专利名称：盐酸西布曲明滴丸的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说明是盐酸西布曲明滴丸及其制备方法。
背景技术：
盐酸西布曲明为作用于中枢的肥胖症治疗药。主要通过其胺类(仲胺和伯胺类)代谢产物而产生作用，其主要机理为抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取而增强饱食感，而对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明，本品及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化酶作用。
口服盐酸西布曲明后迅速在消化道吸收，血药浓度达峰时间为1.2小时，口服清除率为1750L/h，半衰期为1.1小时。单次服药平均最少可吸收77％。
盐酸西布曲明经肝脏首过效应，主要被肝脏的细胞色素P450(3A4)同工酶代谢为单和双去甲基的M1和M2。这些活性代谢物进一步羟基化和结合代谢为非药理活性代谢物M5和M6。服用放射性标记的盐酸西布曲明后血浆中的放射物质浓度分别为原形(3％)、M1(6％)、M2(12％)、M5(52％)、M6(27％)。M1和M2的血浆浓度在3～4小时内可达峰值。服药4天内M1和M2的血浆浓度达到稳态，浓度是单次服药的两倍。M1和M2的消除半衰期分别为14和16小时，多次给药后半衰期无变化。体外试验表明，动物放射标记实验表明药物可迅速、广泛地分布到组织中，浓度最高的为清除器官肝和肾。在治疗剂量的血药浓度下，盐酸西布曲明、M1、M2的人血浆蛋白结合率分别为97％、94％、94％。单次服药后大约85％(68～95％)的放射剂量由尿和粪便排泄，尿中的主要代谢产物为M5和M6，没有发现原形药、M1和M2。M1和M2的主要排泄途径是肝脏代谢，M5和M6主要是从肾脏排泄。
盐酸西布曲明无臭，在水中微溶，其片剂或胶囊剂崩解时间长，溶出度和溶出三速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸西布曲明疗效的发挥。
为了克服盐酸西布曲明片剂、胶囊等剂型存在的问题，专利申请号为200410037846.9的发明专利文件中，公开了一种盐酸西布曲明滴丸。该滴丸中选择的基质为硬脂酸聚羟氧40酯，它具有较强的引湿性，制成滴丸后，容易引湿，使药物发生潮解霉变，影响药物稳定性，不利于药物的储存。而且它只起到单一的赋型剂的作用，对药物有效成份的的吸收利用并不发挥作用。
(三)
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性能好，保质期长，有效成份的利用率高的盐酸西布曲明滴丸。
本发明的目的是这样实现的它是由盐酸西布曲明细粉和基质制成的滴丸，所述的基质是占盐酸西布曲明重量比为4-6倍的聚乙二醇-4000和1-3倍的β-环糊精。
本发明的优选方案是基质是占盐酸西布曲明重量比为5倍的聚乙二醇-4000和2倍的β-环糊精。
将盐酸西布曲明细粉，与占盐酸西布曲明重量份为4-6份的聚乙二醇-4000和1-3份的β-环糊精基质，充分混匀，用滴制法在冷却剂二甲基硅油中冷凝成滴丸。
本发明中的盐酸西布曲明的化学名为(±)N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐-水合物，分子式为C12H26ClN·HCl·H2O，分子量为334.33；聚乙二醇-4000的分子式为HO(CH2CH2O)nHβ-环糊精的分子式为(C6H10O5)7硬脂酸聚烃氧40酯比聚乙二醇-4000引湿性强，制成滴丸后，容易引湿，使药物发生潮解霉变，影响药物稳定性，不利于药物的储存。本发明选择聚乙二醇-4000与β-环糊精的混合物为基质，具有良好的稳定性，保证了药物在储存使用过程中的安全。
β-环糊精分子呈环状排列，葡萄糖甙基上的羟基均位环状结构的外围，故外围成亲水性，内部为疏水性，很多小分子有机物可以包合在内部空隙内，形成包含物似的微囊。与非极性药物分子形成的包合物一般溶于水。盐酸西布曲明易溶于有机溶剂，略溶于水，β-环糊精可与其形成药物微囊，改善药物溶解性，增加了药物稳定性。
β-环糊精不仅可与药物形成药物微囊，并且可交链于聚合物，进行化学改性，增加药物与基质结合的紧密型。
本发明的滴丸在体内崩解后，聚乙二醇-4000完成了赋形剂的作用，而β-环糊精药物包合小分子却依然存在，由于其为易溶于水的生物小分子，所以大大加快了药物在体液中的转运速度，促进了药效的发挥。
考虑到盐酸西布曲明制成滴丸后，在生产、贮存和运输过程中可能受到光、热、湿等因素的影响。对盐酸西布曲明原料药与其辅料(聚乙二醇-4000和β-环糊精组成的混合基质)进行了影响因素的初步稳定性考察试验。
将盐酸西布曲明原料药与混合基质按一定比例(1∶7)混合熔融，制成滴丸。取其中一部分分别置于塑料瓶中，密封。进行高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)和强光(4500±500LX)条件下观察10天，于第5天和第10天取样，用目测法检测其外观未发生变化；高效液相色谱法(HPLC法)检查其含量及重量的变化情况，如下表盐酸西布曲明与辅料相互作用考察表
上述试验结果表明，盐酸西布曲明与聚乙二醇-4000和β-环糊精组成的混合基质滴制滴丸，在高热，高湿和强光条件下没有发生化学变化，说明原料与辅料不易发生相互作用，可以进行滴丸生产。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录)检查。
2.溶出速度取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录第一法)，以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10、20、30分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸西布曲明对照品(按无水物计算)适量，精密称定，加水溶解稀释成每1ml中约含10μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录)，在223nm的波长处分别测定吸收度，计算，并将结果与1.057相乘，计算溶出度。
二、市售盐酸西布曲明片检查结果1.崩解时间37分钟2.溶出速率
三、样品检测结果1.溶散时间2分钟2.溶出速率
具体实施方式
下面举例对本发明作更详细的描述处方盐酸西布曲明 5g聚乙二醇-4000 25gβ-环糊精 10g制成 1000粒制法将聚乙二醇-4000和β-环糊精充分混合，置70～80℃水浴中热熔后，加入盐酸西布曲明细粉，混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.一种盐酸西布曲明滴丸，它是由盐酸西布曲明细粉和基质制成的滴丸，所述的基质是占盐酸西布曲明重量比为4-6倍的聚乙二醇-4000和1-3倍的β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的盐酸西布曲明滴丸，其特征是所述的基质是占盐酸西布曲明重量比为5倍的聚乙二醇-4000和2倍的β-环糊精。
全文摘要
本发明提供的是一种盐酸西布曲明滴丸，它是由盐酸西布曲明细粉和基质制成的滴丸，所述的基质是占盐酸西布曲明重量比为4－6倍的聚乙二醇－4000和1－3倍的β－环糊精。本发明的产品具有稳定性能好，保质期长，有效成份的利用率高等优点。
文档编号A61K9/20GK1823750SQ200610009899
公开日2006年8月30日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者赵伟庆, 柳志强, 翟斌 申请人:赵伟庆