专利名称：：预防口腔疾病的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及口腔病的药物，具体涉及用于预防口腔疾病的制剂。
背景技术：
：现有技术中已经有治疗虫牙和牙周病的制剂，如牙膏、西也剂、洗牙剂，这些制剂含有氟化物、植物提取液、矿物质、香料和水(RUCINO.2204990，A61K7/16，2003;SUCINO.1837867，A61K7/16，1991);含有绿茶提取液的牙膏《Parodontol》(RUC1N02241437，A61K7/16，2004);牙膏《NovyZhemchug》(新珍珠)，《Paxodontol》。大多数用于制备预防牙病和牙周病制剂的溶液(RUCINO.2188626，A61K7/16，2002)含有氟化钠或单氟磷酸钠、羰甲基纤维素钠、二氧化钛、糖酸钠、山梨醇或甘油、硅土、食物染料、凡士林油、香料和水、甘菊提取液、泛酰醇、甘油磷酸钙和聚乙烯吡咯烷酮。不过，已知的制剂并没有很好的清洗牙齿及对牙齿矿化，以及没有很好的预防和治疗效果。
发明内容本发明的技术效果包括改善牙齿清洗、保持矿化、细菌牙沉积的抑制，以及提高釉质的抵抗力，降低牙周的发现现象。这些技术效果通过预防牙齿和牙周疾病的新制剂获得。本发明的制剂含有下述组分甘油、木糖醇、硅土、黄原胶、羟苯甲酯、羟苯丙酯、二氧化钛、香料、菠罗蛋白酶、糖酸钠、十二醇硫酸钠(烷基酰胺甜菜碱)、甘油磷酸钙、氯化镁(甘油磷酸镁)和饮用水。和现有制剂不同的是，本发明的制剂中使用了源于菠萝茎的蛋白水解酶菠罗蛋白酶、天然甜味剂木糖醇、氯化镁或甘油磷酸镁，这样确保了较高的治疗、预防、再矿化作用，以及显著的消炎、防止沉积形成和清洗的作用。菠罗蛋白酶是高分子糖蛋白(H.R.Maurer，CMLSCell.Mol.LifeSd.，58(2001)，pp.1234-1245)。在菠萝果汁(包括成熟或不成熟的菠萝)和植物的茎中发现有菠萝蛋白酶。成分分析表明其中含有八种蛋白酶。蛋白水解在较宽的pH(3.0-8.0)范围内进行，从而可以改善牙齿的卫生，以及创造条件使得牙齿组织可以吸收矿物质组分。酶被整个胃肠道上覆盖的黏膜再吸收。菠萝蛋白酶具有消炎和免疫校正的作用，这和酶的直接蛋白水解作用及其产物(肽片段)的调整效果相关。菠萝蛋白酶用于减轻受伤的炎症，预防软组织的水肿，以及提高外伤和其它损伤后的恢复。在口腔中的应用，菠萝蛋白酶降低了炎症和水肿，加速了组织的修复过程。由于蛋白酶抑制剂的出现，所以对活体组织来说是安全的。非常低的毒性使得菠萝蛋白酶适合用于慢性炎症的治疗。这些蛋白酶用于食物添加剂。木糖醇。在牙膏制剂中，这种物质具有几种功能作为甜味剂，木糖醇改善牙膏制剂的味道；作为多醇，木糖醇可以起着保持水份的作用。木糖醇参与链球菌的生物代谢降低了病原性微生物的活性，以及改善了口腔器官的状况。木糖醇方便了牙齿的在矿化过程(TanzerJ.M./Xylitolchewinggumanddentalcaries.//Int.Dent.J.，1995Feb;45(1Suppl1):65-76)。甘油磷酸钙是活性磷与供给牙齿和牙周组织的钙的来源，这加快了矿化过程，改善了制剂抗癌效果。而且，甘油磷酸钙提高了组织的新陈代谢过程，这对于牙病的预防是很重要的。镁(有机或无机盐)是牙齿的结构组分。镁在复合制剂中是一种微量元素，并且是磷酸酶的辅助因素。在这些酶的影响下，增加了磷酸盐与固体牙齿组织的结合。因此，本发明的高效制剂用于牙齿和口腔软组织疾病的预防，并能协同增加彼此的作用。由于本发明制剂的作用，已经观察到牙齿表面的软组织的沉积基本都被延迟，从而有利于牙齿釉质用唾液中的矿物质组分浸润，也有助于降低牙周组织上微生物的附着。发明的实施表l列出了制剂的实例。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>牙膏形式的制剂按照下述方法制备1、称量所需2/3的甘油。在其中加入黄原胶和甘油磷酸钙。混合均匀。2、在测试柜中将所需的水加热到75-78°C，然后将水加入到搅拌器中。3、加入水、糖酸钠、木糖醇、黄原胶、氯化镁(或甘油磷酸镁-见实例3)。混合形成透明溶液。4、在所得的溶液中加入甘油悬浮液(参见第l.l点)。混合均匀。5、脱气并混合10分钟，得到完全脱气的混合物。6、在搅拌器中加入二氧化钛。7、脱气并混合10分钟，得到完全脱气的混合物。8、在搅拌器中加入硅土。9、脱气并混合30-40分钟。10、用均质泵将牙膏均匀15-20分钟。11、搅拌时将牙膏冷却到40-45°C。12、在剩下的甘油中加入黄原胶，搅拌形成均匀物质。13、将1/3的甘油黄原胶悬浮液加入到搅拌器中，搅拌20分钟，形成均匀的物质。14、加入香料和十二醇硫酸钠(或实例1中的丙基酰胺甜菜碱)。15、膏状物搅拌30分钟，直至形成均匀的物质。在所有制剂的实例中，制备的方法和操作顺序时一样的。每天用制剂刷牙2次，每次2-3分钟。为了评价制剂的卫生和消炎作用，本发明的制剂通过志愿者的使用进行检测卫生效果、治疗和预防效果。牙膏的临床研究包括-清洁作用的研究，-消炎作用的研究，-可能引起的过敏症和局部刺激作用的检测。进行牙齿调査的口腔学家-流行病学家在不知道患者是哪组的情况下，进行了三个月的研究。临床研究包括10个年龄为27到42岁的人。所有的成人都自愿同意参加所述的研究。研究前，对所有的参与者的牙齿进行了评价。临床研究包括4个系列的牙膏测试。每个系列开始两周都用相同的〃Colgatemaximumcariesprotection",接着14天用牙膏样品进行测试，测试的参与者的顺序是随机的。研究包括-检査口腔中的软组织和硬组织唇、舌头、硬腭和软腭，牙齿禾口:Si"齿艮；-用PHP指数(PodshadleyA.G.，HaleyP.，1968)测试口腔中的卫生状况；-用齿龈炎指数(IG)评测牙周组织状态(LoeH.,SilnessJ..1963)，用于说明齿龈炎的位置和程度。刷牙5-6小时后，进行牙齿的检测。参与者卫生指数变化的情况见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>含有0.7%菠萝蛋白酶的牙膏的研究表明，参与者开始时的卫生PHP指数值为2.60±0.53，即口腔卫生状况不好。接下来的检测表明参与者口腔的卫生状况得到了稳定的改善，其中PHP指数最后减少为1.12+0.21(p〈0.02)。在这期间，牙膏的清洁效力达到了56.9对含有0.3%的菠萝蛋白酶的牙膏的清洁性能的研究也观察到了类似的趋势。在使用期间，卫生指数的值稳定的从2.62+0.42降低到1.36+0.26(p<0.02)。样品的清洁效力达到了48.1%。对含有0.1%的菠萝蛋白酶的牙膏的清洁性能的研究表明卫生指数的值以同样的方式下降，但是程度稍小。该指数达到40.3%。参与研究的人的齿龈炎指数的变化列于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>参与IG指数测试的参与者的牙周组织的最初状态为初级或中等程度的齿龈炎。开始检测时第一系列的齿龈炎指数值为1.13±0.12，第二系列的齿龈炎指数值为1.16±0.21，第三系列的齿龈炎指数值为l.11±0.11。当用最大浓度的菠萝蛋白酶的牙膏时，牙周组织的发炎比例的减少达到18.6%;当菠萝蛋白酶的浓度为0.3%时，牙周组织的发炎比例的减少达到38.8%;菠萝蛋白酶的浓度为0.1%时，牙周组织的发炎比例的相应的减少到28.8%。在使用本发明牙膏制剂期间，大多数试验者的前牙的表面沉积基本都被延迟，并且延长了舌上牙齿光洁度的保持时间(多数延迟了24小时或更多)。而且，经常用牙线清洗侧牙表面的人指出，和含有0.1%的菠萝蛋白酶的牙膏和高露洁牙膏相比，使用含有浓度为0.3%和0.7%的菠萝蛋白酶的牙膏可以大大降低牙齿侧面的沉积在不使用本发明牙膏时，观察到卫生指数和牙周状况的指数基本都恶化了。通过酸性釉质活组织检查，对照含有浓度为0.15%的氟化钠的牙膏F(Blend-a-Med牙膏)评价了本发明的牙膏制剂对牙釉质影响。研究持续了一个月，每周通过下述程序测定对照指数。样品放在完整前牙表面上进行。每个测试组包含30个不同的使用者。根据V.K.Leontjev和V.A.Distel，(1975)，酸性釉质活组织检査方法包含釉质上测定的液体量严格去矿物质，一定时间后取样，随后测定酸性矿物质中的钙含量，可以测定釉质的酸性溶解速度。酸性釉质活组织检查材料中钙含量的分析用分光光度测定法。测试结果列于表4。酸性釉质活组织检査结果表明增强了牙齿釉质结构。活组织检査材料中钙的减少和磷的还原表明釉质增强了对酸性和化学物质的抵抗力，证实釉质在变硬。在四周的研究期间，由于使用了本发明的牙膏制剂，菠萝蛋白酶浓度为0.3%时，酸还原的钙减少了20.53。％,菠萝蛋白酶浓度为0.1%时，酸还原的钙减少了20.71%，而相应使用Blend-a-Med牙膏的测试者的量达到11.95%，这表明本发明的牙膏制剂具有高矿化的能力。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>因此，本发明的制剂可以获得这些技术效果，包括牙齿清洗的改善，延迟牙垢沉积的形成，牙齿再矿化的增强，以及釉质抵抗力的增强，牙周组织炎症的减少。权利要求1、一种牙膏形式的预防口腔疾病的制剂，该制剂包括甘油、硅土、甘油磷酸钙、羟苯甲酯、羟苯丙酯、二氧化钛、香料、糖酸钠、十二醇硫酸钠或烷基酰胺甜菜碱和水，其特征在于该制剂进一步含有蛋白水解酶菠萝蛋白酶、天然甜味剂木糖醇、黄原胶和氯化镁或甘油磷酸镁，组分的重量百分比(wt％)如下甘油20-25；木糖醇10-14；硅土22-26；黄原胶1.2-1.4；羟苯甲酯0.2-0.3；羟苯丙酯0.08-0.12；糖酸钠0.1-0.3；二氧化钛0.2-0.4；香料0.7-1.0；菠萝蛋白酶0.1-0.7；十二醇硫酸钠1.2-1.4，或烷基酰胺甜菜碱1.2；甘油磷酸钙0.6-1.0；氯化镁0.08-0.16，或甘油磷酸镁0.16；以及水加至100。全文摘要本发明公开了口腔病的药物，具体涉及用于预防口腔疾病的制剂。该制剂包括甘油、硅土、甘油磷酸钙、羟苯甲酯、羟苯丙酯、二氧化钛、香料、糖酸钠、十二醇硫酸钠或烷基酰胺甜菜碱和水，其特征在于该制剂进一步含有蛋白水解酶菠萝蛋白酶、天然甜味剂木糖醇、黄原胶和氯化镁或甘油磷酸镁，组分的重量百分比(wt％)如下甘油20-25；木糖醇10-14；硅土22-26；黄原胶1.2-1.4；羟苯甲酯0.2-0.3；羟苯丙酯0.08-0.12；糖酸钠0.1-0.3；二氧化钛0.2-0.4；香料0.7-1.0；菠萝蛋白酶0.1-0.7；十二醇硫酸钠1.2-1.4，或烷基酰胺甜菜碱1.2；甘油磷酸钙0.6-1.0；氯化镁0.08-0.16，或甘油磷酸镁0.16；以及水加至100。文档编号A61K8/66GK101365418SQ200580049901公开日2009年2月11日申请日期2005年11月25日优先权日2005年5月23日发明者A·V·格罗索,S·K·马特洛,T·O·曼纳斯赫诺夫申请人:“Wds”公司