10 (0.083 g)和中间体1 (0.049 g)在DMSO (0.5 mL)、水(l滴) 和三乙胺(0.03mL)中的混合物在80。C下加热42小时。混合物浓缩后，残余 物经硅胶色i普法纯化，用0-16% (9:1 MeOH/.880NH3)的DCM溶液洗脱，得 到标题化合物，为白色固体(0.073 g); ESMS w/z 1118.9 [M+H]+。
实施例3: 4"-0-B-『3-f3-羧基-l,4-二氢-;U吗啉-4-基)-4-氧代-6-全啉基)
经硅胶色i普法纯化，用0-20% (9:1 MeOH/.880NH3)的DCM溶液洗脱。通过 质量定向的自动制备性HPLC纯化，接着由稀氨水冻干得到标题化合物，为 白色固体(0.023 g); ESMS w/z 1133.9 [M+H]+。
实施例4: 4"-6M3-3-(3-絲-l,4-二氢-l-甲M-4-氧代-6-会啉基)丙氨 基l丙酰基卜6-Q-曱基-红霉素A
<formula>formula see original document page 93</formula>
将中间体8 (0.080 g)和中间体3 (0.059 g)在DMSO (0.5 mL)、水(l滴)和 三乙胺(0.03mL)中的混合物在80。C下加热40小时。混合物浓缩后，残余物 经硅胶色语法纯化，用0-20% (9:1 MeOH/.880NH3)的DCM溶液洗脱，得到 标题化合物，为浅黄色固体(0.036 g); ESMS m/z 1077.9 [M+H]+。
实施例5: 4"-0-D-3-f3-羧基-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-6-喹啉基) 丙^J^1丙酰基卜红霉素A(9EV肟
<formula>formula see original document page 93</formula>
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体1 (0.09 g)和中间体4 (0.148 g)得到标题化合物，为白色固体；ESMS m/z 1092.8 [M+H]+。
实施例6: 4"-0-B-rK3-羧基-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氣代-6-喹啉基) 丙氨基l丙酰基l-红霉素A (9E)-甲基肟
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体1 (0.09 g)和中间体5 (0.150 g)得到标题化合物，为白色固体；ESMS m/z 1106.9 [M+H]+。
实施例7: 4"-CM3-f3"3-羧基-l-二甲基M-l,4-二氢-4-氣代-6-喹啉基) 丙氨基l丙酰基卜6-0-曱基-红霉素A (9EV肟
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体1 (0.07 g)和中间体6 (0.14 g)得到标题化合物，为白色固体；ESMS m/z 1108.0 [M+H]+。
实施例8: 4"-043-〖3"3-絲-1,4-二氢-1-二甲基絲-4-氣代-6-喹啉基) 丙氨基l丙酰基卜6-0-甲基-红霉素A乳糖酸盐
将实施例1 (2.26 g)的曱醇(20 mL)溶液用乳糖酸(0.74 g)的水(200 mL)溶 液在大约20。C下处理。减压蒸发除去甲醇，水层冻干得到标题化合物，为 白色冻干固体(2.7 g); ESMS m/z 1091.9 [M+H]+。 5H(400MHz; CD30D)特别是 4.44(1H， d， J=7.6Hz，乳糖酸盐吡喃半乳糖基(lactobionate galactopyranosyl) 1画H)。
实施例9: 4"-0-{3-『3-(3~^-1,4-二氢-1-二曱基絲-4-氧代-6-会啉基) 丙JL^l丙酰基"6-Q-甲基-红霉素A柠檬酸盐
将实施例1 (1.09 g)的曱醇(10 mL)溶液用柠檬酸(192 mg)处理。将溶液 减压蒸发得到标题化合物(l,28g)。将一部分(400 mg)上述固体溶解于温热的 l-丙醇(50mL)中，冷却结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.210g);ESMS m/z 1091.9 [M+H]+。
实施例10: 4"-6M3-2-f3-絲-l,4-二氢-l-二甲基絲-4-氣代41,71萘咬
氣基乙氨基l丙酖基卜6-0-曱基-红霉素A
95
-6-差^危基)-乙氨基1丙酰基卜6-0-甲基-红霉素A
<formula>formula see original document page 95</formula>
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体8 (0.080 g)和中间体11 (0.069 g)得到标题化合物，为浅黄色固体(0.059g);ESMSm/z 1111.0 [M+H]+。
实施例11: 4"-043-『2-(3-餘-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-7-会啉基) 采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体8 (0.080 g)和中间体12 (0.049 g)得到标题化合物，为白色固体(0.064 g); ESMS m/z 1094.0 [M+H]+。
实施例12: 4，，-0-{3-2-(3-絲-1,4-二氢-1-二甲基氨基-4-氣代-7-*啉基、 氣基乙氨基l丙酰基l-阿奇霉素
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体13 (0.080 g)和中间体12 (0.049 g)得到标题化合物，为白色固体(0.059 g); ESMS m/z 1095.1 [M+H]+。
实施例13: 4"-6M3-f2-G-絲-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-7-奮啉基) 氧基乙氨基l丙酰基l红霉素A (9EV肟
<formula>formula see original document page 96</formula>
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体4 (0.080 g)和中间体12 (0.049 g)得到标题化合物，为白色固体，(0.042 g), ESMS w/z 1094.9 [M+H]+。
实施例14: 4"-0-B43-(3-M-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氣代-6-喹啉基) 丙氨基l丙跣基i-阿奇露素
将中间体l3 (0.16 g)和中间体l (0.084 g)在二曱亚砜(l.5 mL)和三乙胺 (0.2 mL)中的混合物在80。C下加热20小时。混合物浓缩后，残余物经硅胶 色语法纯化，用0-12% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标 题化合物，为白色固体(0.123 g); ESMS m/z 1093.0 [M+H]+。
实施例15: 4"-0-Q-3-(6-羧基-2,3-二氢-3-甲基-7-氣代-7/Ml,3,41喝二嗪 并『6,5,4-,71喹啉-9-基)丙氨基l丙酰基卜6-0-甲基-红霉素A
将中间体8 (0.128 g)和中间体14 (0.068 g)在二曱亚砜(1.5 mL)和三乙胺 (0.15mL)中的混合物在80。C下加热20小时。混合物浓缩后，残余物经硅月交 色语法纯化，用0-12% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标 题化合物，为白色固体(0.070 g); ESMS m/z 1105.9 [M+H]+。
实施例16: 4"-0-{3-3-(6-羧基-2,3-二氲-3-甲基-7-氧代-7^~1,3,41!二溱 并6,5,4-//1奮啉-9-基)丙絲l丙酖基l-红霉素A"9E)-0-曱氣基曱基將
将中间体21 (0.135 g)和中间体14 (0.068 g)在二曱亚砜(1.5 mL)和三乙胺 (0.15mL)中的混合物在80。C下加热20小时。混合物浓缩后，残余物经硅胶 色谱法纯化，用0-12% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标 题化合物，为白色固体(0.078 g); ESMS w/z 1151.0 [M+H]+。
实施例17: 4"-6M3-〖『3-(3-絲-l-二甲基氨基-4-氧代-l,4-二氢-全啉-6-基V丙基卜甲氨基l-丙基卜6-0-曱基-ll-脱氧-ll-(/ )-氨基-红霉素A 11,12-氨基
甲酸酯 2'-0-乙酰基-4"-0-烯丙M絲-6-0-曱基-红霉素A 11，12-碳酸酯
将2'-0-乙酰基-6-(9-曱基-红霉素A (31.56 g)溶解于DCM (300 mL)中， 在冰/盐浴中冷却，加入吡啶(32 mL)。向上述溶液中加入三光气(10.69 g)的 DCM(40mL)溶液，保持温度低于-2。C。在-3。C至4°C下搅拌4.75小时后， 逐滴加入烯丙醇(32mL)。在0。C下保持5min后，除去冷却浴，继续搅拌1 小时。然后将混合物进行体积减少，用EtOAc稀释，用水(x2)、饱和碳酸氬 钠(x2)、和盐水(x2)洗涤，干燥(MgS04)后减压蒸发。将上述残余物溶解于 温EtOAc/DCM中，浓缩至小体积( 45 mL)，使产物结晶。然后加入二乙醚， 滤出固体，用更多二乙醚洗涤。上述固体减压干燥，得到标题化合物，为灰 白色粉末(28.5 g); ESMS m/z 900.5 [M+H]+。由母液通过色谱法纯化进一步得 到产物。
b) 2'-0-乙酰基-4"-0-烯丙基-6-0-甲基-红霉素A 11，12毒酸酯 将实施例l"7a (26.97 g)在THF (300 mL)中用四(三苯基膦)合钯(0.809 g)
和三苯基膦(0.184 g)在氩气下回流处理。1.25小时后加入碳酸叔丁基烯丙基 酯(F. Houlihan等人，C肌 / Cta. 1985， 63， 153; 12 mL)，继续回流3.5小时。 反应冷却后，减压蒸发至干得到固体。该残余物用二乙醚研磨，得到标题化 合物，为灰白色固体(17.67 g); ESMS m/2 856.7 [M+H]+。由母液通过色语法 纯化进一步得到产物。
c) 2'-0-乙酰基-4"-0-烯丙基-6-0-曱基-ll-脱氧-ll-(及)-氨基-红霉素A 11，12-氛基甲酸酯
在40。C下，将实施例17b (25.65 g)、羰基二咪唑(19.44 g)和咪唑(0.02 g) 溶解于THF(230mL)中，然后加入DBU (4.93 mL)。混合物在63。C下搅拌8 小时，在55。C下搅拌10小时。混合物在5.5小时内冷却，然后进一步在冰 /盐浴中冷却至-10。C ，在1小时内加入氨气，用低温冷凝器回流。在-20。C 下搅拌1小时后，除去冷凝器，反应在3小时内温热至21°C。然后向混合 物鼓泡通入氩气，然后加入叔丁醇钾(l M的THF溶液，36 mL)。 3小时后加 入更多叔丁醇钾(l M的THF溶液，18 mL)。然后将混合物搅拌16小时，减 压浓缩至小体积，用水稀释，混合物用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物 用盐水洗涤，干燥后减压蒸发，得到粗固体产物。将其用二乙醚研磨，得到 标题化合物，为灰白色粉末(8.43 g)。得到第二批固体产物，其中含有咪唑杂 质。将其溶解于EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgS04)后减压蒸发，得到标题 化合物，为灰白色粉末(9.2 g); ESMS m/z 855.8 [M+H]+。由母液通过色谱法 纯化进一步得到产物。
d) 2，-0-乙酰基-4，，-0-(3-羟基丙基)-6-0-曱基-ll-脱氧-ll-CR)-氨基-红霉 素All，12-氛基甲酸酯
将实施例17c (20.54 g)的THF (150 mL)溶液用9-硼杂二环[3.3.1]壬烷 (0.5 M的THF溶液，144 mL)处理。1.25小时后溶液在水/盐浴中冷却至-14。C, 然后预混合，在20 min内加入在氢氧化钠(2 N, 2.5 mL)中的冷却的过氧化氲 (30%水溶液，1.7mL)(大约温度为-4。C)。再过5min后，反应用盐水稀释，用 EtOAc萃取(x3)。合并的有机萃取物用盐水洗涤(x3),干燥(MgS04)后减压蒸 发得到粗产物。将其首先通过硅胶(800 g)色语法纯化，用0-6%甲醇的氨水 溶液(methanolic ammonia)[2M]的DCM溶液洗脱，得到白色泡沫(含有环辛二 醇杂质)，然后色谱法纯化，先后用EtOAc和4-8。/。甲醇的氨水溶液[2M]的 DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(13.34 g); ESMS w/z 873.8 [M+H]+。
e) 2'-0-乙酰基-4，，-CK3-氧代丙基)-6-0-甲基-ll-脱氧-ll-(及)-氨基-红霉 素All，12-氩基甲酸酯
向实施例17d (2.15 g)的DCM (20 mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷 (periodinane) (3.44 g)。在50、 100、 130和250 min反应时间后，加入另 一部 分Dess-Martin高捵烷(1.48 g、 0.16 g、 0.87 g和0.71 g)。反应时间总共360 min
后，反应用DCM稀释，依次用硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液的混合
物、盐水洗涤，干燥(MgS04)后减压蒸发得到粗标题化合物，为白色泡沫(2.3 g),其直接使用不再纯化；ESMS m/z 871.8 [M+H]+。
f) 2，-0-乙酰基-4"-0-{3-[3-(3-絲-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基)-丙氨基-丙基}-6-0-甲基-11-脱氧-11-(及)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲
向实施例17e (1.27 g)的DCM (7 mL)溶液中加入3A分子筛(0.7 g)、醋酸 钠(0.275 g)和中间体l (0.57g)，再加入曱醇(7mL)。搅拌5min后，加入氰 基硼氢化钠(0.246§),再加入乙酸(0.7mL)。反应混合物搅拌30 min，然后过 滤并减压蒸发，再次由曱苯蒸发，得到黄色胶状物。该残余物通过硅胶色谱 法纯化(100g)，用0-30。/。(20M氨水溶^/曱醇(l:9))的DCM溶液洗脱，得到 不纯的标题化合物(0.776 g); ESMS附/z 1145.1 [M+H]+。
g) 4"-0-{3-[3-(3-^4-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹淋-6-基)-丙基1 甲"i^卜丙基)-6-0-曱基-ll-脱氧-ll-(及)-^J^红霉素A 11，12-tJ^曱酸酯
将实施例17f (0.77 g)溶解于曱醇中，在50。C下加热21小时，在60。C 下加热0.5小时。减压蒸发至干。该粗产物溶解于氯仿(10mL)中，然后加入 甲酸(0.192mL)和曱醛(37。/o水溶液，1.1 mL)，混合物在60。C下加热1小时。 减压蒸发至干，得到黄色胶状物。该残余物通过硅胶色谱法纯化(40 g),用 0-35。/。(20M氨水溶液/甲醇(l:9))的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为灰 白色粉末(0.49 g); ESMS m/z 1117.0 [M+H]+。
实施例18: 4"-(M242-(3-絲-l-二甲基絲-4-氧代-l,4-二氢-U,71-萘啶 陽6-^J^克基V乙氨基l画乙基)國6画0國曱基-红霉素A 11,12-碳酸酯
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-(2-氧代乙基)-6-0-曱基-红霉素A 11，12-碳酸酯 将实施例l"7b (1.283 g)溶解于THF (10 mL)和水(2 mL)中，然后加入四
氧化锇(4%水溶液，1 mL)。 5 min后，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(50。/。水溶液， 0.53 mL)。溶液搅拌2.75小时，然后在冰浴中冷却，緩慢加入偏高碘酸钠(1.93 g)的水(20mL)溶液。冷却下搅拌0.25小时。混合物通过塞力特硅藻土(celite) 过滤，用EtOAc充分洗涤。滤液用更多的EtOAc(x2)萃取。合并的有机萃取 物用稀硫代硫酸钠水溶液(x 2)、水和盐水洗涤，干燥(MgS04)后减压蒸发得 到标题化合物，为浅褐色泡沫(1.26 g); ESMS m/z 858.9 [M+H]+和876.9 [M+H20+H]+。
b) 2'國0-乙酖基-4"陽0画(2-{2國(3-^^-1-二曱基#^-4誦氧代-1，4誦二氢-1，71-萘咬-6-基硫基)-乙#^}-乙基)-6-0-曱基-红霉素A 11，12-碳酸酯
向实施例18a (0.429 g)的曱醇(10 mL)溶液中加入3A分子筛(0.5 g)、醋 酸钠(0.123g)和中间体11 (0.258 g)。搅拌5min后，加入氰基硼氢化钠(0.063 g)。反应混合物搅拌l小时，然后加入另外的甲醇(10mL)和乙酸(0.5mL)。 继续搅拌17小时后，过滤并减压蒸发。残余物通过硅胶(20g)色谱法纯化， 用0-24。/。(20M氨水溶液/曱醇(l:9))的DCM溶液洗脱，得到不纯的标题化合 物，为浅黄色胶状物(0.046 g); ESMS w/z 1151.1 [M+H]+和1109.1 [M-Ac-十2H]+。
c) 4"-0-(2-{2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-[1，7]-萘啶-6-基硫 基)-乙絲}-乙基)-6-6>-曱基-红霉素A 11，12-碳酸酯
将实施例18b (0.046 g)的曱醇(10 mL)溶液在55°C下加热8小时，在 50°C下加热15.5小时。然后将溶液减压蒸发至干，通过质量定向的自动制
备性HPLC纯化，得到所需产物。然后将该物质由稀氨水冷冻干燥，得到标 题化合物，为浅黄色粉末(0.019 g); ESMS w/z 1109.0 [M+H]+。
实施例19: 4"-6M3-2-f3-氣基-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-6-唾啉基)
丙絲l丙酰基卜红霉素A-(9E)-肟-11,12.
s匕 3曰<formula>formula see original document page 103</formula>
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体16 (0.124 g)和中间体l (0.073 g)得到标题化合物，为白色固体(0.098 g); ESMS m/z 1119.1 [M+H]+。
硫基乙Ml丙跣基卜6-Q-甲基-红霉素A<formula>formula see original document page 103</formula>
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体8 (0.120 g)和中间体15 (0.126 g)得到标题化合物，为白色固体(0.107 g); ESMS m/z 1110.0 [M+H]+。
实施例20: 4"-CM3-3-(3-絲-l,4-二氢-l-二甲基絲-4-氧代-6-壹啉基)
实施例2h 4"-0-{3-3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基1-丙基}-6-0-甲基-红霉素A
在氩气下，向中间体18 (0.3 g)和中间体17 (0.65 g)的THF (5 mL)溶液中 加入四(三苯基膦)合把(0.020 g)。反应加热至回流75 min，然后再加入四(三 苯基膦)合钇(0.040 g)。再回流3.25小时后，加入中间体17 (0.6 g)和四(三苯 基膦)合钯(0.030 g)。再回流2.5小时后，冷却反应并减压蒸发至干。残余物 溶解于乙腈(20mL)和含有曱酸(0.08mL)的水(20mL)中，放置20小时。加入 另外的曱酸(0.04mL)。再过1小时后，反应减压蒸发至干，残余物通过^:胶 色语法纯化，用3-7.5% (2M曱醇的氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到不纯 的4"-0-{3-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-丙 -2-烯-1-基}-6-(9-曱基-红霉素A乙酯，为胶状物(0.38 g); ESMS m/z 1105.0 [M+H]+。将该物质的乙醇溶液在室温和1 atm下用10% Pd/C (0.1 g)氬化3 小时。反应过滤后，滤液减压蒸发得到不纯的4"-(>{3-[3-(3-羧基-1-二曱基 氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-丙基}-6-0-曱基-红霉素A乙酯 (0.35 g),为胶状物，ESMSm/z 1107.0 [M+H]+。将该物质(0.35 g)的1,4-二氧 杂环己烷(20 mL)溶液在氩气下用含有氢氧化锂(0.044 g)的水(5 mL)处理。搅 拌90 min后，反应混合物减压蒸发至小体积，残余物溶解于水中，加入固 体C02。减压蒸发至干后，残余物通过质量定向的自动制备性HPLC纯化， 再经硅胶色语法纯化，用0-15% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱， 得到标题化合物，为白色固体泡沫(0.028 g); ESMS w/z 1079.1 [M+H]+。
实施例22: 4"-6M2-(2-m-絲-l-二曱基氨基-4-氧代-l,4-二氢-l,7-萘啶
-6-基l硫基l乙基)氨基l乙基卜6-Q-甲基-红霉素A
a) 9-二氬-9-曱氧基-4"-0-2-氧代乙基-2'，ll-双-0-三甲基曱硅烷基-6-O-曱基-9，12-去水-红霉素A
在氩气下，向中间体18d (2.0 g)的THF (3 mL)和水(l mL)溶液中加入四 氧化锇(4%水溶液，1 mL)。 5min后加入A^甲基吗啉7V-氧化物(0.36g)。搅拌 1小时后，反应用THF (18 mL)和水(30 mL)稀释，冷却至0。C。加入高碘酸 钠(2.9g)的水(30mL)溶液。搅拌IO分钟后，过滤反应混合物，固体用EtOAc (50 mL)洗涤。滤液合并后分离两相。有机层用饱和硫代疏酸钠水溶液(2x25 mL)洗涤。用硫酸镁干燥后，溶液减压蒸发得到灰色泡沫。将该物质溶解于 THF (20 mL)和水(30 mL)中，冷却至0°C。加入高碘酸钠(1.5 g)的水(15 mL) 溶液。挽掉15 min 后，过滤反应混合物，固体用EtOAc(50mL)洗涤。滤液 合并后分离两相。有机层用饱和硫代疏酸钠水溶液(2x25 mL)洗涤。用疏酸 镁干燥后，溶液减压蒸发，得到标题化合物，为灰色泡沫(1.6 g); ESMS w/z 966.8 [M+H20+H]+。
b) 4"-0醫(2國[(2-([3-絲-l-二甲基絲画4國氧代-l，4-二氢誦l，7画萘咬-6-基]硫 基}乙基)氨基]乙基卜6-0-曱基-红霉素A
向实施例22a (0.3 g)的曱醇(3 mL)溶液中加入中间体11 (0.138 g)的曱醇 (5mL)溶液、乙酸(O.l mL)和氰基硼氢化钠(0.032 g)的曱醇(0.5mL)溶液。反 应搅拌3小时后减压蒸发。残余物溶解于乙腈(25 mL)中，用1.2%曱酸水溶 液(25mL)在4。C下处理20小时，然后减压蒸发至干。粗产物通过质量定向 的自动制备性HPLC纯化，接着经硅胶色谱法纯化，用5-15% (9:1曱醇/20M 氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体泡沫(0.016 g);
ESMS附/z 1082.9 [M+H]。
实施例23: 4"-0-{2-〖0-{3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-7-喹啉 基1氧基}乙基)氨基l乙基V6-0-曱基-红霉素A
向实施例22a (0.35 g)的曱醇(3 mL)溶液中加入中间体l2 (0.164 g)的曱 醇(5mL)和二曱基曱酰胺(5mL)溶液、乙酸(O.l mL)、 3A分子筛(0.5g)、醋酸 钠(O.l g)和氰基硼氢化钠(0.037 g)的甲醇(0.5 mL)溶液。反应搅拌1小时后过 滤。固体用曱醇洗涤，合并的滤液减压蒸发。残余物溶解于乙腈(25mL)中， 用0.6。/。曱酸水溶液(25mL)在4。C下处理20小时，然后减压蒸发至千。粗产 物通过质量定向的自动制备性HPLC纯化，接着经硅胶色谱法纯化，用5-15% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色固 体泡沫(0,040 g); ESMS m/z 1066.0 [M+H]+。
实施例24: 4"-0-{3-『2-{6-絲-8-二甲基絲-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘咬 -3-基1硫基}乙氨基1丙酰基卜6-0-甲基-红霉素A
<formula>formula see original document page 107</formula>将中间体8 (0.12 g)和中间体19 (0.126 g)在DMSO (1 mL)、水(l滴)和三 乙胺(0.084 mL)中的混合物在80°C下加热24小时，在90。C下加热72小时， 在100。C下加热24小时。粗产物通过质量定向的自动制备性HPLC纯化， 接着经硅胶色语法纯化，用0-20% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗 脱，得到标题化合物，为灰白色固体泡沫(0.061 g); ESMS m/z 1110.9 [M+H]+。
实施例25: 4"-0-{3-『3-〖6~^-8-二甲基氨基-5-氧代-5,8-二氢-1,8-萘啶 -3-基1)丙#^1丙统基卜6-0-甲基-红霉素A
将中间体8 (0.12 g)和中间体20 (0.126 g)在DMSO (1 mL)、水(l滴)和三 乙胺(0.084 mL)中的混合物在80。C下加热16小时。粗产物通过质量定向的 自动制备性HPLC纯化，接着经硅胶色谱法纯化，用0-20% (9:1曱醇/20M 氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫(0.037 g); ESMS m/z 1093.0 [M+H]+。
实施例26: 4"-6M3-〖3-(3-絲-l-二曱基氨基-l,4-二氢-4-氣代-6-会啉基)
丙氨基l丙酰基l红霉素A-(犯)-O-曱氧基曱基將
采用与实施例1中所述类似的方法，由中间体l (0.038 g)和中间体21 (0.070 g)得到标题化合物，为白色固体；ESMS m/z 1137.0 [M+H〗+。
实施例27: 4"-042-『343-g-1.4-二氢-l-二甲基氨基-4-氣代-6-会啉基)
将中间体23 (0.64 g)、中间体1 (0.388 g)、醋酸钠(0.082 g)和乙酸(0.06 mL) 的曱醇(15 mL)溶液用氰基硼氢化钠(0.093 g)的曱醇(2 mL)溶液处理。1.5小时 后反应减压蒸发，通过硅胶色i普法纯化，用3-15% (9:1曱醇/20M氨水溶液) 的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色固体泡沫(0.07 g); ESMS m/z 1064.1 [M+H]+。
实施例28: 4"-6M3-3-(3-餘-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-7-会啉基 氧基)丙氨基l丙酰基卜6-0-曱基-红霉素A<formula>formula see original document page 109</formula>将中间体8 (0.08 g)和中间体25 (0.055 g)在DMSO (0.5 mL)、水(l滴)和 三乙胺(0.04mL)中的混合物在80°C下加热35小时。混合物用DCM稀释， 用饱和碳酸氩钠水溶液和水洗涤，干燥(Na2S04),浓缩后残余物经硅胶快速 色镨法纯化，用10-18% (9:1 MeOH/.880 NH3)的DCM溶液洗脱，得到标题 化合物，为白色固体(0.055 g); ESMS m/z 1108.1 [M+H]+。
实施例29: 4"-6M2-[(2-(3-羧基-l-二甲基氨基-4-氧代-l,4-二氢-7-喹啉 基1氧基}乙基)甲氨基l乙基卜6-Q-甲基-红霉素A<formula>formula see original document page 109</formula>将实施例23 (0.033 g)溶解于氯仿(2.5 mL)中，然后加入曱酸(0.008 mL) 和曱醛(37%水溶液，0.008 mL)，混合物加热回流15 min。反应减压蒸发至干， 溶解于乙腈(5 mL)和水(5 mL)中，减压蒸发至干。该残余物通过质量定向的 自动制备性HPLC纯化，接着由稀氨水冷冻干燥，得到标题化合物，为白色 固体(0.008 g); ESMS m/z 1079.9 [M+H]+。
实施例30: 4"-CM2-(3-3-M-l-二曱基氨基-4-氧代-l,4-二氢-6-会啉基l 丙基)曱氨基1乙基}-6-0-甲基-红霉素A;及其D-酒石酸盐、磷酸盐和延胡索
a) 4"-0-{2-[(3-3-絲-1-(二曱基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-6-喹啉基I丙基) 甲M乙基卜6-0-曱基-红霉素A乙酯
将中间体23 (91.5 g)的DCM (1 L)溶液在氩气下与中间体24 (33.6 g)和 3A分子筛(45 g)搅拌30 min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(45.1 g)。 40 min 后，溶液由分子筛倾出，将其用另外的DCM萃取。合并的DCM溶液用水 (2x250mL)和5。/。碳酸钾(250mL)洗涤，合并的水层用DCM(50mL)萃取，合 并的DCM溶液干燥(Na2S04)后减压蒸发得到黄色固体泡沫(156.4 g)。将其用 3 Biotage 75 800g柱纯化，用0-6.5% (10:1 MeOH/.880 ,3)的DCM溶液洗 脱，得到标题化合物(65.1 g); ES m/z 1106.0 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[(3-[3-絲-1-二曱基#^-4-氧代-1，4-二氢-6-会啉基1丙基)甲 氨基1乙基}-6-0-曱基-红霉素AD-酒石酸盐
将实施例30a (65.1 g)的THF (550 mL)溶液用0.5M LiOH (283 mL)在室 温和氩气下处理。2.5小时后加入1M磷酸二氢钠，得到pH大约为11,混 合物用二乙醚(500mL)萃取。放置后从有机层中分离出白色结晶固体，过滤
收集，用乙醚洗涤并干燥，得到1.3g产物，ESM/Z 1078.0[M+H]+。
水层用少量磷酸处理，使得pH 10.4，此时迅速分离出固体。将其通过 过滤收集，得到125g潮湿固体。其中一部分(109 g)在水和DCM (400 mL) 中浆化，用1M磷酸二氢钠调节pH至7.2。水相再用400mLDCM萃取，合 并的萃取物干燥(Na2S04)后减压蒸发，得到淡白色泡沫(47.8 g)。该物质在 42°C下溶解于丙酮(3.5 L)中，用D-酒石酸(6.66 g在240 mL水中)处理，用 真(authentic)物质引晶。在最后用水浴冷却下在20°C下搅拌4小时后，滤出 固体，用丙酮洗涤后减压干燥，得到标题化合物，为白色粉末(43.6g);ESm/z 1077.9 [M+H]+， 5h(400匿z; CD30H+CDCl3)特别是4.37(2H, s，酒石酸盐H腸2 和3)。
c) 4"-0-{2-[(3-3-絲-1-(二甲基氨基)-4-氧代-l，4-二氢-6-喹啉基]丙基) 曱Ul乙基}-6-0-曱基-红霉素A
将实施例30b (20 g)通过与0.1 M碳酸氢钠水溶液搅拌转化为游离碱。 溶液用DCM萃取，干燥(Na2S04)后减压蒸发得到固体白色泡沫。该物质用 水处理，混合物超声处理后，在减压至60mbar下部分蒸发得到细的固体淤 浆。该固体通过过滤收集，在35°C下用五氧化二磷真空干燥，得到标题化 合物，为白色粉末(16.27 g); ES m/z 1077.6 [M+H]+。
d) : 4"-0-{2-[(3-[3-絲-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基丙基) 曱氨基乙基}-6-0-甲基-红霉素A磷酸盐
将实施例30c (9.1 g)的乙腈(450 mL)溶液用磷酸(1.656 g)的水(40 mL)和 乙腈(90mL)溶液处理。该浑浊溶液通过硅藻土过滤，在20。C下使其结晶过 夜，在4。C下结晶3小时。滤出白色固体，用乙腈洗涤并干燥得到标题化合 物，8.238 g。 ES m/z 1077.9 [M+H]+。
e) : 4"-0-(2-[(3-[3-絲-l-二甲基M-4-氧代-l，4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-0-甲基-红霉素A延胡索酸盐
向实施例30c (231.7 g)中加入异丙醇(2mL)。溶液搅拌15分钟后，向溶 液中加入延胡索酸(52.42 mg，2.1当量)。浆状物加热至50°C，搅拌过夜。第 二天过滤浆状物，用异丙醇洗涤，在50°C下的真空烘箱中用緩慢流动的氮
气干燥，得到标题化合物，为白色固体(112.2 mg)。 SH (DMS0-d6)特别是6.55 (s,延胡索酸盐H-2和-3)。
实施例31: 4"-6M2-K3-f3-氛基-l"吗啉-4-基V4-氧代-1.4-二氢-6-全啉基l 丙基)Ml乙基卜6-0-曱基-红霉素A
将中间体23 (0.292 g)、中间体2(0.164g)、醋酸钠(0.051 g)、 3A分子筛 (0.15 g)和乙酸(0.15 mL)的曱醇(15 mL)溶液用氰基硼氢化钠(0.026 g)处理。反 应在20。C下搅拌2小时，在0。C下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，通 过塞力特硅藻土过滤。滤液减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，用 12-20% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，含有产物的部分通过质 量定向的自动制备性HPLC纯化，接着由稀氨水冷冻干燥，得到标题化合物， 为白色固体(0,015 g); ESMS m/z 1105.9 [M+H]+。
实施例32: 4"-6M2-『f343-羧基-l-甲氨基-4-氣代-1.4-二氢-6-喹啉基l丙 基VtJ^1乙基卜6-0-曱基-红霉素A
将中间体23 (0.40 g)、中间体3 (0.236 g)、醋酸钠(0.117 g)、 3A分子筛 (0.30 g)和乙酸(0.3 mL)在曱醇(lO mL)中的混合物用氰基硼氢化钠(0.060 g)处 理。反应在20。C下搅拌2小时，在0。C下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀 释，通过塞力特硅藻土过滤。滤液减压蒸发至干。残余物通过硅胶色镨法纯 化，用14-22% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，含有产物的部 分通过质量定向的自动制备性HPLC纯化，接着由稀氨水冷冻干燥，得到标 题化合物，为白色固体(O.Oll g); ESMS m/z 1049.7 [M+H]+。
实施例33: 4"-0-Q-『f3-D-絲-l-二甲基絲-4-氧代-1.4-二氢-6-会啉基l 丙基)甲Ml乙基卜红霉素A-f9EW絲甲基)脬
<formula>formula see original document page 113</formula>
a) 4"-0-{2國(3-[3-絲國1-二曱基絲-4-氧代-l，4-二氢-6-喹啉基丙基)曱 #J>乙基卜红霉素A-(9E)-(絲曱基)肟乙酯
在氩气下，将中间体38 (0.75 g)的DCM (20 mL)和曱醇(2 mL)溶液冷却 至-78。C，加入TFA(0.14 mL)。鼓泡通入含臭氧的氧气，直到出现蓝色。向 混合物中鼓泡通入氩气来清洗臭氧，然后加入二曱基硫化物(0.27 mL)和三乙 胺(0.38mL)。反应温热至20。C，同时搅拌30 min。
反应混合物用水洗涤，干燥(Na2S04)后减压蒸发至干，粗红霉素-4"-0-(2-氧代乙基)-(9E)-(氰基甲基)坊(0.81 g)不再纯化直接使用。
将一部分上述物质(0.27 g)、中间体24(0.12g)、和3A分子筛(0.15g)在 DCM (10 mL)中搅拌15 min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.128 g)， 5 min后接 着加入乙酸(2滴)。45min后，溶液由分子筛中倾出，将其由另外的DCM萃 取。合并的DCM溶液减压蒸发。经二氧化硅色谱法纯化，用2-8% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱得到标题化合物，为黄色泡沫(0.28 g); ES Wz 1146.0 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[(3-[3-絲-1-二甲基絲-4-氧代-1，4-二氢-6-#啉基1丙基)甲 絲乙基卜红霉素A-(9E)-(絲曱基)肟
将实施例33a (0.28 g)的THF (10 mL)溶液用0.5M LiOH (0.95 mL)在室 温和氩气下处理。4小时后加入1M甲酸(0.03 mL),混合物减压蒸发。经二 氧化硅色语法纯化，用6-14% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱得到标 题化合物，为白色泡沫(0.084 g); ES m/z 1117.8 [M+H]+。
实施例34: 4"-0-{3-『(3-『3-絲-1-二甲基絲-4-氣代-1,4-二氢-6-会啉基1 丙基)甲絲l丙基V6-Q-甲基-红霉素A
a) 4"-O-(3-羟基丙基)-6-0-甲基-红霉素A
将中间体22 (2.361 g)溶解于THF (15 mL)中，然后加入9-BBN (0.5M的 THF溶液，12mL)。在2.5小时内分批加入另外的9-BBN(16mL)。将混合物 搅拌共4小时。冷却至-4。C后，緩慢加入预冷的过氧化氢(27°/。水溶液,6 mL) 和氢氧化钠(2N，4.5mL)的混合物，保持温度低于5。C。然后将反应混合物用 盐水稀释，用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物用盐水(x3)洗涤，干燥后 减压蒸发得到胶状白色泡沫。经硅胶(100 g)色镨法纯化，先后用EtOAc和 2-8% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱得到标题化合物，为白色泡沫 (1.738 g); ESMS Wz 806.6 [M+H]+。
b) 4"-0-{3-[(3-[3-絲-1-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-6-咬啉基丙基)氨
基]丙基}-6-0-甲基-红霉素A乙酯
向实施例34a (0.403 g)的DCM (20 mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷 (0.424 g)。将混合物搅拌l小时，然后用DCM稀释，用硫代硫酸钠水溶液/ 碳酸氲钠溶液(x2)和盐水洗涤，干燥(Na2S04)后减压蒸发得到粗4"-0-(3-氧代 丙基)-6-(9-曱基-红霉素A(0.56 g),其不再纯化直接使用。
将上述物质(0.56 g)的DCM (10 mL)溶液在氩气下与中间体24 (0.199 g) 和3A分子筛(0.25g)搅拌lmin,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.213 g)。 20 min后过滤溶液，减压蒸发。残余物通过硅胶(40 g)色谱法纯化，用2-7.5% (9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(0.418 g); ESMSm/z 1119.9 [M+H〗+。
c) 4"-0-{3-[(3-3-絲-1-二甲基絲-4-氧代-l，4-二氢-6-全啉基I丙基)曱 氨基丙基}-6-0-曱基-红霉素A
将实施例34b (0.412 g)的THF (5 mL)溶液用0.5M LiOH (1.48 mL)在室 温和氩气下处理。2.5小时后加入水醋酸(8滴)，溶液减压蒸发至干。残余物 通过硅胶(20 g)色语法纯化，用3-9%(9:1 MeOH/.880氨水)的DCM溶液洗脱， 得到标题化合物，为白色泡沫(0.305 g); ESMS m/z 1089.8 [M-H]-。
实施例35: 4"-0-{2-3-(3-^^-1-二甲基氨基-4-氣代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基絲甲酰基卜(9EVO-甲基將-红霉素A
<formula>formula see original document page 115</formula>
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-[3-(3-絲-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基)-丙氧基-乙基JL&甲酰基H9E)-^曱基肟-红霉素A
在氮气下，将中间体28(0.20g)溶解于无水DMF(2mL)中。向上述溶液
中在室温下逐滴加入中间体26 (0.10 g)和DBU (0.10 mL)的无水DMF (2.5 mL)溶液。所得到的混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，残余物溶 解于MeOH中，用柱纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150 mL含有0.5%曱酸的 水/乙腈95/5;然后100mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸 发后，所得到的残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱 醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.115 g); ESMS m/z 1164.8 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧 基-乙基氨基曱酖基卜(9E)-0-甲基將-红霉素A
将实施例35a (0.113 g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂，残余物通过快速色镨法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为浅黄色粉末(0.082 g); ESMS w/z 1122.7 [M+H]+。
实施例36: 4"-0-{2-3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基絲曱酰基卜(9E)-Q-曱氧基甲基lt-红霉素A
a) 2，國0-乙酰基-4，'-0-(2画[3-(3画"^-l-二甲基絲-4-氧代-l，4-二氢-喹啉 -6-基)-丙氧基-乙基M曱酰基H9E)-^曱氧基曱基將-红霉素A
在室温下，向中间体29 (0.193 g)的无水DMF (3 mL)溶液中逐滴加入中 间体26 (0.093 g)和DBU (0.09 mL)的无水DMF (2.5 mL)溶液。所得到的混合 物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，残余物溶解于MeOH中，用柱纯
化(10g C18硅胶，洗脱剂150 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈95/5;然后100 mL 含有0.5%甲酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发，所得到的残余物通过快 速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/20M氨水的DCM溶液)， 得到标题化合物，为白色泡沫(0.119 g); ESMS w/z 1194.7 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧 基-乙基絲曱酰基H9E)-0-甲氧基甲基肟-红霉素A
将实施例36a (0.118 g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色粉末(0.109 g); ESMS w/z 1152.7 [M+H]+。
实施例37: 4"-0-{2-〖3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基氨基甲跣基卜6-Q-甲基-红霉素A
在室温下，向中间体18a (0.250 g)的无水DMF (5 mL)溶液中逐滴加入中 间体26 (0.159 g)和DBU (0.18 mL)的无水DMF (5 mL)溶液。所得到的混合 物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂，残余物溶解于MeOH中，用柱纯 化(10gC18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5%甲酸的水/乙腈95/5;然后100 mL含有0.5。/。曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的残余物 通过快速色语法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/20M氨水的DCM溶 液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.210 g); ESMS w/z 1107.8 [M+H]+。
实施例38: 4"-6M2-『3-(3-羧基-l-二曱基氨基-4-氧代-l,4-二氢-喹啉-6-
基)-丙氧基l-乙基氨基甲酰基W95V9-ail-0-亚乙基-9-二氬-红霉素A
a) 2，-0-乙酰基-4，，-0-{2-[3-(3-,-1-二曱基#^-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基)-丙|1^1-乙基#^甲酰基}-(95>9-0，11-0-亚乙基-9-二氢-红霉素A
在氮气下，将中间体30(0.224g)溶解于无水DMF(4mL)中。在室温下， 向上述溶液中逐滴加入中间体26 (0.140 g)和DBU (0.15 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物 溶解于MeOH中，用柱纯化(10 g C18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5。/。曱 酸的水/乙腈95/5;然后100 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分 减压蒸发后，所得到的残余物通过快速色镨法纯化(硅胶，洗脱剂0-5%的 9/1曱醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.170 g); ESMS附/z 1163.6 [M+H]+。
b) , 4"-0-{2-3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氯-喹啉-6-基)-丙氧 基I-乙基氨基甲酰基H95)-9-0，ll-0-亚乙基-9-二氢-红霉素A
将实施例38a (0.170 g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末(0.114 g); ESMS m/z 1121.4 [M+H]+。
实施例39: 4"-6M2-2-(3-M-l-二甲基^J^4-氧代-l,4-二氢-喹啉-6-硫
基)國乙氧基卜乙基氨基甲酰基W9EV肟-红霉素A三氟乙酸盐
<formula>formula see original document page 119</formula>
a) 2，-0-乙酰基-4"-0國(2画[2-(3-^J^-l-二曱基^J^隱4-氧代-l，4-二氢-会啉 -6-硫基)-乙氧基-乙基氨基曱酰基H9E)-肟-红霉素A
在室温下，向中间体31 (0.300g)的无水DMF(3mL)溶液中逐滴加入中 间体27 (0.110 g)和DBU (0.141 mL)的无水DMF (2.5 mL)溶液。所得到的混 合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用 柱纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5。/。曱酸的水/乙腈95/5;然 后100mL含有0.5。/。曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的 残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/ 20M氨水的 DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.130 g); ESMS m/z 1168.2 [M+H]+。
b) 4，，-0-{2-[2-(3-絲國1-二甲基狄國4画氧代-l，4-二氢-全啉-6國石錄)國乙氧 基l-乙基氨基甲酰基H9E)-肟-红霉素A三氟乙酸盐
将实施例39a (0.130 g)的MeOH (5 mL)溶液在50。C下搅拌过夜。减压 除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(含有TFA的洗脱剂)纯化得到标题化合 物，为白色固体(0.077 g); ESMS m/z 1126.4 [M+H]+。
实施例40: 4"-0-{2-3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氣代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基氨基曱酰基W9E)-肟-红霉素A
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-[3-(3-1^-1-二曱基#^-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基)-丙氧基]-乙基絲甲跣基}-(9丑)-肟-红霉素A
在室温下，向中间体31 (0.235 g)的无水DMF (5 mL)溶液中逐滴加入中 间体26 (0.132 g)和DBU (0.148 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合 物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用柱 纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5。/。曱酸的水/乙腈95/5;然后 100 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的残 余物通过快速色镨法纯化(珪胶，洗脱剂0-15%的9/1甲醇/ 20M氨水的DCM 溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.177 g); ESMS w/z 1150.2 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧 基]-乙基氨基曱跣基H9E)-將-红霉素A
将实施例40a (0.175 g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.170 g); ESMS m/z 1108.6 [M+H]+。
实施例41: 4"-0-{2-〖2-(3~^-1-二甲基氨基-4-氣代-1,4-二氢-喹啉-6-基 疏基)-乙氧基l-乙基氨基甲酖基}-(9丑)-0-甲基肟-红霉素A <formula>formula see original document page 121</formula>
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-[2-(3-絲-1-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-全啉 -6-_i^tt)-乙氧基-乙基氨基曱酰基H9E)-6^甲基肝-红霉素A
在室温下，向中间体28 (0.245 g)的无水DMF (4 mL)溶液中逐滴加入中 间体27 (0.095 g)和DBU (0.120 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合 物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用柱 纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5%曱酸的水/乙腈95/5;然后 100 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的残 余物通过快速色谱法纯化(珪胶，洗脱剂0-10%的9/1甲醇/ 20M氨水的DCM 溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.118 g); ESMS m/z 1182.3 [M+H〗+。
b) 4"-0腸(2陽[2-(3-絲-l-二甲基樣-4國氧代-l，4-二氢画会啉-6-^i^L基)-乙 氧基-乙基氨基曱醃基卜(9E)-0-曱基將-红霉素A
将实施例41a (0.118 g)的MeOH (5 mL)溶液在50。C下搅拌过夜。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(0.097g); ESMS m/z 1140.6 [M+H]+。
实施例42: 4"-6M242-(3-絲-l-二曱基氨基-4-氧代-l,4-二氢-全啉-6-基 硫基)-乙氧基卜乙基氣基曱酰基}-(9丑)-0-甲氧基甲基坊-红霉素A三氟乙酸盐
a) 2，-0-乙酰基画4"-6M2誦[2-(3誦絲-l-二曱基絲-4画氧代-l，4國二氢画会啉 -6-^i^;IL^)-乙氧基]-乙基絲曱酰基H9E)-0-曱錄曱基將-红霉素A
在氮气下，将中间体29(0.250g)溶解于无水DMF(4mL)中。在室温下， 向上述溶液中逐滴加入中间体27 (0.095 g)和DBU (0.12 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合物在室温下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物 溶解于MeOH中，用柱纯化(10 g C18硅胶，洗脱剂150 mL含有0.5%曱 酸的水/乙腈95/5;然后100 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分 减压蒸发后，所得到的残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的 9/1曱醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.120 g); ESMS m/z 1212.2 [M+H]+。
b) 4"力画{2-[2-(3画絲画1-二曱基絲誦4-氧代画l，4-二氢-全啉-6陽J^L基)- 乙 氧基I-乙基絲曱絲H9EH -甲絲甲基將-红霉素A三氟乙酸盐
将实施例42a (0.120 g)的MeOH (5 mL)溶液在50。C下搅拌过夜。减压 除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(含有TFA的洗脱剂)纯化得到标题化合 物，为白色固体(0.077 g); ESMS m/z 1170.5 [M+H]+。
实施例43: 4"-CM2-f2-(3-絲-l-二甲基氨基-4-氧代-1.4-二氢-查啉-6-硫 基)-乙氧基l-乙基氨基甲酰基l-(9E)-0-(2-二乙基絲乙基V肟-红霉素A
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-2-(3-絲-1-二甲基絲-4-氧代-1，4-二氩-全啉 -6-硫基)-乙氧基卜乙基氨基曱酰基H9E)-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A
在室温下，向中间体32 (0.280 g)的无水DMF (4 mL)溶液中逐滴加入中 间体27 (0.100 g)和DBU (0.128 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合 物在50。C下搅拌72小时。减压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用 柱纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈95/5;然 后100mL含有0.5%曱酸的7jc/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的 残余物通过快速色语法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/20M氨水的 DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.088 g); ESMS m/z 1267.2 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-2-(3-絲-1-二甲基絲-4-氧代画1，4-二氢-喹啉-6-硫基)-乙氧 基]-乙基氩基甲酰基卜(9E)-0-(2-二乙基M乙基)-肟-红霉素A
将实施例43a (0.088 g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(含有TFA的洗脱剂)纯化得到标题化合 物，为三氟乙酸盐。残余物在硅胶柱上以盐形式析出(liberate)(洗脱剂10% 的9/1曱醇/20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为浅黄色粉末(0.031 g); ESMS w/z 1224.7 [M+H]+。
实施例44: 4"-0-{2-3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基氨基甲酰基卜(9E)-0-(氰基甲基)肟-红霉素A<formula>formula see original document page 124</formula>a) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-[3-(3-1^-1-二曱基#^-4-氧代-1，4-二氬-喹啉 -6-基)-丙氧基-乙基絲曱酰基H9E)-0-(絲甲基)肟-红霉素A
在室温下，向中间体33 (0.300 g)的无水DMF (4 mL)溶液中逐滴加入中 间体26 (0.182 g)和DBU (0.198 mL)的无水DMF (4 mL)溶液。所得到的混合 物在40。C下搅拌20小时。减压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用 柱纯化(10gC18硅胶，洗脱剂150mL含有0.5。/o曱酸的水/乙腈95/5;然 后100 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，所得到的 残余物通过快速色镨法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1甲醇/ 20M氨水的 DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.210 g); ESMS m/z 1189.1 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧 基]-乙基氨基甲统基H9E)-0-(氰基曱基)肟-红霉素A
将实施例44a (0.200 g)的MeOH (5 mL)溶液在50。C下搅拌过夜。减压 除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(含有TFA的洗脱剂)纯化得到标题化合 物，为三氟乙酸盐；残余物在硅胶柱上以盐形式析出(洗脱剂10%的9/1曱 醇/20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为无色油状物(0.075 g); ESMS m/z 1147,9 [M+H]+。
实施例45: 4"-0-{243-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氣代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基l-乙基氨基甲酰基W9E)-0"甲氧基羰基甲基)肟-红霉素A 标题化合物通过制备性HPLC(含有TFA的洗脱剂)，由纯化实施例44a 与曱醇的粗反应产物得到。相应的三氟乙酸盐残余物在硅胶柱上以盐形式析 出(洗脱剂10%的9/1曱醇/20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为 浅黄色油状物(0.077 g); ESMS m/z 1180.9 [M+H]+。
实施例46: 4"-0-{2-『3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氣基卜乙基氣基甲酰基卜9-Q-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A
a) 2，-0-乙酰基-4"-CM2-[3-(3-^J^l-二曱基絲-4-氧代-l，4-二氢-会啉 -6-基)-丙氧基l-乙基絲甲酖基H9E)-0-(2-二乙基絲乙基)-肟-红霉素A
在室温下，向中间体32 (0.440 g)的无水DMF (7 mL)溶液中逐滴加入中 间体26 (0.200 g)和DBU (0.203 mL)的无水DMF (7 mL)溶液。所得到的混合 物在40。C下搅拌30小时。減压除去溶剂后，残余物溶解于MeOH中，用 柱纯化(10g C18硅胶，洗脱剂150 mL含有0.5%曱酸的水/乙腈95/5;然 后100 mL含有0.5%甲酸的7jV乙腈5/95);乙腈部分减压蒸发后，将所得到
的残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂0-10%的9/1曱醇/ 20M氨水 的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色泡沫(0.390 g); ESMS m/z 1249.4 [M+H]+。
b) 4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-l，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧 基-乙基絲甲酰基H9E)-0-(2-二乙基M乙基)-肟-红霉素A
将实施例46a (0.2卯g)的MeOH (5 mL)溶液在50°C下搅拌过夜。减压 除去溶剂后，残余物通过反相HPLC(含有TFA的洗脱剂)纯化得到标题化合 物，为三氟乙酸盐。残余物在硅胶柱上以盐形式析出(洗脱剂10%的9/1曱 醇/ 20M氨水的DCM溶液)，得到标题化合物，为白色粉末(0.120 g); ESMS w/z 1208.0 [M+H]+。
实施例47: 4"-0-{3-343-絲-1.4-二氢-1-二曱基絲-4-氣代-6-查啉基) 丙基l-甲氨基l丙跣基卜6-0-甲基-红霉素A
将实施例1 (0.218 g)在氯仿(3 mL)、曱醛(37%水溶液，0.030 mL)和曱酸 (0.028mL)中的混合物在60。C下加热2小时。混合物浓缩后，残余物经硅胶 色语法纯化，用0-15% (9:1曱醇/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化 合物，为白色固体(0.18 g); ESMS m/z 553.8 [M+2H]2+。
实施例48: 4"-6M2-H343-氯基-l,4-二氢-l-二甲基氨基-4-氧代-6-会啉基) 丙基l-环丙基氨基l乙基l-阿奇霉素
a) 2，-0-乙酰基-4"-0-(2-氧代乙基)-阿奇霉素-ll，12-碳酸酯
将中间体35 (9.0 g)的DCM (200 mL)和曱醇(20 mL)溶液冷却至-78。C， 然后加入TFA(3.2mL)。鼓泡通入臭氧，直到出现蓝色(l小时)。向混合物中 鼓泡通入氩气以清洗臭氧，然后加入二曱基硫化物(3.1 mL)和三乙胺(6.6 mL)。反应在-78。C下搅拌15 min,然后除去冷却浴，温热至室温。反应混 合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后千燥并减压蒸发至干， 得到粗标题化合物(9.5 g),其不再纯化直接使用；ESMS m/z 891.8 [M+MeOH+H]+。
b) 2，-0-乙酰基-4"隱0-{2-[[3-(3-絲-1，4-二氢-1國二曱基狄國4-氧代國6画喹 啉基)丙基-环丙基氨基l乙基卜阿奇霉素11，12-碳酸酯乙酯
将中间体48a (0.3 g)的DCM (10 mL)溶液在氩气下与中间体37 (0.125 g) 和3A分子筛(0.3g)搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.148 g), 1分钟 后^t妾着加入乙酸(2滴)。在室温下搅拌16小时后，过滤混合物，减压蒸发， 残余物经色镨法纯化，用0-10%(10:1甲醇/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得 到标题化合物(0.237 g); ESMS m/z 1244.9 [M+HC02]-。
c) 4"-0-{2-[[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二甲基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基-环丙基M乙基}-阿奇霉素
将实施例48b (0.24 g)的乙腈(5 mL)溶液用10%碳酸钾水溶液(4 mL)在 85。C下处理16小时。真空除去乙腈，残余物在水和DCM之间分配。有机 层干燥后减压蒸发，残余物经色谱法纯化，用0-10% (10:1曱醇/.880氨水) 的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(0.068 g); ESMS m/z
1103.1 [M-町。
实施例49: 4"-6M2-rK3-氛基-l,4-二氢-l-二曱基M-4-氧代-6-会啉基) 丙基1-氧基乙基V阿奇霉素
a) 2，-0-乙itJ^4，，-0-(2-羟乙基)-阿奇霉素11，12-碳酸酯
将实施例48a(5.0g)溶解于曱醇(75mL)中，在冰浴中冷却，然后加入硼 氬化钠(1.25g)。 1小时后加入水(5mL)，混合物减压蒸发至干。残余物在盐 水和DCM之间分配。有机层干燥后减压蒸发，残余物经色镨法纯化，用 0-7.5%曱醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(2.8 g); ESMS m/z 861.5 [M+H]+。
b) 2，-0-乙§^-4"-0-(2-烯丙氡基乙基)-阿奇霉素11，12-碳酸酯
将实施例49a (0.67 g)的无水THF (1 mL)溶液在氩气下用碳酸烯丙基A又 丁基酯(1.2 mL)和四(三苯基膦)合钯(0.15 g)处理。所得到的混合物加热回流 0.75小时。冷却后，反应混合物减压蒸发，残余物经色谱法纯化，用0-7% 曱醇的DCM溶液洗脱，得到2，-(9-乙酰基-4"-0-(2-烯丙氧基羰基氧基乙基)-
阿奇霉素11,12-碳酸酯，将其在氩气下溶解于无水THF(lmL)中，用碳酸烯 丙基叔丁基酯(1.5 mL)和四(三苯基膦)合钯(0.15 g)处理。所得到的混合物加 热回流2小时。冷却后，反应混合物减压蒸发，残余物经色谱法纯化，用0-5% 曱醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.44 g); ESMS m/z 901.9 [M+H]+。
c) 2，-0-乙酰基-4"-0-{2-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-会 啉基)丙-1-烯基-氧基乙基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯乙酯
将三乙胺(0.63 mL)的无水乙腈(4 mL)溶液通过鼓泡通入氩气来除去气 体，同时超声处理5min。向上述溶液中加入中间体lc (0.35 g)、三苯基膦 (0.008 g)和碳酸氬钠(0.077 g)。向上述溶液中加入除去气体后的实施例49b (0.41 g)的无水乙腈(10mL)溶液，接着加入二醋酸钇(0.024 g)。反应回流2小 时后，加入另外的醋酸钯(0.024g)。再过2小时后，加入另外的醋酸钇(0.024 g)。反应再回流l小时，通过塞力特硅藻土过滤，减压蒸发至干得到粗标题 化合物，其直接使用不再纯化(0.8 g); ESMS m/z 1159.7 [M+H]+。
d) 2，-0-乙酰基-4，，-0-{2-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-全 啉基)丙基l-氧基乙基卜阿奇霉素11，12-碳酸酯乙酯
将粗实施例49c (0.8 g)在DCM和甲醇的1:1混合物(80 mL)中用10% Pd/C (0.5 g)处理。5min后，催化剂通过塞力特硅藻土过滤，用新鲜的10% Pd/C (0.5 g)替代，然后在20°C和1 atm下氢化5小时。反应通过塞力特硅藻 土过滤，浓缩得到粗标题化合物，其直接使用不再纯化(0.62 g); ESMS m/z 1161.7 [M+H]+。
e) 4"-0-{2-[3-(3-絲-1，4-二氢-1-二曱基絲-4-氧代-6-*啉基)丙基]-氧 基乙基卜阿奇霉素
将粗实施例49d (0.62 g)的乙腈(20 mL)溶液用10%碳酸钾水溶液(10 mL) 处理，在85°C下加热40小时。混合物冷却后，通过加入10%杵4蒙酸水溶液 调节pH至6。减压蒸发除去乙腈，残余物在DCM和水之间分配。有机相干 燥浓缩后，残余物经色谱法纯化，用0-10%(10:1曱醇/.880氨水)的DCM溶 液洗脱，得到不纯产物。进一步通过质量定向的自动制备性HPLC纯化，接 着如前述进行正相色镨法纯化，得到纯标题化合物，为白色固体(0.095 g);
ESMS m/z 1065.5 [M+H]+。
实施例50: 4"-0-(3-〖3-(3-^J^l-二曱基M-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)
氧基乙Ml丙酰基l红霉素A f9E)-2"二乙基M)乙基將
<formula>formula see original document page 130</formula>
采用与实施例50中所述类似的方法，由中间体36 (0.25 g)和中间体12 (0.133 g)得到标题化合物，为白色固体((U05 g); ESMS w/z 597.8 [M+2H]2+。
丙氨基l丙酰基卜红霉素A(9E)-2-(二乙基M)乙基肟
将中间体36 (0.25 g)、中间体1 (0.127g)和三乙胺(0.4 mL)在DMSO (3 mL) 中的混合物在85。C下一起搅拌28小时。混合物减压蒸发至干后，残余物通 过质量定向的自动制备性HPLC纯化，接着经硅胶色谱法纯化，用0-12% (9:1 曱醇/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.117 g); ESMS Wz 596.7 [M+2H产。
实施例51: 4"-fM3-f2-f3-g-l-二曱基絲-l,4-二氢-4-氧代-7-壹啉基)
<formula>formula see original document page 130</formula>
采用与实施例50中所述类似的方法, 由中间体36(0.25g)和中间(0.133g)得到标题化合物, 为白色固体(0.105g); ESMS M/Z 597.8 [m+2H}2+
实施例52: 4"-6M3-2-(〖6-餘-8-二甲基M-5-氧代-5,8-二氢-l,8-萘淀 -3-基1硫基}乙氨基l丙酰基i-红霉素A (9E)-2-(二乙基氛基)乙基肟
采用与实施例50中所述类似的方法，由中间体36 (0.25 g)和中间体19 (0.164 g)得到标题化合物，为白色固体(0.013 g); ESMS m/z 606.3 [M+2H]2+。
实施例53: 4"-6M3-3-6-狄-8-f二甲基絲、-5-氣代-5,8-二氢-l,8-萘咬 -3-基1)丙Ml丙絲l-红霉素A f9EV2-(二乙基M)乙基肟
采用与实施例50中所述类似的方法，由中间体36 (0.25 g)和中间体20 (0.157 g)得到标题化合物，为白色固体(0.086 g); ESMS w/z 597,2 [M+2H产。
实施例54: 4"-6M3-〖3-(3-絲-l-二甲基絲-l,4-二氢-4-氣代-6-会啉基) 丙氨基l丙酰基卜红霉素A(9EV2"N-吗啉基)乙基將
采用与实施例50中所述类似的方法，由中间体34 (0.30 g)和中间体1 (0.15 g)得到标题化合物，为白色固体(0.239 g); ESMS m/z 603.7 [M+2H]2+。
实施例55: 4"-CM2-『3-f3-餘-l-二甲基絲-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基) 丙基l甲Jl&l乙基l-阿奇霉素
a) 4"-CM2-[3-(3-絲-l-二甲基氨基-l，4-二氢-4-氧代-6-会啉基)丙氨基] 乙基}-阿奇霉素-11，12-碳酸酯
将实施例48a (0.64 g)、中间体1 (0.326 g)和醋酸钠(0.18 g)在曱醇(15 mL) 中的混合物搅拌5 min。加入氰基硼氬化钠(0.094 g， 1.5 mmol)， 5 min后加入 乙酸(O.U mL)，反应搅拌16小时。混合物在硅胶上减压蒸发，残余物通过 硅胶色语法纯化，用0-17% (9:1曱醇/.880氨水)的DCM溶液洗脱，得到标 题化合物(0.244 g); ESMS m/z 546.3 [M+2H]2+。
b) 4"-0-口-[[3-(3-絲-l-二甲基M-l，4-二氢-4-氧代-6-壹啉基)丙基甲 氨基l乙基}-阿奇霉素-11，12-碳酸酯
先后将曱醛水溶液(37%) (0.035 mL)和曱酸(0.035 mL)力。入至实施例55a (0.233 g, 0.214 mmol)在氯仿(3 mL)中的混合物中，所得到的混合物在60。C 下搅拌16小时。混合物浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-16% (9:1 曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(0.061 g); ESMS m/z 553.2 [M+2H产。
c) 4"-0-{2-[[3-(3-絲-1-二甲基絲-1，4-二氢-4-氧代-6-会啉基)丙基甲
氨基乙基卜阿奇霉素
将实施例Mb (().O59 g， 0.O534 mmol)在10%碳酸钾水溶液(4 mL)和乙腈 (6mL)的混合物中的溶液在85。C下搅拌16小时。混合物浓缩后，残余物在 二氯甲烷和盐水之间分配。有机相用硫酸镁干燥后浓缩。残余物通过硅胶色 谱法纯化，用0-16% (9:1曱醇/20M氨水溶液)的DCM溶液洗脱，得到标题 化合物，为白色固体(0.020 g); ESMS m/z 540.1 [M+2H]2+。
应该理解在用于示例性说明本发明的实施例上下文中，有关如何制备化 合物的信息不能由用于表述上述信息的版本得到，例如这些中间体和终产物 可以通过不同的化合物、或在不同的时间，采用适宜的技术制备得到。
生物学数据
釆用标准微滴定肉汤稀释法，测试了化合物的抗菌活性(即按照Clinical and Laboratory Standards Institute standard测量MIC)。上述实施例中的化合物 对于肺炎链球菌和/或化脓链球菌的红霉素-敏感性(sensitive)和红霉素-抗性 林具有小于1微克/毫升的最低抑菌浓度(MIC)。
然而，本领域技术人员应该理解本发明化合物对于相同细菌的不同菌抹 可能具有不同水平的活性。
在本说明书及后面的权利要求书全文中，除非上下文另有要求，词语'包 括，及各种变型例如'含有，和'含，应该理解为是指包含所述整数或步骤或者整 数的集合，而不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。
由本说明书和权利要求书形成的本申请可用作任意后续申请的优先权
合。它们可以采取产品、组合物、方法、或者用途权利要求的形式，举例来 说，可以非限制性地包括下述权利要求。
权利要求
1.式(I)化合物、或其可药用衍生物，其中A是二价基团-C(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-，或者A和R4与间隔原子一起形成具有下式的环状基团且R1是具有下式的基团其中R13是-OC(O)(CH2)dU1R14、-OC(O)N(R15)(CH2)dU1R14、-O(CH2)dU1R14、或或者A是二价基团-N(R7)-CH2-且R1是具有下式的基团其中R13是-NHC(O)(CH2)dU1R14；R2是氢或羟基保护基团；R3是氢、C1-4烷基、或任选被9-或10-员稠合二环杂芳基取代的C3-6烯基；R4是羟基、任选被9-或10-员稠合二环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R16取代的C1-6烷氧基，或者R4和A与间隔原子一起形成式(IA)的环状基团；R5是羟基，或者R4和R5与间隔原子一起形成具有下式的环状基团其中V是二价基团-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R17)-或-CH(SR17)-，条件是当R1是式(IC)的基团时，V是-O-；R6是氢或氟；R7是氢或C1-6烷基；R8和R9各自独立地是氢、C1-6烷基或-C(O)R18，或者R8和R9一起形成＝CH(CR18R19)f芳基、＝CH(CR18R19)f杂环基、＝CR18R19或＝C(R18)C(O)OR18，其中烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R20中的基团取代；R10是-OR21；R11和R12各自独立地是氢、C1-6烷基、杂芳基、或任选被1或2个独立地选自羟基和C1-6烷氧基中的基团所取代的芳基；R14是具有下式的杂环基团R15、R16、R18和R19各自独立地是氢或C1-6烷基；R17是氢或任选被选自下列的基团所取代的C1-4烷基任选被取代的苯基、任选被取代的5-或6-员杂芳基和任选被取代的9-或10-员稠合二环杂芳基；R20是卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R26、-C(O)OR26、-OC(O)R26、-OC(O)OR26、-NR27C(O)R28、-C(O)NR27R28、-NR27R28、羟基、C1-6烷基、-S(O)hC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)i芳基或-(CH2)i杂芳基，其中该烷氧基任选被至多3个独立地选自-NR18R19、卤素和-OR18中的基团取代，且芳基和杂芳基任选被至多5个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R29、-C(O)OR29、-OC(O)OR29、-NR30C(O)R31、-C(O)NR30R31、-NR30R31、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的基团取代；R21是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5-或6-员杂环基团，其中烷基、环烷基、烯基和杂环基团任选被至多3个独立地选自任选被取代的5-或6-员杂环基团、任选被取代的5-或6-员杂芳基、-OR32、-S(O)jR32、-NR32R33、-CONR32R33、卤素和氰基中的基团取代；R22是氢、-C(O)OR34、-C(O)NHR34、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；R23和R24各自独立地是氢、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中烷基和环烷基任选被至多3个独立地选自羟基、氰基、C1-4烷氧基、-CONR35R36和-NR35R36中的基团取代，R23和R24与和它们结合的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫和N-R37中的一个其它杂原子的5-或6-员杂环，或者R23是C1-4烷基，X是-C(R41)-，且R24和R41连接形成具有下式的环状基团R25是卤素、C1-4烷基、C1-4硫代烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；R26是氢、C1-10烷基、-(CH2)k芳基或-(CH2)k杂芳基；R27和R28各自独立地是氢、-OR18、C1-6烷基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂环基；R29是氢、C1-10烷基、-(CH2)n芳基或-(CH2)n杂芳基；R30和R31各自独立地是氢、-OR18、C1-6烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂环基；R32和R33各自独立地是氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；R34是氢，任选被至多3个独立地选自下述的基团取代的C1-6烷基卤素、氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR38R39、-NR38R39和任选被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基，-(CH2)qC3-7环烷基，-(CH2)q杂环基，-(CH2)q杂芳基，-(CH2)q芳基，C3-6烯基，或C3-6炔基；R35和R36各自独立地是氢或C1-4烷基；R37是氢或甲基；R38和R39各自独立地是氢或任选被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者R38和R39与和它们结合的氮原子一起形成任选含有选自氧、硫和N-R37中的一个其它杂原子的5-或6-员杂环基团；R40是氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选被取代的苯基或苄基、乙酰基或苯甲酰基；R41是氢或R25，或者当X是-C(R41)-时，R41和R24可以连接形成式(IF)的环状基团；U1是二价基团-Y(CH2)rZ-或-Y(CH2)r-；U2是U1或二价基团-O-、-N(R40)-、-S(O)s-或-CH2-；Y和Z各自独立地是二价基团-N(R40)-、-O-、-S(O)s-、-N(R40)C(O)-、-C(O)N(R40)-或-N[C(O)R40]-；W和X各自独立地是-C(R41)-或氮，条件是W和X不都为氮；d是整数2-5；e是整数2-4；f、i、k、m、n、p和q各自独立地是整数0-4；g、h、j和s各自独立地是整数0-2；r是整数2-5。
2. 根据权利要求1的化合物，其中A是-C(O)-、 -N(R、-CH2-或 -C(=NR10)-。
3. 根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是<formula>formula see original document page 6</formula>
4. 根据前述权利要求中任意一项的化合物,
5. 根据前述权利要求中任意一项的化合物，
6. 根据前述权利要求中任意一项的化合物:其中t^是-Y(CH2)广。其中r是3。其中R"是下式的杂环基团<formula>formula see original document page 6</formula>其中杂环于6或7位连接，且g、 R22、 R"和R"同权利要求1中定义。
7. 根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R"和R"各自独立地 是氢或Cw烷基。
8. 根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用衍生物，同实施例1-26中 任意一个的定义。
9. 根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用衍生物，同实施例27-55中 任意一个的定义。
10. 选自下述的化合物4"-(9-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氬-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基〗丙 酰基}-6-(9-曱基红霉素A,4"-0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-阿奇霉素-11，12-碳酸酯，4"画0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-(吗啉-4-基)-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A，4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-l-曱氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙酰 基}-6-0-曱基红霉素A，4"-0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基〗丙 酰基卜红霉素A(9E)-肟，4"-0- {3-[3-(3-羧基-1,4-二氪-1 -二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-红霉素A(9E)-曱基肟，4"-0-[3-[3-(3-羧基-l-C^7V-二曱基氨基)-l，4-二氬-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基丙酰基]-6-0-甲基红霉素A(9E)-肟，4"-0{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A乳糖酸盐，4"-0- {3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1 -二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}_6-0-曱基红霉素A柠檬酸盐，4"-<9-{3-[2-(3-羧基-1 ，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-[1 ，7]萘啶-6-基硫基)-乙氨基]丙酰基}-6-0-曱基-红霉素A,4"-0-{3-[2-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨 基]丙酰基}-6-(9-曱基红霉素A,4"-0-{3-[2-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨基]丙酰基}-阿奇霉素，4"-0-{3-[2-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基)氧基乙氨 基]丙酰基卜红霉素A(9E)-肟，4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-阿奇霉素，4"-(9-{3-[3-(6-羧基-2，3-二氢-3-曱基-7-氧代-7//-[1,3，4]11恶二嗪并[6,5,4力] 喹啉-9-基)丙氨基]丙酰基}-6-0-曱基红霉素A4"誦0-{3-[3-(6-羧基-2,3-二氢-3-曱基-7-氧代-7//-[1，3，4]15恶二嗪并[6,5，4力] 喹啉-9-基)丙氨基]丙酰基}-红霉素A-(9E)-0-曱氧基曱基肟，4"-0-{3-[[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙基]-曱 氨基]-丙基卜6-0-曱基-ll-脱氧-ll-(R)-氨基-红霉素A 11,12-氨基曱酸酯，4"-0-(2-{2-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1,4-二氢-[1,7]-萘啶-6-基硫基)-乙氨基}-乙基)-6-(9-曱基-红霉素A 11，12-碳酸酯，4"-CH3-[2-(3-羧基-l,4-二氢-l-(AyV-二曱基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)硫基 乙氨基]丙酰基}-6-0-曱基红霉素A,4"-0(3-[3-(3-羧基-l，4-二氩-l-(iV,iV-二曱基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基卜红霉素A-(9E)-肟-ll，12-碳酸酯，4"-(9-{3-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-6-基)-丙氧基]-丙基}-6-0-曱基-红霉素A，4"-0-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二甲基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-1,7-萘啶-6-基]硫 基}乙基)氨基]乙基}-6-0-甲基-红霉素A,4"-0-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-7-喹啉基]氧基}乙 基)氨基]乙基}-6-0-甲基-红霉素A,4"-(9-{3-[2-{[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-1,8-萘啶-3-基]硫 基}乙氨基]丙酰基}-6-(9-曱基红霉素A,4"-0-{3-[3-[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-1,8-萘啶-3-基])丙氨 基]丙酰基}-6-0-甲基红霉素A,4"-C43-[3-(3-羧基-l-二曱基氨基-l，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基红霉素A-(9E)-0-曱氧基曱基肟，4"-0-{2-[3-(3-羧基-1,4-二氬-1 -二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]乙 基}-6-0-曱基红霉素A, 4"-0-{3-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-7-喹啉基氧基)丙氨 基]丙酰基卜6-0-曱基红霉素A，4"-0-{2-[(2-{[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-7-喹啉基]氧基}乙 基)曱氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A，4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1，4-二氬-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}_6-0-曱基-红霉素A,4"-(9- {2-[(3-[3-羧基-1 -(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-(9-曱基-红霉素AD-酒石酸盐，4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A磷酸盐，4"-0- {2-[(3-[3-羧基-1 -(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)甲 氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A延胡索酸盐，4"-(9-{2-[(3-[3-羧基-1-(吗啉-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)氨基] 乙基}-6-(9-曱基-红霉素A,4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(曱氨基)-4-氧代-1,4-二氢-6-喹啉基]丙基)氨基]乙 基}-6-0-曱基-红霉素A,4"画0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基氨基)-4-氧代-1,4-二氬-6-喹啉基]丙基)曱氨基]乙基卜红霉素A-(犯H氰基曱基)肟，4"-0- {3-[(3-[3-羧基-1 -(二曱基氨基)-4-氧代-1 ，4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱 氨基]丙基}-6-0-甲基-红霉素A，4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基甲酰基H9E)-0-曱基肟-红霉素A,4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A，4"-(9-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-6-0-曱基-红霉素A,4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-9-二氢-红霉素-9，11-乙缩醛4"-0-{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氬-喹啉-6-硫基)-乙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-肟-红霉素A，4"-0-{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-硫基)-乙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-肟-红霉素A三氟乙酸盐，4"-0-{2-[3-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氬-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-肟-红霉素A，4"-0-{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱基肟-红霉素A，4"-0 {2-[2-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A,4"-0 {2-[2-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1 ，4-二氢-喹啉-6-基硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基}-(9E)-0-曱氧基曱基肟-红霉素A三氟乙酸盐，4"-0{2-[2-(3-羧基-1-二曱基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-硫基)-乙氧 基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A,4"-0{2-[3-(3-羧基-1-二甲基氨基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-6K氰基曱基)肟-红霉素A,4"-0- {2-[3-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1 ，4-二氬-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基H9E)-0-(甲氧基羰基甲基)肟-红霉素A,4"-0- {2-[3-(3-羧基-1 -二曱基氨基-4-氧代-1 ，4-二氬-喹啉-6-基)-丙氧基]-乙基氨基曱酰基}-9-0-(2-二乙基氨基乙基)-肟-红霉素A,4"-0-{3-[[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-曱 氨基]丙酰基}-6-0-甲基红霉素A,4"-0-{2-[[3-(3-羧基-1，4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-环 丙基氨基]乙基}-阿奇霉素，4"-0-{2-[3-(3-羧基-1,4-二氢-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙基]-氧基 乙基}-阿奇霉素，4"-CH3-[3-(3-羧基-l-(N，N-二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基}-红霉素A(9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，4"-0 {3-[2-(3-羧基-1 -(iV,//-二曱基氨基)-1 ，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氧基 乙氨基]丙酰基}-红霉素A (9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，4"-(9-{3-[2-{[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基]硫 基}乙氨基]丙酰基卜红霉素A(9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟，4"-(9-{3-[3-[6-羧基-8-(二曱基氨基)-5-氧代-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基])丙氨 基]丙酰基}-红霉素A (9E)-2-(二乙基氨基)乙基肟， 4"-<9-{3-[3-(3-羧基-l-(iV,;V-二曱基氨基)-l，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙氨 基]丙酰基}-红霉素A(9E)J-(N-吗啉基)乙基肟，以及4"-CH2-[[3-(3-羧基-l-(iV,-二曱基氨基)-l,4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)丙基] 曱氨基]乙基}-阿奇霉素，或其可药用衍生物。
11. 选自下述的化合物4"-0-{3-[3-(3-羧基-1，4-二氬-1-二曱基氨基-4-氧代-6-喹啉基)丙氨基]丙 酰基}-6-0-曱基红霉素A;和4"-(9- {3-[2-(3-羧基-1 ，4-二氢-1 -(AA，W-二甲基氨基)-4-氧代-6-喹啉基)疏基 乙氨基]丙酰基卜6-0-甲基红霉素A;或其可药用衍生物。
12. 根据权利要求1的式(I)化合物，其是4"-0-{2-[(3-[3-羧基-1-(二曱基 氨基)-4-氧代-l,4-二氢-6-喹啉基]丙基)曱氨基]乙基}-6-0-曱基-红霉素A,或其可药用衍生物。
13. 制备如权利要求1-12中任意一项所述的化合物、或其可药用衍生物 的方法，所述方法包括(a)使式(XII)化合物，其中RM壬选是羟基保护基团，<formula>formula see original document page 11</formula>与式HUkR"z(Vin)化合物反应，其中R"z是同权利要求1中定义的R"或者 可转化为R14的基团，且U"是-Y(CH2)rZ或-丫((: 12)广或者可转化为-￥((:&)^-或-Y(CH2》-的基团，其中Y是-N(R,-或-S-,生成式(I)化合物，其中a是2 且Y是-N(R,-或-S-; (b)使式(IIC)化合物 <formula>formula see original document page 12</formula>(IIC)HN(R40)(CH2)rR14z与适宜的胺(V)或(VA)在还原剂的存在下反应， HN(R40)(CH2)rZzR14z(V) (VA) 其中Zz和R"z是同权利要求1中定义的Z和R"或者可转化为Z和R14的基 团；或者(c)使式(X)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(x)与式(XI)化合物在催化剂的存在下反应<formula>formula see original document page 12</formula>(XI)其中L是适宜的离去基团，且R"同权利要求1中定义 以及随后如果需要的话，将所得到的化合物进行一个或多个下述处理i) 除去保护基团R2,ii) 将L^R"z转化为U11114,以及m)将所得到的式(i)化合物转化成其可药用衍生物。
14. 用于治疗的如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)化合物、或其可 药用衍生物。
15. 如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)化合物、或其可药用衍生 物，其用于治疗或预防人或动物机体全身性或局部性微生物感染。
16. 如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)化合物、或其可药用衍生物的用途。
17. 治疗人或非人动物机体的抵抗微生物感染的方法，所述方法包括向 需要该治疗的机体给药有效量的如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)化 合物、或其可药用衍生物。
18. 药物组合物，其含有如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)化合 物、或其可药用衍生物以及可药用赋形剂、稀释剂和/或载体。
全文摘要
本发明公开了具有抗微生物活性的式(I)化合物、或其可药用衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在药物中的用途。
文档编号A61K31/7048GK101098881SQ200580046376
公开日2008年1月2日 申请日期2005年11月9日 优先权日2004年11月11日
发明者安德烈亚·法德蒂克, 安德鲁·K·福里斯特, 德斯蒙德·J·贝斯特, 约翰·S·埃尔德, 罗伯特·J·谢波德 申请人:葛兰素集团有限公司;葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司